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Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die Fähigkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung könnten einen milden Krankheitsverlauf begünstigen.
In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verhältnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht.
Dazu führten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgeführt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingeführt wurde, welche auszugleichen war. Die Übungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschränkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnervöse Läsionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt.
Die Adaptation und Lernfähigkeit innerhalb einer Übungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnervöser Läsionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeinträchtigung bzw. zentralnervöser Läsionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe für den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant höhere Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test.
Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene Fähigkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizität bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten für eine eingeschränkte Konsolidierungsfähigkeit. Zentralnervöse Läsionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verhältnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgeklärt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeinträchtigung bzw. ZNS-Läsionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien.
Hintergrund - Die Multiple Sklerose (MS) ist bis heute eine nur teilweise verstandene Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Das Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) ermöglicht die Erforschung von Teilaspekten der Pathogenese der MS und kann zur Etablierung von Therapeutika herangezogen werden. Die MP4-abhängige EAE ermöglicht als Mausmodell die gezielte Erforschung der Rolle der B-Zelle als Akteur in der Pathogenese der MS. Diese Dissertation untersuchte den Effekt des S1P1-Rezeptor-Modulators FTY720 (Fingolimod) auf die Immunantwort der autoreaktiven B-Zellen in der Peripherie sowie im ZNS.
Methoden - MP4-immunisierte Mäuse erhielten 50 Tage nach dem EAE-Krankheitsbeginn oral appliziertes FTY720 über einen Zeitraum von 30 Tagen. Die Tiere wurden nach dem Auftreten der Krankheitssymptome täglich klinisch evaluiert. Die MP4-spezifische B-Zell-Immunantwort und die MP4-spezifische humorale Immunreaktion wurden mittels ELISPOT und ELISA ausgewertet. Die Verteilung der T- und B-Zell-Anteile im peripheren Blut der Mäuse sowie die Aufteilung der B-Zell-Subsets in der Milz wurden mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Mittels Immunhistochemie wurden die B- und T-Zell-Ansammlungen im ZNS der Mäuse hinsichtlich ihrer Entwicklung in tertiär lymphatische Organe (TLOs) untersucht.
Ergebnisse - In diesem Versuchsaufbau zeigte FTY720 keine signifikante Verbesserung des klinischen Krankheitsverlaufes der Tiere. Der Anteil von T-Zellen im peripheren Blut der Mäuse war unter der Therapie mit FTY720 signifikant reduziert, während die Anzahl an B-Zellen nicht-signifikant beeinflusst wurde. Bei der Untersuchung der B-Zell-Subtypen in der Milz fiel zunächst ein erhöhter Anteil an B220+-B-Zellen auf, während die Verteilung der weiteren Subsets nicht-signifikant verändert war. Unter der Therapie mit FTY720 zeigte sich keine Reduktion bereits etablierter B-Zell-Aggregate im ZNS, allerdings ist eine inhibierte Entwicklung in TLOs zu diskutieren.
Zusammenfassung - Diese Arbeit impliziert unterschiedliche Effekte von FTY720 auf die B-Zellen in einem B-Zell-abhängigen chronischen Mausmodell der MS.
Da die Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) bis heute nicht vollständig geklärt ist, befassten wir uns mit der Rolle CEACAM1-exprimierender Immunzellen bei Patienten mit MS und untersuchten diese mittels durchflusszytometrischer Untersuchung. Bei CEACAM1 (Carcinoembryonic-antigen-related cell adhesion molecule) handelt es sich um ein Zelladhäsionsmolekül, das sowohl an inter- als auch intrazellulären Signalmechanismen modulatorisch beteiligt ist. Anhand unserer Ergebnisse scheint CEACAM1 keine zentrale Rolle in der Pathogenese der MS zu spielen. Es ließ sich jedoch eine signifikante Erhöhung CD56+dim NK-Zellen (natürliche Killerzellen) im peripheren Blut von Patienten mit schubförmig remittierender MS feststellen. Dies stützt die These, dass die „dim“-Subpopulation der NK-Zellen eine proinflammatorische Rolle in der Pathogenese der MS einnehmen könnte. Demnach sollte in Zukunft hinsichtlich der Entwicklung neuer Biomarker in der MS der Fokus auf NK-Zellen und Monozyten sowie deren Subpopulationen gerichtet werden.
Bei Patienten, die an einer speziellen Form der MS erkrankten, konnten Entzündungsinfiltrate in den Meningen nachgewiesen werden, die in ihrem Aufbau lymphoidem Gewebe ähnelten. Das Auftreten dieser Infiltrate war mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert. Das Mausmodell der B-Zell-abhängigen MP4-induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) zeigt in den Kleinhirnen der Mäuse Infiltrate, die den Infiltraten beim Menschen ähneln.
