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Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.
Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.
Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist für die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zuständig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a hauptsächlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens führen zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilitätsregion für schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun geklärt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, für den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein mögliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen begünstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig geklärt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen möglicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.
DCLK1 Variants Are Associated across Schizophrenia and Attention Deficit/Hyperactivity Disorder
(2012)
Doublecortin and calmodulin like kinase 1 (DCLK1) is implicated in synaptic plasticity and neurodevelopment. Genetic variants in DCLK1 are associated with cognitive traits, specifically verbal memory and general cognition. We investigated the role of DCLK1 variants in three psychiatric disorders that have neuro-cognitive dysfunctions: schizophrenia (SCZ), bipolar affective disorder (BP) and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). We mined six genome wide association studies (GWASs) that were available publically or through collaboration; three for BP, two for SCZ and one for ADHD. We also genotyped the DCLK1 region in additional samples of cases with SCZ, BP or ADHD and controls that had not been whole-genome typed. In total, 9895 subjects were analysed, including 5308 normal controls and 4,587 patients (1,125 with SCZ, 2,496 with BP and 966 with ADHD). Several DCLK1 variants were associated with disease phenotypes in the different samples. The main effect was observed for rs7989807 in intron 3, which was strongly associated with SCZ alone and even more so when cases with SCZ and ADHD were combined (P-value = 4x10\(^{-5}\) and 4x10\(^{-6}\), respectively). Associations were also observed with additional markers in intron 3 (combination of SCZ, ADHD and BP), intron 19 (SCZ+BP) and the 3'UTR (SCZ+BP). Our results suggest that genetic variants in DCLK1 are associated with SCZ and, to a lesser extent, with ADHD and BP. Interestingly the association is strongest when SCZ and ADHD are considered together, suggesting common genetic susceptibility. Given that DCLK1 variants were previously found to be associated with cognitive traits, these results are consistent with the role of DCLK1 in neurodevelopment and synaptic plasticity.
Background: Data from clinical studies and results from animal models suggest an involvement of the neurotrophin system in the pathology of depression and antidepressant treatment response. Genetic variations within the genes coding for the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its key receptor Trkb (NTRK2) may therefore influence the response to antidepressant treatment.
Methods: We performed a single and multi-marker association study with antidepressant treatment outcome in 398 depressed Caucasian inpatients participating in the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project. Two Caucasian replication samples (N = 249 and N = 247) were investigated, resulting in a total number of 894 patients. 18 tagging SNPs in the BDNF gene region and 64 tagging SNPs in the NTRK2 gene region were genotyped in the discovery sample; 16 nominally associated SNPs were tested in two replication samples.
Results: In the discovery analysis, 7 BDNF SNPs and 9 NTRK2 SNPs were nominally associated with treatment response. Three NTRK2 SNPs (rs10868223, rs1659412 and rs11140778) also showed associations in at least one replication sample and in the combined sample with the same direction of effects (\(P_{corr}\) = .018, \(P_{corr}\) = .015 and \(P_{corr}\) = .004, respectively). We observed an across-gene BDNF-NTRK2 SNP interaction for rs4923468 and rs1387926. No robust interaction of associated SNPs was found in an analysis of BDNF serum protein levels as a predictor for treatment outcome in a subset of 93 patients.
Conclusions/Limitations: Although not all associations in the discovery analysis could be unambiguously replicated, the findings of the present study identified single nucleotide variations in the BDNF and NTRK2 genes that might be involved in antidepressant treatment outcome and that have not been previously reported in this context. These new variants need further validation in future association studies.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.
Background: Bipolar manic episodes often require hospital admission to ensure patient safety. The antipsychotic quetiapine is a common treatment for bipolar mania and is available in immediate release (IR) and extended release (XR) formulations; however, outcomes in patients receiving these different formulations have not been directly compared in an acute hospital setting.
Methods: We conducted a multinational, observational, retrospective cohort study to describe and compare hospital stay in patients admitted for an acute bipolar manic episode treated with quetiapine IR or XR from 1 October 2009-1 October 2010. The primary outcome measure was comparison of length of stay (LOS) using zero-truncated negative binomial regression.
Results: In total, 1230 patients were included (659 in the IR cohort; 571 in the XR cohort). The median LOS (interquartile range) was 18.0 days (12.0, 28.0) in the IR cohort and 20.0 days (12.0, 34.0) in the XR cohort, respectively. LOS was not significantly associated with quetiapine formulation irrespective of whether or not clinical characteristics were taken into account (p = 0.820 and p = 0.386, respectively). Overall, 84.2% and 84.4% of patients in the IR and XR cohorts, respectively, had not previously used quetiapine; of these patients, 78.7% and 68.9% received one total daily dose, and 14.4% and 23.9% received dose titration. Over half of patients received antipsychotic monotherapy (53.1% and 58.3% in the IR and XR cohorts, respectively) and most received a daily quetiapine dose >= 400 mg (64.9% and 71.8%, respectively, for quetiapine monotherapy and 59.9% and 80.3%, respectively, for combination treatment). As a secondary outcome, multivariate analysis was used to identify other factors that affect LOS. Factors associated with a longer hospital stay included public funding versus private, maximum number of new medications administered, did not receive lithium and did not receive anxiolytics, sedatives/hypnotics (all p < 0.0001). Factors associated with a shorter hospital stay included presence of drug/alcohol abuse, living accompanied and having a psychiatric medical history (all p < 0.05).
Conclusions: LOS was not found to be associated with quetiapine formulation. However, most patients received only one total daily dose of quetiapine without dose titration, which was unexpected and contrary to current recommendations.
Die bipolare Störung ist eine psychische Erkrankung, die sich durch wiederkehrende depressive und (hypo-) manische Phasen auszeichnet. Neben Stimmungsschwankungen leiden viele Patienten unter kognitiven Beeinträchtigungen, die nicht nur während akuter Episoden, sondern auch in der Remission, d.h. in euthymer Stimmungslage persistieren. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit den klinischen Korrelaten von kognitiven Defiziten und der Effektivität eines kognitiven Trainings bei bipolaren Patienten (BP). In der ersten Teilstudie wurde untersucht, wie sich die kognitive Leistung der Patienten von der akuten Phase bis zur Remission verändert. Dazu wurden 55 akut depressive und (hypo-) manische BP und 55 gesunde Kontrollpersonen wiederholt mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. 29 Patienten konnten nach mindestens 3-monatiger Remission erneut getestet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die akut kranken BP domänenübergreifend kognitive Störungen im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufweisen, wobei die depressiven Patienten eher in der Verarbeitungsgeschwindigkeit, der Aufmerksamkeit und dem Gedächtnis beeinträchtigt waren. Die akut manischen Patienten hatten hingegen auffällige Defizite in den exekutiven Funktionen. Die Performanz der BP besserte sich zwar in der Remission, es waren aber weiterhin im Vergleich zu den Kontrollen Defizite in der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsgedächtnis und dem verbalen Gedächtnis festzustellen. Es zeigte sich außerdem, dass die Verarbeitungsgeschwindigkeit, die Aufmerksamkeit und das verbale Gedächtnis in Zusammenhang mit subdepressiven Symptomen und Schlafstörungen standen, wohingegen die exekutiven Testmaße nicht mit diesen „State“-Faktoren assoziiert waren. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die exekutiven Funktionen als Trait-Merkmale der bipolaren Störung in Frage kommen, wohingegen Aufmerksamkeit und Gedächtnis durch das Vorliegen von Residualsymptomen beeinträchtigt sind.
Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es, eine kognitive Defizit- vs. Nondefizit Subgruppe innerhalb der BP zu identifizieren, um herauszufinden welche soziodemographischen oder krankheitsrelevanten Charakteristika mit kognitiven Störungen in Zusammenhang stehen. Dazu wurde die neuropsychologische Testleistung von 79 euthymen BP und 70 gesunden Kontrollen verglichen. Es zeigte sich erwartungsgemäß, dass die BP in der psychomotorischen Geschwindigkeit, der Aufmerksamkeit, dem Arbeitsgedächtnis, dem verbalen Gedächtnis, der Wortflüssigkeit und dem problemlösenden Denken trotz stabiler Remission signifikant schlechtere Leistungen erbrachten als die gesunden Kontrollen. Im Anschluss wurde die bipolare Stichprobe anhand ihrer Testleistung in eine Defizit- und eine Nondefizit Gruppe aufgeteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass 54% der BP in allen Tests eine völlig normgerechte Leistung erbrachten. Die Studie bestätigte demnach, dass nicht alle Patienten kognitive Defizite aufweisen, sondern Subgruppen bestehen, die sich in verschiedenen Variablen voneinander unterscheiden: Die Defizit-Subgruppe berichtete signifikant mehr subdepressive Symptome und es lagen häufiger persistierenden Schlafstörungen und die Diagnose einer komorbiden Erkrankung vor (Angststörung, ADHS und Migräne). Zudem zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Polypharmazie und kognitiven Defiziten. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass ein Teil der kognitiven Störungen bei BP durch eine nicht vollständige Remission und sekundäre Symptome bedingt sind. Es ergab sich keine Assoziation zwischen kognitiver Leistung und krankheitsrelevanten Variablen, wie z.B. Anzahl der Phasen, Bipolar-Subtyp oder Ersterkrankungsalter. Diese Daten widersprechen zwar nicht der Hypothese, dass kognitive Störungen durch neurodegenerative Prozesse bedingt sind, sie weisen jedoch darauf hin, dass bei der bipolaren Störung häufig Residualsymptome vorliegen, welche im Rahmen von Studie als auch bei der therapeutischen Arbeit stärker als bisher berücksichtigt werden müssen.
In beiden Teilstudien zeigte sich zudem, dass kognitive Störungen mit einem reduzierten psychosozialen Funktionsniveaus in Verbindung stehen. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Untersuchungen, die berichten, dass Patienten mit kognitiven Defiziten soziale und berufliche Einschränkungen aufweisen, die wiederum mit einem schlechteren Krankheitsverlauf assoziiert ist. Aufgrund dessen wurde von einigen Autoren vorgeschlagen, mit Hilfe spezieller Interventionen wie der kognitiven Remediation (KR) die geistigen Funktionen zu rehabilitieren. In der vorliegenden Interventionsstudie wurde deshalb der Frage nachgegangen, ob die neurokognitive Leistungsfähigkeit und das psychosoziale Funktionsniveau der bipolaren Stichprobe durch KR verbessert werden kann. Zudem sollte untersucht werden, inwiefern kognitives Training zu Veränderungen der präfrontalen Hirnaktivität führt. Dafür wurde vor und nach dem Training eine Messung mit der Methode der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) durchgeführt. Das 3-monatige KR-Programm bestand aus einem computerisierten kognitiven Training und der Vermittlung von kognitiven Skills im Rahmen von 12-wöchentlichen Gruppensitzungen. Im Anschluss an das Training wurden die Teilnehmer (26 bipolare und als Vergleichsgruppe 13 unipolare Patienten) im Rahmen einer Post-Messung wiederholt untersucht. Zudem wurde zum Vergleich eine Kontrollgruppe von 10 BP im Abstand von 3 Monaten untersucht, die keine Intervention, sondern die Standardbehandlung erhielt. Aufgrund zahlreicher Drop-Outs konnten am Ende des Erhebungszeitraums die Daten von 16 bipolaren und 10 unipolar depressiven Patienten ausgewertet werden. Die Trainingsteilnehmer erbrachten im Gegensatz zu der Kontrollgruppe signifikante Leistungssteigerungen in den Tests zur Erfassung der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsgedächtnisses, dem verbalen Gedächtnis und dem problemlösenden Denken. Zudem zeigte sich nach dem Training eine Verbesserung des psychosozialen Funktionsniveaus und eine Reduktion der subdepressiven Symptomatik. Eine Veränderung der präfrontalen Hirnaktivierung konnte jedoch nicht verifiziert werden. Die Ergebnisse lassen demnach schlussfolgern, dass Patienten mit affektiven Störungen von einem kognitiven Training profitieren, wobei die damit einhergehenden funktionalen Veränderungen der Hirnaktivität in Studien mit größeren Stichproben untersucht werden müssen.
Background
Disentangling the etiology of common, complex diseases is a major challenge in genetic research. For bipolar disorder (BD), several genome-wide association studies (GWAS) have been performed. Similar to other complex disorders, major breakthroughs in explaining the high heritability of BD through GWAS have remained elusive. To overcome this dilemma, genetic research into BD, has embraced a variety of strategies such as the formation of large consortia to increase sample size and sequencing approaches. Here we advocate a complementary approach making use of already existing GWAS data: a novel data mining procedure to identify yet undetected genotype–phenotype relationships. We adapted association rule mining, a data mining technique traditionally used in retail market research, to identify frequent and characteristic genotype patterns showing strong associations to phenotype clusters. We applied this strategy to three independent GWAS datasets from 2835 phenotypically characterized patients with BD. In a discovery step, 20,882 candidate association rules were extracted.
Results
Two of these rules—one associated with eating disorder and the other with anxiety—remained significant in an independent dataset after robust correction for multiple testing. Both showed considerable effect sizes (odds ratio ~ 3.4 and 3.0, respectively) and support previously reported molecular biological findings.
Conclusion
Our approach detected novel specific genotype–phenotype relationships in BD that were missed by standard analyses like GWAS. While we developed and applied our method within the context of BD gene discovery, it may facilitate identifying highly specific genotype–phenotype relationships in subsets of genome-wide data sets of other complex phenotype with similar epidemiological properties and challenges to gene discovery efforts.
Neben Stimmungsschwankungen leiden viele bipolare Patienten unter kognitiven Beeinträchtigungen. Dies ist von hoher Relevanz, da neuropsychologische Defizite zur Aufrechterhaltung der bipolaren Störung beitragen können. Unsere Studie widmete sich zum einen der Untersuchung verzerrter Aufmerksamkeitsprozesse als auch der Erfassung dysfunktionaler Emotionsregulationsstrategien in der bipolaren Störung. Da es uns besonders interessierte, ob diese dysfunktionalen Prozesse im euthymen Intervall bestehen bleiben, rekrutierten wir akut depressive als auch euthyme bipolare Patienten. Weiterhin untersuchten wir, ob der Aspekt der prädominanten Polarität einen Einfluss auf die Informationsverarbeitung und Emotionsregulation haben könnte.
Zur Erfassung selektiver Aufmerksamkeitsprozesse verwendeten wir eine Dot-Probe-Aufgabe. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei den akut depressiven bipolaren Patienten deutliche Defizite im Reaktionsvermögen vorlagen. Bei den euthymen Patienten mit manischer Polarität fand sich überraschenderweise ein Bias weg von positiven Stimuli, was möglicherweise als Schutzmechanismus vor potentiellen Triggern einer Manie interpretiert werden kann.
Um zu testen, ob sich bipolare Patienten in den Emotionsregulationsstrategien von gesunden Kontrollpersonen unterscheiden, wurden zwei verschiedene Fragebögen eingesetzt. In der Auswertung zeigte sich, dass nicht nur akut depressive Patienten, sondern auch remittierte Patienten zu dysfunktionalen Emotionsregulationsstrategien neigten und dass die euthymen Probanden mit depressiver bzw. manischer Polarität in unterschiedlichen Emotionsregulationsstrategien von gesunden Probanden abwichen.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Defizite in der selektiven Aufmerksamkeit und in der Emotionsregulation nicht nur in der akuten Krankheitsphase, sondern auch im „gesunden Intervall“ vorhanden sind. Darüber hinaus liefert die Studie erste Hinweise darauf, dass sich Patienten mit depressiver und manischer Polarität in der Informationsverarbeitung emotionaler Stimuli als auch in Emotionsregulationsstrategien unterscheiden.