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Die C1q/tumor necrosis factor-related proteins (CTRPs) sind eine Ligandenfamilie aus sezernierten Plasmaproteinen, welche sich in ihrem Grundbauplan ähneln.
Daten aus der Literatur deuten darauf hin, dass sie zum Teil positive Effekte auf den Stoffwechsel und das Herz-Kreislaufsystem besitzen und somit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen. Während für manche CTRPs bereits Rezeptoren identifiziert werden konnten, ist für andere immer noch nicht geklärt, an welche Rezeptoren sie binden oder über welche sie diese Wirkungen erzielen. Um die CTRPs zukünftig therapeutisch nutzen zu können, muss die Wirkung der CTRPs auf verschiedene Zellen weiter analysiert werden. Dafür wurden in dieser Arbeit Zellen, auf die Expression bereits bekannter CTRP-Rezeptoren hin, untersucht. Des Weiteren wurden die durch CTRP2, CTRP3, CTRP4, CTRP9A, CTRP10, CTRP11, CTRP13 und CTRP14 induzierten Änderungen in der ATP- und Laktatproduktion als Surrogatparameter für Kardiotoxizität in den Kardiomyozytenzelllinien H9c2 und AC16 getestet, um potenziell kardiotoxische Wirkungen frühzeitig erkennen zu können. Es konnte gezeigt werden, dass die CTRPs sicher für Kardiomyozyten zu sein scheinen, was eine wichtige Grundlage für die therapeutische Nutzbarkeit darstellt.
Highlights
• Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs.
• Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential.
• Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy.
Background
Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy.
Methods
We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)).
Results
Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation.
Conclusions
Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.
In dieser Arbeit geht es um die Phosphoglykolatphosphatase (PGP), die als Phosphatase vom Haloazid Dehalogenase-Typ (HAD-Phosphatase) zu der ubiquitär vorkommenden Superfamilie der HAD-Hydrolasen gehört. In der Literatur ist eine in vitro Phosphatase-Aktivität gegenüber 2-Phospho-L-Laktat (2PL), 4-Phospho-D-Erythronat (4PE), Phosphoglykolat (PG) und Glycerol-3-Phosphat (G3P) beschrieben. 2PL und 4PE entstehen in Nebenreaktionen während der Glykolyse und hemmen bei Akkumulation die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg. PG kann auch in einer Nebenreaktion während der Glykolyse oder im Rahmen der Reparatur von oxidativen DNA-Schäden entstehen. G3P entsteht aus Dihydroxyacetonphosphat und bildet das Kohlenhydratgerüst der Triacylglyceride (TAG). Zelluläre Studien konnten Hinweise auf die Regulierung des epidermalen wachstumsfaktor-(EGF-)induzierten Zytoskelettumbaus durch die PGP liefern und die Untersuchung von Mäusen mit PGP-Inaktivierung zeigte einen Einfluss auf die Zellproliferation und embryonale Entwicklung. Die Regulation der PGP-Expression führte zu Veränderungen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel.