Wir nutzten die MP4-induzierte EAE, um die Mechanismen der Erkrankungsentstehung und Progression besser zu verstehen. Ziel dieser Arbeit war es intakte und stabile Ribonukleinsäuren (RNA) aus den Infiltraten der Mäuse zu isolieren. Sowie Identifizierung von Gene, die während verschiedener Stadien der zerebralen Entzündungsreaktion hochreguliert waren.
Wir verglichen die Möglichkeiten der RNA-Isolation bei Paraffin-eingebettetem Gewebe und kryofixiertem Gewebe. Um die Vergleichbarkeit der Qualitäts- und Quantitätsanalyse zu gewährleisten, wurde für jede Probe eine RNA Integritätsnummer (RIN) ermittelt.
Wir führten eine Laser Capture Microdissection (LCM) und anschließende Gensequenzierung der zerebralen Infiltrate bei Mäusen durch, bei denen eine MP4-abhängige EAE ausgelöst wurde. Des Weiteren verglichen wir die Ergebnisse mit den Expressionsprofilen von sekundär lymphatischen Organen (SLOs).
Insgesamt konnten wir 43 Gene herausfiltern, die im Vergleich zu den Kontrollgruppen hochreguliert waren.
Die Entwicklung von ektopen lymphatischen Strukturen (ELS) im zentralen Nervensystem (ZNS) ist ein komplexer und bisher wenig verstandener Prozess. In dieser Studie beobachteten wir 43 Gene, die während der Entwicklung von B- Zell-Infiltraten in den Kleinhirnen von MP4-immunisierten Mäusen signifikant hochreguliert waren. Von diesen Genen wurden bereits 14 im Zusammenhang mit der MS erwähnt und sind zum Teil Gegenstand aktiver Forschung.
Die Rehabilitation von Gangstörungen bei Patienten mit MS und Schlaganfall erfolgt häufig mithilfe eines konventionellen Laufbandtrainings. Einige Studien haben bereits gezeigt, dass durch eine Erweiterung dieses Trainings um eine virtuelle Realität die Motivation der Patienten gesteigert und die Therapieergebnisse verbessert werden können.
In der vorliegenden Studie wurde eine immersive VR-Anwendung (unter Verwendung eines HMD) für die Gangrehabilitation von Patienten evaluiert. Hierbei wurden ihre Anwendbarkeit und Akzeptanz geprüft sowie ihre Kurzzeiteffekte mit einer semi-immersiven Präsentation (unter Verwendung eines Monitors) und mit einem konventionellen Laufbandtraining ohne VR verglichen. Der Fokus lag insbesondere auf der Untersuchung der Anwendbarkeit beider Systeme und der Auswirkungen auf die Laufgeschwindigkeit und Motivation der Benutzer.
Im Rahmen einer Studie mit Innersubjekt-Design nahmen zunächst 36 gesunde Teilnehmer und anschließend 14 Patienten mit MS oder Schlaganfall an drei experimentellen Bedingungen (VR über HMD, VR über Monitor, Laufbandtraining ohne VR) teil.
Sowohl in der Studie mit gesunden Teilnehmern als auch in der Patientenstudie zeigte sich in der HMD-Bedingung eine höhere Laufgeschwindigkeit als beim Laufbandtraining ohne VR und in der Monitor-Bedingung. Die gesunden Studienteilnehmer berichteten über eine höhere Motivation nach der HMD-Bedingung als nach den anderen Bedingungen. Es traten in beiden Gruppen keine Nebenwirkungen im Sinne einer Simulator Sickness auf und es wurden auch keine Erhöhungen der Herzfrequenzen nach den VR-Bedingungen detektiert. Die Bewertungen des Präsenzerlebens waren in beiden Gruppen in der HMD-Bedingung höher als in der Monitor-Bedingung. Beide VR-Bedingungen erhielten hohe Bewertungen für die Benutzerfreundlichkeit. Die meisten der gesunden Teilnehmer (89 %) und Patienten (71 %) präferierten das HMD-basierte Laufbandtraining unter den drei Trainingsformen und die meisten Patienten könnten sich vorstellen, es häufiger zu nutzen.
