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Es wurde nachgewiesen, daß Zellen des Nierenzellkarzinoms Interleukin-4 Rezeptoren exprimieren. Inwieweit dieser Umstand sich auf das biologische Verhalten des Tumors auswirkt, ist bislang jedoch nicht geklärt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob es eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Expression von IL-4 Rezeptoren und der Prognose der Erkrankung gibt. 198 formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Präparate von Nierenzellkarzinomen wurden immunhistochemisch aufgearbeitet und unter dem Lichtmikroskop ausgewertet. Mittels statistischer Tests wurden die Ergebnisse dieser Untersuchung auf einen möglichen Zusammenhang zur Überlebenszeit und rezidivfreien Zeit der erkrankten Patienten geprüft. Zusätzlich untersuchten wir die Ergebnisse auf eine mögliche Abhängigkeit der IL-4 Rezeptor Expression vom Tumorstadium und Malignitätsgrad der verwendeten Präparate. Sowohl Tumorstadium als auch Malignitätsgrad, beides anerkannte Prognosefaktoren beim Nierenzellkarzinom, zeigten dabei eine signifikante Korrelation zur Interleukin-4 Rezeptor Expression. Ein Zusammenhang zwischen der Expression von Interleukin-4 Rezeptoren und dem postoperativen Krankheitsverlauf konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Zur Abschätzung der Wachstums- und Progressionstendenz des Harnblasenkarzinoms ist die Erforschung neuer diagnostischer Marker notwendig. Kriterien wie Staging und Grading erweisen sich oftmals als unzureichend, da Tumoren mit ähnlichen Stadien unterschiedliche klinische Verläufe zeigen können. Der VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) wurde als wichtiger angiogenese-stimulierender Mediator beim Harnblasenkarzinom identifiziert. Bisher konnte zeigt werden, dass die Expression von VEGF im Harnblasenkarzinom gegenüber unauffälligem Blasengewebe erhöht ist. Um die Expession von VEGF in verschieden Tumorstadien zu evaluieren, wurde Tumormaterial von 52 Harnblasenkarzinompatienten untersucht, das durch transurethrale Resektion (TUR-B) und durch Cystektomie gewonnen wurde. Die Tumoren zeigten invasives Wachstum und eine urotheliale Differenzierung. Die Schnitte wurden mit einem polyklonalen Antikörper gegen die Splicing-Varianten VEGF189, 165, 121 gefärbt, und die VEGF-positiven Tumorzellen ausgezählt. Im Stadium pT1 und pT4 wurden die höchsten Werte VEGF-positiver Zellen gefunden. Im Stadium pT2 wurde der niedrigste Wert ermittelt. G2-Tumoren unterscheiden sich statistisch nicht signifikant von den G3-Tumoren. Bei Tumoren mit lymphogener Metastasierung lag der Wert VEGF-positiver Zellen niedriger als bei denen ohne Lymphknotenmetastasen. Tumoren mit hämatogener Metastasierung wiesen höhere Werte auf als die ohne Fernmetastasen. Vergleiche der Ergebnisse der Tumorpräparate gewonnen durch TUR-B und Cystektomie ergeben für die Stadien pT1 und pT2 vergleichbare Werte. Deutliche Unterschiede ergeben sich für das Stadium pT3 und pT4. Durch Interpretation der Ergebnisse muss davon ausgegangen werden, dass die Auswertung der VEGF-Protein-Expression keinen unabhängigen prognostischen Indikator darstellt. VEGF scheint beim Blasenkarzinom nicht der alleinige Mediator in der Tumorausdehnung und Filialisierung zu sein.
