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Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt.
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten.
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen.
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen.
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.
Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen.
Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees).
Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern.
Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen.
FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen Pathomechanismus hin. Für die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, könnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer über FKBP5 ausgedrückten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker für das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden könnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines möglichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Prüfung dieser als mögliche Biomarker für einen Erfolg der antidepressiven Therapie.
Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR.
In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer höheren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf führte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Annäherung beider Gruppen.
Diese Arbeit konnte keine Hinweise für eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse für das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer ursächlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekräftigen. Für sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde bestärken aber eine mögliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.