Mit der vorliegenden Studie wurde eine strukturierte Evaluation der Anwendbarkeit eines immersiven VR-Systems für die Gangrehabilitation geprüft und dieses erstmals in den direkten Vergleich zu einem semi-immersiven System und einem konventionellen Training ohne VR gesetzt. Die Studie bestätigte die Praktikabilität der Kombination eines Laufbandtrainings mit immersiver VR. Aufgrund ihrer hohen Benutzerfreundlichkeit und der geringen Nebenwirkungen scheint diese Trainingsform besonders für Patienten geeignet zu sein, um deren Trainingsmotivation und Trainingserfolge, wie z. B. die Laufgeschwindigkeit, zu steigern. Da immersive VR-Systeme allerdings nach wie vor spezifische technische Installationsprozeduren erfordern, sollte für die spezifische klinische Anwendung eine Kosten-Nutzen-Bewertung erfolgen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Eignung der im Rahmen der Routinediagnostik verfügbaren, aber unzu¬reichend charakterisierten Analyten Beta-2-Mikroglobulin (β2-Mikroglobulin), Laktat und Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) als Biomarker untersucht. Dazu wurden 6.310 an der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Würzburg gewonnene Liquorproben analysiert. Näher analysiert wurden 276 Fälle mit nicht entzünd¬lichen neurologischen Erkrankungen (NIND; Kontrollgruppe) und 438 nicht immuntherapeutisch behandelte MS-Fälle (Untersuchugsgruppe). Bei den MS-Fällen wurde die Verlaufs¬form und Krankheitsaktivität (klinische Schübe, Progressionsindex) dokumentiert. Es zeigte sich eine deutliche Altersabhängigkeit der Liquorspiegel von β2-Mikroglobulin, Laktat und ACE in der MS- und Kontrollgruppe, was für die sich anschließenden weiteren Vergleichsuntersuchungen eine Korrektur erforderte und zumindest teilweise die wider¬sprüchliche Datenlage bisheriger Studien erklären könnte. MS-Fälle zeigten im Liquor im Vergleich zu Kontrollen erhöhte β2-Mikroglobulin- und Laktat- sowie er¬niedrigte ACE-Spiegel. In beiden Gruppen korrelierten die β2-Mikroglobulin- und ACE-Spiegel positiv miteinander. Bei der getrennten Analyse der MS-Verlaufsformen zeigten Fälle mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) und schubförmig remittierender MS (RRMS) erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel, Fälle mit sekundär bzw. primär pro¬gredienter MS (SPMS bzw. PPMS) dagegen nicht. Die Laktat-Spiegel waren lediglich bei CIS-Fällen erhöht. Fälle mit schubförmigen Verläufen zeigten reduzierte ACE-Spiegel. Die Krankheitsaktivität wurde durch die Parameter nicht zuverlässig abgebildet. Die Laktat-Spiegel waren tendenziell bei einem Schub erhöht, das Ergebnis war nach Korrektur aber nicht mehr signifikant. Die Laktat-Spiegel korrelierten zudem positiv mit dem Progressionsindex. Die vorliegenden Befunde belegen, dass die untersuchten Analyten alleine nicht in der Lage sind, die Verlaufsform, Krankheitsaktivität und -dauer zu beurteilen. Die deutlichen Unterschiede zwischen schubförmigen und chronisch progredienten Verläufen unterstützen jedoch die Hypothese unterschiedlicher zugrundeliegender Pathomechanismen und könnten als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen dienen.
Im Zeitraum von 2004 bis 2016 erhielten an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg Patienten mit einer chronisch progredienten Multiplen Sklerose insgesamt 595 Injektionen von intrathekalem Triamcinolonacetonid. Diese Arbeit befasst sich mit Sicherheit, Nebenwirkungen und Wirksamkeit der intrathekalen Therapieform.