Um Aussagen über die Validität der Gefäßneubildungstendenz zur Indikationsstellung bezüglich einer frühzeitigen und definitiven Therapie des Harnblasenkarzinoms treffen zu können, wurden im Rahmen der Studie die Präparate von 52 Patienten mit Harnblasenkarzinom in der Urologischen Universitätsklinik Würzburg untersucht. Von allen Patienten wurden sowohl von der transurethralen Resektion als auch von der radikalen Cystektomie gewonnene Gewebeschnitte mit dem sensitiven Endothelzellmarker CD 34 gefärbt und hinsichtlich der Tumorneoangiogenese ausgewertet. Beurteilt wurde die mittlere Gefäßanzahl der Präparate pro Gesichtsfeld in Bezug auf das Tumorstadium, den Differenzierungsgrad, sowie das hämatogene und lymphogene Metastasierungsverhalten. In den TUR-Präparaten zeigte sich eine fast stetig ansteigende mittlere Gefäßanzahl mit zunehmender Tiefenausdehnung des Tumors. In den Cystektomie-Präparaten fanden sich im Tumorstadium pT2 deutlich mehr Gefäßanschnitte als in den übrigen Stadien. Tumore mit lymphogener Metastasierung zeigten nur innerhalb der einzelnen Tumorstadien, nicht jedoch im Gesamtkollektiv, eine jeweils höhere mittlere Gefäßanzahl als diejenigen ohne Lymphknotenmetastasen. Bei Betrachtung der hämatogenen Metastasierung wiesen die Präparate ohne Fernmetastasen auch innerhalb der einzelnen Tumorstadien jeweils eine signifikant höhere Gefäßanzahl auf. Nach Zuordnung der beiden Patientenkollektive zu den einzelnen Tumorstadien gemäß der endgültigen histologischen Befundung nach Cystektomie wurden TUR- und Cystektomiepräparate verglichen. Hierbei zeigten sich im Stadium pT2 signifikant mehr Gefäßanschnitte in den Cystektomie-Präparaten, desweiteren wies das Stadium pT2 auch in den TUR-Präparaten eine deutlich höhere mittlere Gefäßanzahl auf als das Stadium pT1. Nach Interpretation der Ergebnisse kann festgestellt werden, dass die Tumorneoangiogenese beim Harnblasenkarzinom einen objektiven und gut quantifizierbaren diagnostischen Parameter darstellt, jedoch nicht alleinig zur Therapieindikationsstellung ausreicht. Zum momentanen Zeitpunkt kann die Tumorangiogenese allenfalls als Ergänzung zum etablierten TNM-System angesehen werden.
Identifizierung und Isolierung von Angiostatin aus dem Urin bei Patienten mit Prostatakarzinom
(2004)
Die Angiogenese beschreibt einen entscheidenden Schritt für Tumorwachstum und Metastasierung. Die Tendenz, neue Blutgefäße zu bilden, wird durch das Gleichgewicht angiogener und nicht-angiogener Faktoren bestimmt. In einer Reihe eleganter tierexperimenteller Versuche gelang es O`Reilly erstmals einen tumorassoziierten Inhibitor der Angiogenese, den er Angiostatin nannte, nachzuweisen und zu isolieren. Uns gelang es, im Western-Blot Angiostatin und Angiostatin-Spaltprodukte sowohl aus dem Urin von PCa-Patienten als auch aus dem Urin gesunder Probanden nachzuweisen und zu isolieren. Die anti-angiogene Wirksamkeit des von uns isolierten Proteins wurde im Endothelzellkultur-Assay bestätigt. Eine Differenzierung gesunder Personen von PCa-Patienten war aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht möglich. Der Nachweis von Angiostatin bei Gesunden belegt aber, dass anti-angiogene Proteine unabhängig vom Vorhandensein maligner Tumore im Urin ausgeschieden werden. Es bleibt zu vermuten, dass Angiogenese-Inhibitoren ähnlich den Gerinnungsfaktoren bei Bedarf aktiviert und inaktiviert werden können. Der Angiogenese zugrunde liegende Mechanismen und beteiligte Faktoren sind Bestandteil intensiver Forschung. Unklar ist, ob Angiogenese-Inhibitoren in Zukunft in der Krebstherapie die Rolle spielen werden, die man ihnen bei ihrer Entdeckung zuschrieb.
In der vorliegenden Arbeit wurden mit immunhistochemischen Nachweismethoden der PSA-Gehalt sowie der quantitative Gefäßgehalt bestimmt und in Korrelation gesetzt. Die Arbeitshypothese ging von einer antiangiogenen Potenz des PSA aus und wir erwarteten dementsprechend eine inverse Korrelation von PSA und Neovaskularisation. Dies ließ sich nicht bestätigen, da die Zusammenhänge sich als nicht signifikant erwiesen. Es konnte allein der immunhistochemische Nachweis von PSA in Mammacarcinomen erbracht werden
Untersuchung der Genauigkeit diagnostischer Parameter beim Prostata-Karzinom anhand eines Kollektivs von über 700 Patienten, die an der Urologischen Klinik der Universität Würzburg prostatektomiert wurden. Besonderes Augenmerk wurde hierbei auf die histopathologische Beurteilung des Prostata-Stanzpräparates vor der Operation und die Histologie des Prostatektomie-Präparates gerichtet.