Die Untersuchung der PGP-Funktionen erfolgte bislang ausschließlich mit genetischen Ansätzen. Aufgrund von möglichen Kompensationsmechanismen und Off-Target-Effekten müssen genetische und pharmakologische Methoden als sich ergänzende Ansätze verstanden werden. Um die Funktionen der PGP besser zu verstehen, fokussiert sich die vorliegende Arbeit auf die gezielte pharmakologische PGP-Inhibition. In Vorarbeiten wurden 41.000 Moleküle gescreent und fünf potentielle Inhibitoren identifiziert. Ziele dieser Arbeit waren zum einen die Implementierung der Inhibitor # 1-Behandlung in der Zellkultur, zum anderen die Charakterisierung der PGP-Hemmung durch Inhibitor # 48 und die Durchführung erster Selektivitätstestungen mit Inhibitor # 48.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Inhibitor # 1 in der Lage ist, die endogene PGP in Zelllysaten der murinen spermatogonialen Zelllinie (GC1) zu hemmen. Unter bestimmten Bedingungen führte die Inhibitor # 1-Behandlung der GC1-Zellen zur Hemmung der PGP. Erste Analysen zellulärer Inhibitoreffekte konnten eine Steigerung der TAG-Konzentration in behandelten GC1-Zellen nachweisen. Die PGP-Hemmung durch Inhibitor # 48 wurde als unkompetitive Inhibition charakterisiert und es zeigten sich keine relevanten Inhibitoreffekte auf die HAD-Phosphatasen Magnesium-abhängige Phosphatase 1 (MDP1), Lysin-Histidin-Pyrophosphat-Phosphatase (LHPP) und Polynukleotidase 5'-Kinase/3'-Phosphatase (PnkP). Dagegen konnte eine Aktivitätssteigerung von Phospho 2 beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit liefert somit erste Erkenntnisse über die Anwendung des PGP-Inhibitors # 1 in der Zellkultur und schafft die Grundlage für nachfolgende Untersuchungen mit Inhibitor # 48. Weitere Experimente sind notwendig, die die Inhibitorbehandlung in der Zellkultur optimieren und die Selektivität weiter charakterisieren, um mithilfe der Inhibitoren neue Erkenntnisse über die physiologische und pathophysiologische Rolle der PGP gewinnen zu können.
Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erhöhte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als möglicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erhöhte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverhältnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle führen, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle ändert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Veränderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbrüchen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie bestätigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Veränderung der genomischen Stabilität nach Exposition gegenüber erhöhten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Veränderung der DNA in Abhängigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als nächster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zunächst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erhöhte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erhöhter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilität, die Veränderung der Transkriptionsfaktoren mit erhöhter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskulären Folgeschäden mit frühzeitiger medikamentöser Behandlung.
Zur Verbesserung der Prüfung und Risikobewertung der zunehmenden Menge von
Chemikalien und Arzneimitteln, gilt es neue Alternativen in Form von in vitro
Prüfmethoden mit mechanistisch relevanten Endpunkten zu finden. Einen solchen
Rahmen bietet das konzeptionelle Konstrukt des Adverse Outcome Pathway (AOP)-
Konzepts. Es erzeugt auf der Basis bestehenden Wissens einen mechanistischen und
kausalen Zusammenhang mit Hilfe von mehreren Schlüsselereignissen (Key Event [KE])
zwischen einem initierenden molekularen Ereignis (Molecular Initiating Event [MIE]) und
einem adversen Effekt (Adverse Outcome [AO]) auf biologischer Ebene. Im Rahmen
dieser Arbeit wurde der AOP „Rezeptorvermittelte Endozytose und lysosomaler
Overload führen zu Nephrotoxizität“ am Zellkulturmodell proximaler Nierentubuluszellen
weiterentwickelt. Es wurden in vitro Assays für die Zelllinien RPTEC/TERT1 (Mensch)
und NRK-52 E (Ratte) für jedes KE etabliert. In dem AOP wird die Initiierung der
Schädigung des Nierengewebes durch rezeptorvermittelte Endozytose der Substanzen
(MIE) mit folgendem lysosomalem Overload (KE 1) und der lysosomalen Membranruptur
(KE 2) beschrieben. Es kommt zur Zellschädigung (KE 3) und endet mit einem Schaden
auf Organebene (AO). Für KE 1 erfolgte die Visualisierung des lysosomal-assoziierten
Membranproteins (lysosomal-associated Membranprotein [LAMP]) und in KE 2 die
Darstellung der Protease Cathepsin D (CTSD) mittels Immunfluoreszenz. Für KE 3
wurden spezifische Toxizitätsdaten der Testsubstanzen mit dem CellTiter-Glo®
Lumineszenz-Zellviabilitätstest generiert. Gewählte Stressoren für den AOP war die
Gruppe der Polymyxin-Antibiotika (Polymyxin B, Colistin, Polymyxin B Nonapeptid), das
Aminoglykosid Gentamicin, das Glykopeptid Vancomycin sowie Cadmiumchlorid. In
Zusammenschau der Ergebnisse der drei KEs war die Rangfolge der Auswirkungen der
drei Polymyxin-Derivate über alle KEs konsistent. Polymyxin B erwies sich als aktivste
Substanz, während Polymyxin B Nonapeptid die geringsten Auswirkungen zeigte. Als
Ausblick in weiterführenden Analysen der Arbeitsgruppe konnten bei Cadmiumchlorid
trotz einer signifikanten Zytotoxizität (KE 3) nur geringe Auswirkungen in der LAMPExpression
(KE 1) aufgezeigt werden. Des Weiteren erfolgte die Erstellung von
Response-Response-Analysen, um mittels vorgeschalteter Schlüsselereignisse
nachfolgende Effekte vorhersagen zu können. Projektpartner der Universität Utrecht
entwickelten darüber hinaus eine quantitative in vitro in vivo Extrapolation (QIVIVE)
mittels eines physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modells.
