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Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium < 135 mmol/l, ist ein potentiell lebensbedrohender Zustand und wird häufig bei älteren und psychiatrischen Patienten beobachtet. In den letzten Jahren wurden viele Case reports über SSRI- und SNRI- induzierte Hyponatriämien publiziert. Kardiale Veränderungen, insbesondere eine verlängerte QT-Zeit oder erhöhte Herzfrequenz, werden auch als häufig beobachtete Nebenwirkungen unter Therapie mit Antidepressiva beschrieben. Dies konnte bislang insbesondere während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Oft kann der beobachtete Effekt in Zusammenhang mit der verabreichten Dosis gebracht werden. Bei der SSRI- bzw. SNRI-induzierten Hyponatriämie konnte dies bislang nicht gezeigt werden. In der Literatur lassen sich im Allgemeinen kaum Studien finden, die einen Zusammenhang der Serumkonzentration von SSRI und SNRI auf potentiell auftretende Nebenwirkungen untersucht haben. Ziel der vorliegenden Studie war zu zeigen, ob höhere Serumkonzentrationen von Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin oder Duloxetin häufiger zu Hyponatriämien bzw. Verlängerungen der QT-Zeit führen.
Genetic deficiency for acid sphingomyelinase or its pharmacological inhibition has been shown to increase Foxp3\(^+\) regulatory T-cell frequencies among CD4\(^+\) T cells in mice. We now investigated whether pharmacological targeting of the acid sphingomyelinase, which catalyzes the cleavage of sphingomyelin to ceramide and phosphorylcholine, also allows to manipulate relative CD4\(^+\) Foxp3\(^+\) regulatory T-cell frequencies in humans. Pharmacological acid sphingomyelinase inhibition with antidepressants like sertraline, but not those without an inhibitory effect on acid sphingomyelinase activity like citalopram, increased the frequency of Foxp3\(^+\) regulatory T cell among human CD4\(^+\) T cells in vitro. In an observational prospective clinical study with patients suffering from major depression, we observed that acid sphingomyelinase-inhibiting antidepressants induced a stronger relative increase in the frequency of CD4\(^+\) Foxp3\(^+\) regulatory T cells in peripheral blood than acid sphingomyelinase-non- or weakly inhibiting antidepressants. This was particularly true for CD45RA\(^-\) CD25\(^{high}\) effector CD4\(^+\) Foxp3\(^+\) regulatory T cells. Mechanistically, our data indicate that the positive effect of acid sphingomyelinase inhibition on CD4\(^+\) Foxp3\(^+\) regulatory T cells required CD28 co-stimulation, suggesting that enhanced CD28 co-stimulation was the driver of the observed increase in the frequency of Foxp3+ regulatory T cells among human CD4\(^+\) T cells. In summary, the widely induced pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase activity in patients leads to an increase in Foxp3+ regulatory T-cell frequencies among CD4\(^+\) T cells in humans both in vivo and in vitro.