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Tiaprid wird bei Kindern und Jugendlichen im deutschsprachigen Raum als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Ticstörungen off-label eingesetzt. Es gilt dabei die generelle Empfehlung, Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von Minderjährigen mit Neuro-/Psychopharmaka durchzuführen. Therapeutische Referenzbereiche für Tiaprid sind bisher jedoch nur für erwachsene Patienten mit Chorea Huntington definiert worden (1000 bis 2000 ng/ml) (Hiemke et al., 2011).
An ausgewählten Zentren im Rahmen des Kompetenznetzwerks Therapeutisches Drug Monitoring Kinder- und Jugendpsychiatrie (www.tdm-kjp.com) wurden von 2007 bis 2014 standardisiert TDM-Daten erfasst, um den Zusammenhang zwischen Dosis, Serumkonzentration, Wirksamkeit und UAW von Tiaprid zu untersuchen sowie Hinweise auf einen möglichen alters- und diagnosespezifischen therapeutischen Referenzbereich zu generieren.
Bei den 49 Patienten (mittleres Alter 12,5 Jahre; 84 % männlich) zeigte sich eine positive Korrelation (r= 0.76; p< .001) zwischen der Dosis (Mittelwert 354 mg) und der Serumkonzentration von Tiaprid (Mittelwert 1324 ng/ml) mit einer ausgeprägten interindividuellen Variabilität, jedoch keine Beziehung zwischen Serumkonzentration und Wirkeffekt (83,3 % profitierten) bzw. UAW in der Gesamtpopulation.
Die Auswertung der Verlaufsmessungen von Patienten mit mehreren Messungen der Tiaprid-Serumkonzentration ergab beim dritten Messzeitpunkt eine negative Korrelation zwischen Wirkeffekt und Serumkonzentration (r= -.68; p= .032). Bei Patienten mit Serumkonzentrationen unter 2000 ng/ml wurde ein günstigerer klinischer Effekt dokumentiert als bei solchen mit Konzentrationen oberhalb dieses Wertes. Die ROC-Analyse ergab eine Sensitivität von 86 %, ab einer Konzentration von 618 ng/ml zu respondieren (AUC= .524). Kein Patient litt an einer schweren UAW und nur wenige Patienten unter leichten oder mittelschweren UAW (n=13).
Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der untere therapeutische Referenzbereich für jugendliche Patienten mit einer Tic-Störung bei etwa 600 ng/ml liegt und die obere Grenze von 2000 ng/ml auch als Orientierungswert auf Kinder und Jugendliche gelten könnte. Bevor diesbezüglich gültige Empfehlungen für den klinischen Alltag formuliert werden, müssen Studien mit höheren Fallzahlen und mehr kontrollierten Studiendesigns abgewartet werden.
In three studies, we investigated, if and how different modes of presentation - written, auditory, audiovisual (auditory combined with pictures) - affect comprehension of semantically identical materials. Children, beginning from the age of 7, and adults were included into the studies. A vast amount of studies have shown that pictures can facilitate text comprehension (e.g. Carney & Levin, 2002).
Other than the majority of these previous studies, we assessed text comprehension with methods that we assume to allow more differentiated insights into the cognitive processes that - according to current theories - underlie text comprehension. Text comprehension involves at least three levels of mental representations (see Kintsch, 1998). Moreover, text comprehension means constructing a locally and globally coherent mental representation of the text content.
Using a sentence recognition task (see Schmalhofer & Glavanov, 1986), we examined whether the memory of the text surface, the text base, and the situation model differs between written, auditory, and audiovisual text presentation in a sample of 103 8- and 10-year-olds and adults (Study I), and between auditory and audiovisual text presentation in a sample of 106 7-, 9-, and 11-year-olds (Study II). Furthermore, we examined with 155 9- and 11-year-olds, whether the ability to draw inferences to establish local and global coherence differs between written, auditory, and audiovisual text presentation. These inferences were indicated by reaction times to words associated with a protagonist's super- (global) or subordinate (local) goal.
Overall, the results of these three studies taken together, indicate that children up to age 11 do not only have better memory of not only the text surface, but also of the situation model when pictures are added to an auditory text. This effect became apparent in comparison with both auditory and written texts. For the adults, in contrast, we did not find an effect of the presentation mode. Furthermore, both 9- and 11-year-olds were better at establishing global coherence at audiovisual compared to auditory text presentation. Written presentation turned out to be superior to auditory presentation in terms of both local and global coherence.
In der Dissertation wurden die Daten von 645 Kindern und Jugendlichen in Deutschland mit Pleuraempyemen oder parapneumonischen Ergüssen (PE/PPE) analysiert, welche im Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 in deutschen Kinderkliniken stationär aufgenommen wurden.
Schwerpunkte der Arbeit waren die Erfassung und Analyse der vorkommenden Erreger, der Pneumokokkenserotypen und des Pneumokokkenimpfstatus, sowie der antibiotischen Therapie
203 von 645 Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wiesen einen positiven Erregernachweis in der Blutkultur, der Pleurapunktatkultur und/oder der Pleurapunktat-PCR auf. Der häufigste vorkommende Erreger war mit 55% S. pneumoniae. S. pyogenes stellte mit 15% den zweithäufigsten Erreger dar. S. epidermidis machte 4% und S. aureus 3% der nachgewiesenen Erreger aus. Bei allen drei Nachweismethoden (Blutkultur, Pleurapunktatkultur und Pleurapunktat-PCR) war einzeln betrachtet S. pneumoniae jeweils der häufigste nachgewiesene Erreger.
Beim Vergleich von Patienten mit positivem Erregernachweis in Blutkultur, Pleurapunktatkultur oder Pleurapunktat-PCR mit Patienten ohne Erregernachweis, zeigten die Patienten mit positivem Erregernachweis eine längere Krankenhausaufenthaltsdauer (19 vs. 16 Tagen im Median, p-value <0,001), eine höhere Komplikationsrate (80% vs. 57%, p-value <0,001)) sowie eine häufigere Eröffnung des Pleuraraumes (94% vs. 71%, p-value<0,001). Es kam bei Patienten mit positivem Erregernachweis ebenso häufiger zu einer Intensivpflichtigkeit (74% vs. 51%, p-value<0,001), sowie zu gesicherten oder möglichen Krankheitsfolgen (25% vs. 15%, p-value 0,004).
Vergleicht man, bei Patienten mit positivem Erregernachweis, die unterschiedlichen Erreger (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, „andere Erreger“) hinsichtlich der klinischen Charakteristika, so zeigen sich keine wesentlichen Unterschiede bezüglich des klinischen Verlaufes, sowie der Akut- und Langzeit-Komplikationen.
Die Serotypen des am häufigsten aufgetretenen Erregers S. pneumoniae wurden molekularbiologisch identifiziert. Insgesamt konnte bei 36% der Patienten mit S. pneumoniae der Pneumokokkenserotyp nachgewiesen werden. Der häufigste Serotyp war Serotyp 1, der zweithäufigste Serotyp 3. Diese beiden Serotypen sind nicht im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, jedoch im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13 enthalten. Es wurde nur ein Serotyp (35F) nachgewiesen, welcher in keinem der derzeit zugelassenen polyvalenten Konjugatimpfstoffen enthalten ist.
Bei der Betrachtung des Pneumokokkenimpfstatus der Kinder und Jugendlichen mit PE/PPE zeigte sich, dass 60% der Patienten (294 von 490 Patienten mit bekanntem Pneumokokkenimpfstatus) mit mindestens einer Dosis Pneumokokkenimpfstoff geimpft worden waren. Der am häufigsten verwendete Impfstoff war der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, der zweithäufigste der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13.
Bei 6 der geimpften Patienten wurde ein Pneumokokkenserotyp nachgewiesen, welcher in dem mindestens einmal geimpften Pneumokokkenimpfstoff enthalten war. Dabei wurde bei 2 von den 6 Patienten mit Durchbruchsinfektion der Serotyp 3 nachgewiesen.