PA sind natürliche Pflanzeninhaltsstoffe, die wegen ihres genotoxischen Potentials bekannt sind. Nach Applikation mikromolarer Konzentrationen können bei in vitro Untersuchungen von Leberzellen chromosomale Schäden detektiert werden. PA stehen im Verdacht nach Aufnahme bei Menschen hepatotoxische und kanzerogene Wirkungen nach sich zu ziehen. In dieser Studie wurden Lasiocarpin und Riddelliin an der humanen Leberkarzinomzelllinie Huh6 auf Genotoxizität getestet. Die ausgewählten Methoden waren der MK-Test, der alkalische und der FPG Comet Assay und die γ-H2AX-Färbung. In den Vorversuchen mit BaP und CPA wurde gezeigt, dass die Zellen durch Prodrugs genotoxisch geschädigt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Riddelliin und Lasiocarpin im MK-Test eine dosisabhängige, genotoxische Wirkung auf die Huh6 Zellen haben. Der Einfluss von Lasiocarpin war im MK-Test im Vergleich zum Einfluss von Riddelliin bei geringerer Konzentration detektierbar. Nach einer simultanen Behandlung der Huh6 Zellen mit verschiedenen PA kann konkludiert werden, dass keine signifikante Erhöhung an DNA-Schäden im Vergleich zu Behandlungen mit den Einzelsubstanzen festgestellt werden konnte, was möglicherweise auf eine Erschöpfung der metabolischen Kapazität der Zellen zurückzuführen ist. Insgesamt ist es den Ergebnissen zufolge wahrscheinlich, dass die Entstehung von Crosslinks durch Lasiocarpin und Riddelliin eher eine Rolle in der Genotoxizitätsinduktion auf Huh6 Zellen spielen als oxidativer Stress. Doppelstrangbrüche konnten nicht als sicherer Induktor von Genotoxizität identifiziert werden. Die Besonderheiten der Stoffwechselwege einzelner PA und die Spezifizierung einzelner, für die Metabolisierung relevanter Enzyme sollte in Zukunft Gegenstand der Forschung sein, um die kumulativen Wirkungen von PA besser nachzuvollziehen und die für den Menschen entstehenden Risiken durch die Aufnahme von PA konkretisieren zu können.
The receptor activity-modifying proteins (RAMPs) are ubiquitously expressed membrane proteins that interact with several G protein-coupled receptors (GPCRs), the largest and pharmacologically most important family of cell surface receptors. RAMPs can regulate GPCR function in terms of ligand-binding, G-protein coupling, downstream signaling, trafficking, and recycling. The integrity of their interactions translates to many physiological functions or pathological conditions.
Regardless of numerous reports on its essential importance for cell biology and pivotal role in (patho-)physiology, the molecular mechanism of how RAMPs modulate GPCR activation remained largely elusive.
