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Die vorliegende Studie zeigt erstmals, dass eine erhöhte Ca2+-Empfindlichkeit der kardialen Myofilamente im Tiermodell einen selbstständigen Risikofaktor bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen darstellt. Dies konnte sowohl für chronische Erhöhung der Ca2+-Empfindlichkeit im Rahmen einer Familiären Hypertrophen Kardiomyopathie (FHK) als auch für eine akute Erhöhung mit Hilfe eines Ca2+-Sensitizers gezeigt werden. Die Ergebnisse der Arbeit bieten so eine mögliche Erklärung für plötzlichen Herztod bei bestimmten Patienten mit FHK. Sie schränken weiterhin den Einsatz von Ca2+-Sensitizern ein. Schließlich beleuchten sie einen bisher kaum untersuchten Aspekt in der Arrhythmogenese von Herzinsuffizienz und nach einem Myokard-Infarkt. Auf zellulärer Ebene findet sich ein veränderter Ca2+-Zyklus mit erniedrigten und verlangsamten Transienten. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich eine direkte Konsequenz der erhöhten Bindungsaffinität für Ca2+. Die Myofilamente sind „klebriger“ für Ca2+, während der Systole wird mehr Ca2+ gebunden, während der Diastole hingegen dissoziiert es langsamer. Bei adrenerger Stimulation und schnellen Herzfrequenzen mit entsprechender Verkürzung der Diastole kommt es zu erhöhtem diastolischem [Ca2+]i und zu erhöhten Ca2+-Inhalt des Sarkoplasmatischen Retikulums. Der so veränderte Ca2+-Zyklus führt wahrscheinlich mit Hilfe des Na+/Ca2+-Austauschers zu Veränderungen der Repolarisation des Aktionspotentials. Bei schnellen Herzfrequenzen treten Aktionspotential-Verlängerung, Ca2+-abhängige Nachdepolarisationen und getriggerte Schläge auf. Auf Organ-Ebene findet sich eine verkürzte Refraktärzeit. Damit sind sowohl ein Trigger als auch ein arrhythmogenes Substrat für die beobachteten ventrikulären Arrhythmien gegeben.
In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Gruppen von humanen Myokardproben aus dem interventrikulären Septum mittels elektrophoretischer Verfahren auf Veränderungen in der Zusammensetzung der kontraktilen Proteine untersucht. 6 der insgesamt 38 Proben stammten von gesunden Herzen, die aus technischen Gründen nicht transplantiert werden konnten. 19 der Proben stammten von Patienten, die an einer hypertrophischen-obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) litten und die restlichen 13 Proben von Patienten mit einer valvulären Aortenstenose (AS). Die 32 kranken Herzen befanden sich allesamt im Stadium der kompensierten Hypertrophie, an klinischen Daten waren von diesen Patienten die Ejektionsfraktion (EF), der Durchmesser des interventrikulären Septums (IVS) sowie die linksventrikuläre enddiastolische Füllungsdruck (LVEDP). Die Ejektionsfraktion lag bei allen diesen Patienten mit Werten zwischen 62% und 88% (Mittelwert 73 ± 7%) im Normbereich, zwischen der HOCM- und der Aortenstenosegruppe bestand kein signifikanter Unterschied. Die insgesamt 38 Gewebeproben wurden mittels 3 verschiedener elektrophoretischer Verfahren auf das Vorliegen von 3 verschiedener Veränderungen in der Proteinzusammensetzung untersucht: 1. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde der Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) bestimmt. 2. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde eine Analyse der leichten Myosinketten (MLC) durchgeführt, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob und inwieweit es zu einer Expression der atrialen leichten Kette vom Typ I (ALC-1) kommt . 3. Mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) wurde eine Bestimmung der schweren Myosinketten (MHC) vorgenommen, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob es im hypertrophierten Myokard zu einer Expression der α-Isoform der schweren Myosinkette (α-MHC) kommt. Für alle dieser drei oben genannten Veränderungen finden sich Hinweise in der Literatur, dass sie möglicherweise eine Rolle bei der Myokardhypertrophie spielen könnten ohne dass bislang eine abschließende Klärung möglich war. In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal ein derartig großes, klinisch gut evaluiertes Probenkollektiv von menschlichen Herzen im Stadium der kompensierten Hypertrophie auf das Vorliegen der o.g. Veränderungen untersucht. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist das Vorliegen von zwei verschiedenen Ursachen (Aortenstenose und hypertrophisch-obstruktive Kardiomyopathie) für die Herzhypertrophie im Probenkollektiv dieser Arbeit. In der Zusammensetzung der schweren Myosinketten (MHC) sowie im Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) konnten in dieser Arbeit keine signifikanten Unterschiede zwischen dem hypertrophiertem und dem gesunden Myokard gefunden werden. Im Bereich der leichten Myosinketten (MLC) konnte jedoch nachgewiesen werden, dass es in den hypertrophierten Herzen zu einer deutlichen, signifikanten Expression der atrialen leichten Myosinkette (ALC-1) in der Größenordnung von 10,8 ± 1,5 % an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten vom Typ 1 (MLC-1) gekommen war. Im Gegensatz hierzu konnte die atriale leichte Kette vom Typ 1 (ALC-1) in keinem der gesunden Herzen nachgewiesen werden. Zudem konnte eine statistische hochsignifikante positive Korrelation (Koeffizient 0,56 nach Pearson) zwischen der Höhe der Ejektionsfraktion und dem Anteil der ALC-1 an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten ermittelt werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Expression der ALC-1 ein hoher Stellenwert bei der Anpassung an erhöhte hämodynamische Anforderungen zukommt. Die positive Korrelation zwischen der Höhe der ALC-1-Expression und der Ejektionsfraktion weisen daraufhin, dass der ALC-1-Expression zumindest im Rahmen der kompensierten Hypertrophie ein positiver Effekt auf das Myokard zukommt. Dieser Effekt lässt sich anhand von früheren Veröffentlichungen erklären, die z.B. zeigten, dass die ALC-1 über eine Erhöhung der Ablösungsgeschwindigkeit zu einer Beschleunigung des Querbrückenzyklus und zu einer Erhöhung der Verkürzungsgeschwindigkeit und der isometrischen Kraftentwicklung führt.