Die verwendeten Antibiotika bei den Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wurden genauer analysiert. 35% der Patienten erhielten eine vorstationäre Antibiotikatherapie. Am häufigsten wurden dabei Cephalosporine eingesetzt. Patienten, welche vorstationär Antibiotika erhalten haben, hatten eine kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer (16 vs. 18 Tage im Median, p-value 0,026), eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine Intensivpflichtigkeit (51% vs. 62%, p-value 0,009), jedoch eine längere Dauer der vorstationären Erkrankung (7 vs. 4 Tage im Median, p-value <0,001) bei jeweils gleicher Gesamtdauer des Pleuraergusses (14 Tage im Median). Außerdem war die Nachweiswahrscheinlichkeit eines Erregers in Blutkultur, Pleurapunktatkultur und/oder Pleurapunktat-PCR bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe geringer (26% vs. 35%, p-value 0,024) und es gab Unterschiede in der Erregerverteilung zwischen Patienten mit und ohne vorstationärer Antibiotikagabe. So machte S. pneumoniae bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe 41% der Erreger aus, bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe 61%. Bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe zeigte sich dafür ein höherer Anteil von 37% der Gruppe der „anderen Erreger“ (welche nicht zu den vier häufigsten Erregern S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis und S. aureus gehören), als bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikatherapie. Bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe machten die „anderen Erreger“ lediglich 16% der Erreger aus.
Stationär erhielten 99% der Patienten eine intravenöse Therapie und 45% der Patienten orale Antibiotika. Am häufigsten wurden intravenös Cephalosporine der 2. Generation, wie beispielsweise Cefuroxim, verabreicht. Oral wurden stationär am häufigsten Makrolide, zum Beispiel Erythromycin oder Clarithromycin, eingesetzt.
Der relativ häufige Einsatz von Makroliden (59% der stationär eingesetzten oralen Antibiotika sowie 26% der vorstationären Antibiotika) ist bei nicht optimaler Wirksamkeit und hoher Resistenzrate von S. pneumoniae gegenüber Makroliden bei Kindern (Imöhl et al. 2010) kritisch zu betrachten.
Bei parapneumonischen Ergüssen, bzw. Pleuraempyemen, handelt es sich um eine schwere Erkrankung im Kindes- und Jugendalter, deren häufigster Erreger S. pneumoniae ist. Die zwischen Oktober 2010 und Juni 2013 gefundenen Pneumokokkenserotypen waren größtenteils nicht in dem, zwischen 2006 und 2009 überwiegend verwendeten, 7-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten, während Pneumokokkenserotypen, welche im seit 2009 überwiegend verwendeten 13-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten sind, vorherrschten. Damit besteht aktuell eine gute Möglichkeit der Impfprävention gegenüber dieser schweren Komplikation der ambulant erworbenen Pneumonie. Die Wirksamkeit gegenüber dem prinzipiell durch den 13-valenten Impfstoff erfassten Pneumokokken-Serotyp 3, bei dem in der vorliegenden Erhebung 2 Durchbruchsinfektionen beobachtet wurden, erscheint jedoch möglicherweise als nicht ausreichend. In dem hier betrachteten Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 kam es nicht zu einer Zunahme der Krankenhausaufnahmen aufgrund von PE/PPE bei Kindern und Jugendlichen. Dies steht im Gegensatz zu Studien aus anderen Ländern, welche auf einen Anstieg der Pleuraempyeminzidenz bei Kindern hinweisen (Hendrickson et al. 2008; Byington et al. 2006; Sakran et al. 2014). Eine weitere Surveillance der Inzidenz und verursachenden Erreger von parapneumonischen Ergüssen und Pleuraempyemen im Kindesalter ist daher, insbesondere bezüglich eines möglichen Serotypenreplacements oder einer Erregerverschiebung, notwendig und damit auch für die Impfprävention von hoher Bedeutung.