This work presents new insights that add to the common understanding of the allosteric regulation of receptor activation and will help interpret how accessory proteins - RAMPs - modulate activation dynamics and how this affects the fundamental aspects of cellular signaling. Using a prototypical class B GPCR, the parathyroid hormone 1 receptor (PTH1R) in the form of advanced genetically encoded optical biosensors, I examined RAMP's impact on the PTH1R activation and signaling in intact cells. A panel of single-cell FRET and confocal microscopy experiments as well canonical and non-canonical functional assays were performed to get a holistic picture of the signaling initiation and transduction of that clinically and therapeutically relevant GPCR. Finally, structural modeling was performed to add molecular mechanistic details to that novel art of modulation.
I describe here that RAMP2 acts as a specific allosteric modulator of PTH1R, shifting PTH1R to a unique pre-activated state that permits faster activation in a ligand-specific manner. Moreover, RAMP2 modulates PTH1R downstream signaling in an agonist-dependent manner, most notably increasing the PTH-mediated Gi3 signaling sensitivity and kinetics of cAMP accumulation. Additionally, RAMP2 increases PTH- and PTHrP-triggered β-arrestin2 recruitment to PTH1R and modulates cytosolic ERK1/2 phosphorylation. Structural homology modeling shows that structural motifs governing GPCR-RAMP interaction originate in allosteric hotspots and rationalize functional modulation. Moreover, to interpret the broader role of RAMP's modulation in GPCRs pharmacology, different fluorescent tools to investigate RAMP's spatial organization were developed, and novel conformational biosensors for class B GPCRs were engineered. Lastly, a high throughput assay is proposed and prototyped to expand the repertoire of RAMPs or other membrane protein interactors.
These data uncover the critical role of RAMPs in GPCR activation and signaling and set up a novel platform for studying GPCR modulation. Furthermore, these insights may provide a new venue for precise modulation of GPCR
function and advanced drug design.
Die ERK2Thr188-Autophosphoylierung stellt einen regulatorischen Signalweg dar, der infolge einer hypertrophen Stimulation die kardiale Hypertrophie begünstigt. Eine Hemmung dieser Phosphorylierung in Kardiomyozyten verhindert die Ausbildung der kardialen Hypertrophie ohne Beeinflussung der kardioprotektiven Funktionen von ERK1/2. Demgegenüber führt die dauerhafte Simulation zu einem gain-of-function-Phänotypen mit ausgeprägter Hypertophie, Fibrose und einer reduzierten Herzfunktion. In dieser Arbeit wurde die dauerhafte Simulation ERK2Thr188-Phosphorylierung (T188D) in einem Mausmodell mit ubiquitärer Expression dieser Mutation untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich nach Stimulation durch TAC in diesen Tieren ein etwas stärkerer hypertropher Phänotyp mit vergrößerten Kardiomyozyten, gesteigerter interstitieller Fibrosierung und reduzierter Herzfunktion ausbildet als in Mäusen mit kardiomyozyten-spezifischer Überexpression diese Mutante. In Fibroblasten- und VSMC-Zelllinien wurde eine gesteigerte Proliferation der T188D-überexprimierenden Zellen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Somit scheint die ERK2Thr188-Phosphorylierung auch in kardialen Nicht-Myozyten einen maladaptiven Einfluss auf das Herz auszuüben.
Die Pyridoxal-5‘-Phosphat Phosphatase (PDXP), auch bekannt als Chronophin (CIN), ist eine HAD-Phosphatase, die beim Menschen ubiquitär exprimiert wird und eine entscheidende Rolle im zellulären Vitamin-B6-Metabolismus einnimmt. PDXP ist in der Lage Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), die co-enzymatisch aktive Form von Vitamin B6, zu dephosphorylieren. In-vivo Studien mit Mäusen zeigten, dass die Abwesenheit von PDXP mit verbesserten kognitiven Leistungen und einem verringerten Wachstum von Hirntumoren assoziiert ist. Dies begründet die gezielte Suche nach einem pharmakologischen Inhibitor für PDXP. Ein Hochdurchsatz-Screen legte nahe, dass 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) hierfür ein potenzieller Kandidat ist. Zahlreiche Studien beschreiben bereits vielfältige positive neurologische Effekte nach in-vivo Administration von 7,8-DHF, allerdings bleibt der genaue Wirkmechanismus umstritten und wird bis dato nicht mit PDXP in Zusammenhang gebracht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Inhibition von PDXP durch 7,8-DHF näher zu charakterisieren und damit einen Beitrag zur Beantwortung der Frage zu leisten, ob PDXP an den 7,8-DHF-induzierten Effekten beteiligt ist.
Hierzu wurde der Effekt von 7,8-DHF auf die enzymatische Aktivität von rekombinant hergestelltem, gereinigtem PDXP in in-vitro Phosphatase-Assays charakterisiert. Um die Selektivität von 7,8-DHF gegenüber PDXP zu untersuchen, wurden fünf weitere HAD-Phosphatasen getestet. Unter den analysierten Phosphatasen zeigte einzig die dem PDXP nah verwandte Phosphoglykolat Phosphatase (PGP) eine geringer ausgeprägte Sensitivität gegen 7,8-DHF. Ein Vergleich von 7,8-DHF mit sechs strukturell verwandten, hydroxylierten Flavonen zeigte, dass 7,8-DHF unter den getesteten Substanzen die höchste Potenz und Effektivität aufwies. Außerdem wurde eine Co-Kristallisation von PDXP mit 7,8-DHF durchgeführt, deren Struktur bis zu einer Auflösung von 2,0 Å verfeinert werden konnte. Die in der Kristallstruktur identifizierte Bindungsstelle von 7,8-DHF an PDXP wurde mittels verschiedener, neu generierter PDXP-Mutanten enzymkinetisch bestätigt. Zusammenfassend zeigen die hier beschriebenen Ergebnisse, dass 7,8-DHF ein direkter, selektiver und vorwiegend kompetitiver Inhibitor der PDXP-Aktivität ist, mit einer IC50 im submikromolaren Bereich.
Die Ergebnisse dieser in-vitro Untersuchungen motivieren zu weiterer Forschung bezüglich der 7,8-DHF-vermittelten Inhibition der PDXP-Aktivität in Zellen, um die Frage beantworten zu können, ob PDXP auch in-vivo ein relevantes Target für 7,8-DHF darstellt.
Changes in sugar composition occur continuously in plant tissues at different developmental stages. Tuber dormancy induction, stability, and breaking are very critical developmental transitions in yam crop production. Prolonged tuber dormancy after physiological maturity has constituted a great challenge in yam genetic improvement and productivity. In the present study, biochemical profiling of non-structural sugar in yam tubers during dormancy was performed to determine the role of non-structural sugar in yam tuber dormancy regulation. Two genotypes of the white yam species, one local genotype (Obiaoturugo) and one improved genotype (TDr1100873), were used for this study. Tubers were sampled at 42, 56, 87, 101, 115, and 143 days after physiological maturity (DAPM). Obiaoturugo exhibited a short dormant phenotype and sprouted at 101-DAPM, whereas TDr1100873 exhibited a long dormant phenotype and sprouted at 143-DAPM. Significant metabolic changes were observed in non-structural sugar parameters, dry matter, and moisture content in Obiaoturugo from 56-DAPM, whereas in TDr1100873, significant metabolic changes were observed from 101-DAPM. It was observed that the onset of these metabolic changes occurred at a point when the tubers of both genotypes exhibited a dry matter content of 60%, indicating that a dry matter content of 60% might be a critical threshold for white yam tuber sprouting. Non-reducing sugars increased by 9–10-fold during sprouting in both genotypes, which indicates their key role in tuber dormancy regulation in white yam. This result implicates that some key sugar metabolites can be targeted for dormancy manipulation of the yam crop.