Bei fehlender Chemotherapie- und Strahlensensibilität stellt die Operation derzeit die einzige kurative Therapie des Nierenzellkarzinoms (NZK) dar. Dabei konnte die organerhaltende Nierentumorexstirpation sich in den letzten Jahren auch bei elektiven Indikationsstellungen zunehmend etablieren und gilt bei kleinen organbegrenzten NZK inzwischen als Methode der Wahl, auch wenn über Effektivität und Sicherheit hinsichtlich Tumorkontrolle und Patientenüberleben weiterhin diskutiert wird. Die radikale Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten. Retrospektiv zeigt sich, dass nur dann gleichwertige onkologische Ergebnisse bei der organerhaltenden Nierentumorchirurgie im Vergleich zur radikalen Nephrektomie erzielt werden können, wenn präoperativ die Selektion eines geeigneten Patientenkollektivs erfolgt. Welche Parameter hierbei vorwiegend entscheidend waren, wurde anhand unseres Patientengutes (auch im Vergleich mit aktuellen Literaturdaten) ausgewertet. Gerade bei elektiven Fällen ist nicht zuletzt durch das Fehlen objektiver Kriterien die Grenze zwischen radikaler Tumornephrektomie und organerhaltender Nierentumorexstirpation fliessend. Oftmals ist hier im Rahmen der präoperativen Analyse eine multifaktorielle Einschätzung des einzelnen Patienten erforderlich. Besonders im Fokus stand bei der Auswertung die präoperative bildgebende Diagnostik, der bei der Indikationsstellung zugunsten einer radikalen Nephrektomie respektive einer nierenerhaltenden Tumorentfernung eine entscheidende Rolle zukommt. Ziel dieser Dissertation war es zu beurteilen, ob die präoperative Diagnostik als sichere Grundlage bei der Entscheidung der Operationstechnik gesehen werden kann und welche Nachteile aus onkologischer als auch nephrologischer Sicht jeweils bei organerhaltender Nierentumorexstirpation und radikaler Tumornephrektomie resultieren.
Hintergrund: Die operative Resektion von Nierenzellkarzinomen stellt die einzige Therapie mit kurativem Ansatz dar. Zunehmend etabliert sich die parenchymschonende Tumorresektion mit dem Ziel des Erhalts der Nierenfunktion neben der Radikalen Tumornephrektomie bei lokal begrenzten Nierentumoren. Methode: In unserer Untersuchung erfolgte die Gegenüberstellung von insgesamt 155 Patienten mit einem T1-Nierenzellkarzinom, die sich zwischen 1997 und 2002 entweder einer parenchymschonenden Tumorresektion oder einer Radikalen Nephrektomie an der Urologischen Universitätsklinik Würzburg unterzogen haben. In die Auswertung gelangten nur die Patienten, bei denen eine vollständige Nachsorgehistorie eruierbar war. Zusätzlich durfte nur ein organbegrenzter T1M0N0-Status vorliegen. Es erfolgte die Gegenüberstellung beider Operationsmethoden. Innerhalb der parenchymschonend operierten Patientengruppe erfolgte ein Vergleich von elektiven gegenüber imperativen Indikationen. Zentraler Fokus war neben der tumorspezifischen Überlebensrate der Erhalt der Nierenfunktion und die Rate an perioperativen Komplikationen. Ergebnisse: Insgesamt ergaben sich signifikante Unterschiede beim Vergleich der postoperativen Nierenfunktion mit Hilfe der MDRD-Formel, die postoperativ bei den parenchymschonend operierten Patienten deutlich höher lag. Wie zu erwarten fand sich hier aber eine etwas höhere Bluttransfusionsrate, sowie eine gering höhere perioperative Rate an Komplikationen. Die tumorassoziierte Gesamtüberlebensrate lag bei den parenchymschonend operierten Patienten bei 92,96% und den radikal nephrektomierten Patienten bei 91,67%, das onkologische Outcome bezeichnen wir deshalb als gleich. Statistisch dürfen wir aufgrund der Zahlen nur von einem Trend sprechen. Schlussfolgerungen: In Zusammenschau aller Auswertungen sollte eine parenchymschonende Nierentumorresektion unter dem Aspekt der Erhaltung der Nierenfunktion insbesondere bei lokal begrenzten Tumoren immer erwogen werden. Im Hinblick auf das onkologische Outcome ergibt sich kein Nachteil. Der Vorteil der Radikalen Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten.
Evaluation der präoperativen Diagnostik (klinisches Staging - digitale rektale Untersuchung, transrektaler Ultraschall -, Prostatastanzbiopsie, Gleason Score, PSA) des Prostatakarzinoms bezüglich der Tumorausbreitung und des Malignitätsgrades. Hierzu wurden unter anderem die Partin Tables als international anerkanntes und reevaluiertes statistisches Nomogramm eingesetzt.
Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe.