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Das triple negative Mamma-Karzinom stellt eine Tumorart dar, welche besonders junge Frauen betrifft und eine schlechte Prognose aufweist. Unterstützende und pro- gnoseverbessernde Therapien sind deshalb Gegenstand aktueller Forschung. Eine mögliche unterstützende Therapie stellt hierbei die ketogene Diät dar. Diese Arbeit untersuchte die Fragestellung, ob β-Hydroxybutyrat (3OHB), welches als Hauptme- tabolit unter ketogener Diät oder beim Fasten erhöht ist, Einfluss auf das Zellwachs- tum triple-negativer Brustkrebszellen ausübt. Außerdem wurde eruiert, ob 3OHB die üblichen Behandlungsformen - Chemotherapie und Strahlentherapie - positiv oder negativ beeinflusst. In vitro wurden Versuche mit drei triple-negativen Brust- krebszellreihen unter möglichst physiologischen Bedingungen durchgeführt. Hierbei konnte durch 3OHB weder ein wachstumsfördernder noch ein wachstumshemmender Effekt beobachtet werden. Genauso zeigte sich bei den Chemo- oder Strahlenthera- pieversuchen keine durch 3OHB induzierte Wechselwirkung. In vivo durchgeführte Studien über den Einfluss einer ketogenen Diät finden sich nur vereinzelt. Um be- lastbare Daten zu erhalten werden deshalb weitere Studien in Zukunft vonnöten sein. Eine ketogene Diät könnte hierbei im Rahmen eines multimodalen Therapie- konzeptes eine unterstützende Rolle spielen, wofür erste Einzelfallstudien Hinweise geben
Diese Arbeit vergleicht verschiedene Methoden zur Berechung der Lebenserkrankungswahrscheinlichkeit bei familiärem Brustkrebs. Dabei handelt es sich um Tabellen von Chang-Claude und die Computerprogramme Cyrillic Version 2.1 sowie IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool. Es stellte sich heraus, dass sich die Ergebnisse der Modelle nicht wesentlich voneinander unterscheiden.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der psychischen Befindlichkeit und anderer gesundheitsbezogenen Konditionen der Frauen und Männer mit familiären Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko sowie die Klärung hinsichtlich der Bewältigung und Auswirkung genetischer Risikoinformation. Es wurden Risikowahrnehmung, Informationsstand, Inanspruchnahme der Beratungsangebote sowie der Früherkennungsmaßnahmen, Einstellung gegenüber genetischer Brustkrebsdiagnostik und familiärer/sozialer Kommunikation untersucht. Die vollständig ausgefüllten Fragebögen von Ratsuchenden und Betroffenen, die an der Beratung und Befragung im Zentrum für „Familiären Brust-/Eierstockkrebs“ teilgenommen haben, wurden von uns ausgewertet. Für die beratenden Institutionen ist das Wissen der vielfältigen psychischen und sozialen Folgen bei den Testsuchenden und deren Familien sehr wichtig. Nur so kann das Betreuungskonzept und das Beratungsangebot verbessert werden.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen Lebensqualität bzw. sozialer Unterstützung und dem Bedürfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterstützung bei Tumorpatienten.
Die Datenerhebung erfolgte im Rahmen einer deutschlandweiten Multicenterstudie am Studienstandort Würzburg. Eingeschlossen wurden 128 Patienten mit Melanom, gynäkologischen und gastrointestinalen Tumoren. Die Studiendaten wurden mittels Fragebögen erhoben. Hierzu zählten der SF-12-Fragebogen zur Lebensqualität, der SSUK-8-Fragebogen zur sozialen Unterstützung und jeweils ein Fragebogen zum Bedürfnis und zur Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützung.
Ein Zusammenhang ergab sich zwischen psychischer Lebensqualität und dem Bedürfnis nach psychosozialer Unterstützung. Patienten, die ein Bedürfnis nach psychosozialer Unterstützung äußerten, wiesen eine signifikant niedrigere psychische Lebensqualität auf. Ebenso konnte ein Zusammenhang zwischen der Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützung und der Lebensqualität gesehen werden. Patienten, die psychosoziale Unterstützungsangebote in Anspruch genommen hatten, wiesen eine niedrigere körperliche und psychische Lebensqualität auf.
Es konnten keine Zusammenhänge zwischen positiver sozialer Unterstützung und dem Bedürfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterstützung gesehen werden.
Adenosinrezeptoren werden auf nahezu allen Körperzellen exprimiert und übernehmen dort vielfältige und wichtige Funktionen. Auch auf diversen Tumorzelllinien konnten bereits Adenosinrezeptoren nachgewiesen und – je nach Subtyp – mit Pro- oder Anti-tumor-Effekten in Zusammenhang gebracht werden.
In dieser Arbeit wurden Gebärmutterhalskrebszellen sowie endometriale und triple-negative Brustkrebszellen auf Expression und mögliche Funktionen von Adenosinrezep-toren untersucht. Da spezifische Antikörper bis heute nicht verfügbar sind, wurde ein pharmakologischer Ansatz mit subtypspezifischen Agonisten und Antagonisten gewählt.
In Radioliganden-Bindungsassays, konnte nachgewiesen werden, dass sich auf der Zer-vixkarzinom-Zelllinie SiHa und der Brustkrebs-Zelllinie HCC1806 Adenosinrezeptoren des Subtyps A1 befinden. Die endometrialen Krebszelllinien Ishikawa und HEC-1-A exprimieren Rezeptoren vom Subtyp A1 und A2A. A3-Adenosinrezeptoren wurden auf keiner der untersuchten Zelllinien gefunden.
Der Nachweis von A2B-Rezeptoren kann mit dem Radioliganden-Bindungsassay nicht erbracht werden, da bislang kein Radioligand bekannt ist, der eine ausreichende Affini-tät besitzt, um diesen Subtyp zweifelsfrei nachweisen zu können.
Obwohl die Mehrheit der untersuchten Zelllinien Adenosinrezeptoren exprimiert, konnte ein signifikanter Effekt auf die Adenylatcyclase bei Stimulation der auf den Zellen vorhandenen Adenosinrezeptoren nur bei den HEC-1-A-Zellen festgestellt werden. Auch auf funktionelle A2B-Rezeptoren fand sich im Adenylatcyclaseassy kein Hinweis.
Im durchgeführten Kristallviolettassay zeigte sich ein proapoptotischer Effekt auf Ishi-kawa- und HEC-1-A-Zellen bei hohen Adenosin-Konzentrationen (100 µM). Die im BrdU-Assay gemessene Proliferationsrate hingegen änderte sich nach Vorbehandlung mit Adenosin nicht. Das metabolisch stabilere NECA (in Kombination mit ADA) hatte im Kristallviolettassay einen stärkeren Einfluss auf die Apoptoserate der jeweiligen Zelllinie als Adenosin und auch im BrdU-Assay sank die Menge an inkorporiertem BrdU. Ein Synergismus zwischen Stimulation von Adenosinrezeptoren und diversen Todesliganden bzw. Chemotherapeutika konnte nicht nachgewiesen werden.
Freies extrazelluläres Adenosin kann auch aus dem Abbau von ATP generiert werden, wenn Zellen die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 exprimieren. Aufgrund der im-munsuppressiven Wirkung von Adenosin können diese Enzyme T-Zell- und NK-Zellantworten im Mikromilieu von Tumoren hemmen. Die durchflusszytometrische Analyse von HEC-1-A- und Ishikawa-Zellen zeigte zwar, dass die Expression von CD39 und CD73 nach Stimulation der Adenosinrezeptoren unverändert blieb. Die Ex-pression von Enzymen, lässt aber vermuten, dass die Zellen in vivo von Adenosin profi-tieren könnten. Angesichts der in vitro Daten, die allenfalls einen wachstumshemmen-den Effekt von Adenosin zeigten, könnte die vorrangige Wirkung von Adenosin im Tumormikromilieu tatsächlich auf der Inhibition von Immunantworten beruhen. Mög-licherweise würden die Rezeptoren dann in erster Linie als Sensoren dienen.
Weitere Forschungsarbeit wird helfen, die Rolle der Adenosinrezeptoren im Tumorge-schehen vollständig zu verstehen und möglicherweise für die Krebstherapie nutzbar zu machen.
Für die Diagnose und Therapie von Brustkrebs existiert die nationale evidenz- und konsensbasierte S3-Leitlinie. Die klinischen Krebsregister stellen sektor- und facharztübergreifende Diagnose- und Therapiedaten zur Qualitätssicherung bereit. Bislang fehlen jedoch Daten bezüglich patient-reported outcome measures (PROMs). Aufgrund des demographischen Wandels werden Brustkrebserkrankungen vor allem in ländlichen Regionen weiter zunehmen, weshalb Versorgungsstrukturen für alle Patientinnen erreichbar sein sollten. Es wurde ein patientenorientiertes Registerkonzept (Breast Cancer Care for patients with metastatic disease (BRE-4-MED)) für den metastasierten Brustkrebs entwickelt und hinsichtlich vordefinierter Machbarkeitskriterien pilotiert. An der BRE-4-MED-Pilotstudie nahmen 31 Patientinnen (96.8% weiblich) teil. Die bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen wurde mithilfe einer Geographic Information System (GIS)-Analyse untersucht. Anhand von Leitlinienempfehlungen und Ergebnissen der BRE-4-MED-Pilotstudie wurden relevante Versorgungsstrukturen identifiziert. Die Ergebnisse der Pilotstudie zeigen, dass die Integration von Primär- und Sekundärdaten aus verschiedenen Quellen in ein zentrales Studienregister machbar ist und die erforderlichen organisatorischen Prozesse (z. B. data linkage mit Krebsregister) funktionieren. Die Ergebnisse der Erreichbarkeitsanalyse verdeutlichen, dass es keine bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen gibt. Am stärksten war dieser Zusammenhang in grenznahen Regionen ausgeprägt. Die vorliegende Arbeit zeigt Chancen für eine patientenorientierte, qualitätsgesicherte Brustkrebsversorgung unabhängig vom Wohnort auf.
Wichtiges Forschungsthema der letzten Jahre war die Entwicklung eines prädiktiven Testsystems zur Bestimmung der individuellen Strahlenempfindlichkeit von Tumorpatienten im Vorfeld einer Strahlentherapie. Ziel ist eine individuelle Dosisanpassung mit möglichst effizienter Tumorzerstörung bei maximaler Schonung des Normalgewebes. Standardmethode zur Messung der zellulären Strahlenempfindlichkeit ist der Koloniebildungstest, der sich jedoch für eine prädiktive Testung nicht eignet, da es mehrere Wochen, wenn nicht Monate dauert, bis die Resultate vorliegen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob der Comet Assay als prädiktiver Test zur Erfassung der Strahlenempfindlichkeit normaler Gewebe geeignet ist. Dazu wurden bestrahlte Hautfibroblasten und periphere Blutlymphozyten von 30 Brustkrebspatientinnen im Comet Assay analysiert und die Resultate mit den akuten radiogenen Hautreaktionen der Patientinnen verglichen. Vor allem die Versuche mit Lymphozyten ergaben eine gute Korrelation zwischen initialem DNS-Schaden bzw. Schaden nach 40minütiger Reparatur und den klinisch beobachteten frühen Normalgewebsnebenwirkungen. Anhand der in vitro-Ergebnisse konnte klar zwischen durchschnittlich und überdurchschnittlich strahlenempfindlichen Patientinnen unterschieden werden. Bei den Fibroblasten waren die Patientinnen mit durchschnittlichen Reaktionen und die mit stärkeren radiogenen Nebenwirkungen nur im Initialschaden deutlich voneinander verschieden. Der Comet Assay scheint demzufolge ein günstiger Test zu sein, um eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit zu erfassen, vor allem wenn Lymphozyten aus dem peripheren Blut analysiert werden. Er kann schnell und mit wenigen Zellen durchgeführt werden und ist bei standardisierten Versuchsbedingungen gut reproduzierbar. Mit dem Comet Assay ist es möglich, in kurzer Zeit mehrere Malignompatienten auf ihre Radiosensitivität hin zu untersuchen, wobei diese nur eine Blutprobe zur Lymphozytenisolation abgeben müssen. Im Hinblick auf die Anwendung als prädiktiver Test im klinischen Alltag ist die Kombination mit anderen Methoden wie z. B. dem Mikronukleus-Test und der FISH-Technik empfehlenswert, was die Zuverlässigkeit und Aussagekraft der Resultate noch steigern würde.
Untersuchungen zur Informationsweitergabe in Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs
(2021)
Für die hier beschriebene Studie wurde ein Fragebogen erstellt, welcher von 80 Trägerinnen und Trägern einer pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 ausgefüllt wurde. Die Befragung sollte untersuchen, ob den Befragten das Risiko ihrer Verwandten, ebenso Mutationsträger zu sein, bewusst war. Weiterhin sollte ermittelt werden, ob sie die jeweiligen Risikopersonen darüber informierten. Es zeigte sich, dass den meisten Befragten dieses Risiko bekannt war. Einigen Personen schienen jedoch nicht genau zu wissen, welche Verwandten als „Risikopersonen“ zählen. Insbesondere war nicht allen Befragten die Möglichkeit bewusst, dass auch Männer die Mutation tragen und an ihre Kinder weitergeben sowie selbst an Brustkrebs erkranken können. Weiterhin gaben mehr als ein Viertel der Befragten an, dass sie mindestens ein Familienmitglied, obwohl es ihnen als Risikoperson bekannt war, nicht informierten. Als häufigste Grund hierfür wurde mangelnder Kontakt genannt. Vor dem Hintergrund der Angaben der Befragten sowie der aktuellen Forschungslage werden in der vorliegenden Arbeit Möglichkeiten diskutiert, wie die Anzahl der informierten Angehörigen verbessert werden könnte.
Zur Entscheidungshilfe in der Therapiefindung des Mammakarzinoms haben sich bezüglich der Indikation zur Chemotherapie neben den klinischen und histopathologischen Kriterien in den letzten Jahren vorrangig Multigentests etabliert. In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen dem Oncotyp DX® und 18 immunhistochemischen Markern aus der Tumorbiologie für 78 Fälle hormonrezeptorpositiver, Her2/neu negativer Mammafrühkarzinome mit niedrigem Lymphknotenstatus untersucht. Es erfolgten immunhistochemische Färbungen an Microtissue-Arrays der Tumorproben. Für die Marker AMACR, Cyclin D1, p53, MDM2 und PDL1 ergab sich eine klare statistisch signifikante Korrelation zum Recurrence-Score®des Oncotyp DX® und mit Einschränkungen auch für CDK4. Die Marker p27, Bcl2 und Glut 1 erreichten ein etwas niedrigeres Signifikanzniveau in der statistischen Analyse. Der immunhistochemische Routinemarker Ki67% zeigte eine hochsignifikante Korrelation mit dem Recurrence-Score®. Hierdurch ergeben sich neue Perspektiven zur Risikostratifizierung des Mammakarzinoms, wie beispielsweise die konsekutive Entwicklung eines immunhistochemischen Scores mit prädiktivem Wert für den Recurrence-Score® mit klinischer Anwendung als Prätest oder als eigenständiges Stratifizierungstool bei Brustkrebs.