Multiple Sklerose ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, die zu motorischen, sensiblen und vegetativen Einschränkungen führt. Häufig beginnt die Erkrankung mit einem schubförmigen Verlauf, dem eine progrediente Verschlechterung folgt. Trotzdem leiden ca. 15% der Patienten bereits von Beginn an, an einer primär progressiven Variante der MS, die bereits mit der progredienten Phase beginnt. Bis jetzt ist die Pathophysiologie nicht vollständig verstanden. Lange Zeit dachte man, dass MS primär eine reine Autoimmun-Erkrankung darstellt, aber in den letzten Jahren ergab sich die Frage, ob es vor allem in den progressiven Formen, eine zytodegenerative Komponente gibt, auf die eine sekundäre Inflammation folgt. Eine mögliche Ursache stellen hier Mutationen des PLP 1 Gens dar, die normalerweise mit leukodystrophischen Erkrankungen assoziiert sind. Es gab zwei Fallberichte, in denen von Patienten berichtet wurde, die unterschiedliche Mutationen in diesem Gen hatten und den klinischen Phänotyp einer MS zeigten. Diese Arbeit sollte nun die Auswirkungen der Mutationen, beziehungsweise einer Nullmutation des PLP 1 Gens in 18- und zum Teil 12-Monate alten Mausmutanten untersuchen. Hier konnten Myelin-Veränderungen und axonaler Schaden in immunhistochemischen Untersuchungen sowie mittels Elektronenmikroskopie und optischer Kohärenztomographie gezeigt werden. Weiter konnte eine Neuroinflammation und damit einhergehend eine zunehmende Anzahl CD8+ T-Zellen sowie einer erhöhten Anzahl an Mikroglia/Makrophagen gefunden werden. Dies ging mit vergleichsweise reduzierten Leistungen der Mutanten bei der motorischen Rotarod-Analyse einher. Interessanterweise wurde weniger neuraler Schaden in den heterozygoten Varianten gefunden, obwohl das Ausmaß der Entzündung gleichblieb. Dies könnte für eine zielgerichtete immunvermittelte Schädigung der Oligodendrozyten sprechen, die zu neuronalem Schaden führt. So konnte gezeigt werden, dass es durch Punktmutationen in einem Myelinprotein-codierendem Gen zu einer sekundären Entzündung kommen kann, die mit dem klinischen Phänotyp einer progressiven MS einhergeht. Weiter sind diese Mausmodelle ein Beispiel für eine genetische Erkrankung des ZNS, in denen die Klinik maßgeblich durch die begleitende Inflammation und nicht allein durch den genetischen Schaden verursacht wird.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) und stellt die häufigste Ursache frühzeitiger Behinderung junger Erwachsener dar. Kennzeichnend sind multifokale ZNS-Läsionen, die durch Inflammation, Demyelinisierung und Axonschäden geprägt sind und zu multiplen neurologischen Defiziten führen. Derzeit ist es mithilfe der verlaufsmodifizierenden Therapie möglich, die Immunantwort abzuschwächen und damit die Krankheitsprogression zu verzögern. Geheilt werden kann die Erkrankung jedoch bislang nicht. Dabei ist nicht hinreichend geklärt, ob die neuen Therapieoptionen über die Immunmodulation/-suppression hinaus einen anhaltenden Schutz vor der langfristigen Neurodegeneration bieten.
Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen klinischer Studien zur Therapie der schubförmig-remittierenden MS mit dem Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab, der zu einer Depletion CD52-exprimierender Immunzellen führt, wurden diesbezüglich Analysen in MS-Tiermodellen durchgeführt. Da die Untersuchung der zugrunde liegenden Patho- und Effektormechanismen am Menschen kaum möglich ist, ist die MS-Forschung für ein tiefergehendes Verständnis auf Tiermodelle angewiesen. Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist hierbei das am weitesten verbreitete Modell der MS, wofür vor allem der C57BL/6 (B6) -Mausstamm verwendet wird, da auf diesem Hintergrund die meisten genmodifizierten Mäuse gezüchtet werden. Jene tierexperimentellen Studien, in denen ein muriner Anti-CD52-Antikörper im frühen Krankheitsstadium der EAE (Auftreten erster paralytischer Symptome) verabreicht wurde, erbrachten den Hinweis einer neuroprotektiven und scheinbar regenerativen Wirkung des Antikörpers.
Über einen neuroprotektiven Effekt von Alemtuzumab im schwer behandelbaren chronisch-progredienten Stadium der MS ist jedoch wenig bekannt. Die vorliegende Arbeit ist die erste detaillierte Untersuchung zum Einfluss des murinen Anti-CD52-Antikörpers auf die Demyelinisierung, den Axonschaden und die Hirnatrophie in der MP4-induzierten EAE der B6-Maus im chronischen Verlauf der Erkrankung (ab stabilem Plateau der klinischen Symptomatik). MP4 ist ein Myelinfusionsprotein aus MBP (Myelin-Basisches-Protein) und PLP (Proteolipidprotein), welches in B6-Mäusen durch aktive Immunisierung eine EAE induziert, die chronisch verläuft und als eines von wenigen Modellen neben der T-Zell-Abhängigkeit die an Bedeutung zunehmende B-Zell-Komponente der MS darstellt. Histopathologisch finden sich in der chronischen MP4-induzierten EAE eine ausgeprägte Rückenmarks- und Kleinhirnschädigung, die vor allem im Kleinhirn durch eine B-Zell-Aggregation charakterisiert ist.
Nachdem die MP4-immunisierten Mäuse im chronischen Stadium der EAE an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit 10 mg/kg Körpergewicht murinem Anti-CD52-spezifischem IgG2a-Isotypantikörper bzw. murinem unspezifischem IgG2a-Isotyp-Kontroll-Antikörper behandelt worden waren, wurde die Lymphozytendepletion im peripheren Blut durchflusszytometrisch ermittelt und deren Einfluss auf MP4-spezifische Antikörper anhand eines indirekten Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISAs) untersucht. Als Marker für Axonschäden wurde im Serum vorhandenes phosphoryliertes Neurofilament-Heavy (pNF-H) mithilfe eines indirekten Sandwich-ELISAs quantitativ bestimmt. Rückenmark und Kleinhirn wurden ultrastrukturell auf Veränderungen der Myelinisierung (mittels g-Ratio: Axondurchmesser geteilt durch Gesamtdurchmesser der Nervenfaser) und auf Axonpathologien (verringerter Abstand benachbarter Neurofilamente, axolytische Axone, axonaler Verlust) untersucht. Die Hirnatrophie wurde MRT-basiert gemessen und der klinische Verlauf täglich evaluiert.
Durch die Anti-CD52-Antikörperbehandlung wurde die T- und B-Zellzahl zwar drastisch vermindert, die MP4-spezifische Antikörperproduktion blieb davon jedoch unbeeinträchtigt. Ein günstiger Effekt auf die De- und Remyelinisierung war nicht festzustellen. Das Hirnvolumen und die klinische Präsentation der Mäuse blieben ebenfalls unverändert. Während kein Unterschied der pNF-H-Konzentration zu erkennen war, konnte ultrastrukturell jedoch ein geringerer Axonschaden nachgewiesen werden.
Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass der Anti-CD52-Antikörper im chronischen Verlauf der EAE/MS wenig Einfluss auf die neurodegenerativen Prozesse nimmt und die Regeneration nicht fördern kann. Die Ursache liegt vermutlich in der Undurchlässigkeit der Bluthirnschranke für Antikörper sowie dem limitierten Verständnis der Antikörperwirkung im ZNS. Die vorliegende Studie regt somit zur Etablierung von ZNS-wirksamen Antikörpern an und unterstreicht die Bedeutung der Entwicklung von selektiveren neuroprotektiven und remyelinisierungsfördernden Behandlungsansätzen, die eine wertvolle Ergänzung zur verlaufsmodifizierenden Therapie darstellen könnten.
Die Multiple Sklerose ist eine bisher nicht heilbare, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Trotz intensiver Forschungsbemühungen ist der exakte Pathomechanismus nicht vollkommen verstanden. Klar ist jedoch, dass der Blut-Hirn-Schranke eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese zukommt. Seit Februar 2014 ist mit Dimethylfumarat ein neues orales Medikament für die schubförmige Multiple Sklerose zugelassen. Die Wirkungen von Fumarsäureestern auf humane zerebrale Endothelzellen als Grundsteine der Blut-Hirn-Schranke sind allerdings nur unzureichend untersucht.
Mehrere Forschungsgruppen demonstrierten an humanem Nabelschnurvenenendothel einen hemmenden Effekt von Fumarsäureestern auf die Adhäsion von Leukozyten und beschrieben eine Inhibition der Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NFB in den Endothelzellen. Aufgrund der charakteristischen Eigenschaften zerebralen Endothels ist eine Übertragung dieser Beobachtungen auf die Blut-Hirn-Schranke allerdings nicht ohne weiteres möglich. Daher galt es potentielle Effekte von Fumarsäureestern auf primäre humane zerebrale Endothelzellen als in vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke zu überprüfen. Dabei wurden die Zellen nicht nur unter ruhenden Bedingungen, sondern auch unter inflammatorischer Stimulation mit TNF-α, IL-1 und IFN untersucht, einem Milieu, wie es in inflammatorischen MS Läsionen zu finden ist. In Leukozyten-Adhäsionsassays konnte durch Inkubation mit Monomethylfumarat und Dimethylfumarat keine funktionale Beeinflussung der Adhäsion von T-Lymphozyten an den verwendeten zerebralen Endothelzellen verzeichnet werden. Kongruent dazu fand sich in durchflusszytometrischen Analysen keine Hemmung der inflammatorisch vermittelten Expression des Adhäsionsmoleküls ICAM-1, welches eine tragende Rolle bei der Leukozytenmigration spielt. Inflammatorische intrazelluläre Signalwege, wie die NFB-Kerntranslokation oder die Phosphorylierung von p38 wurden in HECE im Gegensatz zu HUVEC durch Fumarsäureester ebenso wenig beeinflusst.
Diese in sich konsistenten Ergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass im Gegensatz zu anderen Gefäßbetten weder Dimethylfumarat noch Monomethylfumarat direkt am zerebralen Endothel anti-inflammatorisch wirken.