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Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterstützen, gehört zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschlüsseln der zellulären und molekularen Mechanismen während und nach der Myokardschädigung notwendig. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich intensiv mit den Vorgängen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor für die Gefäßhomöostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz dafür, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Ischämie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in Mäusen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen näher zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Ischämie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten Mäusen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zusätzlicher wichtiger Parameter, der während der Ischämie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schlüssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entzündungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verstärkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter ischämischer Schädigung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente Mäuse (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zurückgeführt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeinträchtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Ischämie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine während des linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt gehört zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikulären Umbauprozesse günstig beeinflussen kann. Dafür wurden Mäuse für 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikulären Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Ischämie/Reperfusion wie z. B. die Verstärkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Ischämieschädigung signifikant reduziert werden kann.
Dehydroepiandrosteron wirkt hauptsächlich indirekt über nachfolgende Umwandlung in Androgene und Östrogene sowie deren Zwischenprodukte in den peripheren Zielzellen, respektive Immunzellen. In vitro Versuche erbrachten den Nachweis von gesteigerter Interleukin-2 Sekretion durch T-Lymphozyten nach Gabe von DHEA, wohingegen es zu einer Inhibierung der Interleukin-6 Sekretion kam. Dementgegen wird im Altersprozess ein Abfall von DHEA und Interleukin-2 beobachtet bei gleichzeitigem Anstieg von Interleukin-6. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, in wieweit humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) über Expression und funktionale Aktivität der im DHEA-Downstream-Metabolismus essentiellen Enzyme verfügen und ob es alters- bzw. geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Die Studie wurde an 8 gesunden jüngeren Frauen sowie 8 gesunden jüngeren und 8 gesunden älteren Männern durchgeführt. Zur Bestimmung der mRNA-Expression der im DHEA-Downstreammetabolismus notwendigen Steroidenzyme in humanen PBMCs wurden qualitative, semiquantitative und quantitative RT-PCR Analysen sowie PBMC-Enzymfunktionsassays durchgeführt. Hierbei wurden PBMCs mit radioaktiv markiertem 4-14C-Testosteron, 4-14C-Androstendion bzw. 4-14C-DHEA inkubiert, extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie separiert. Die anschließende quantitative Auswertung der Konversionsprodukte erfolgte durch Phosphorimager-Analyse. Zusammenfassend lässt sich aussagen, dass humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) ausgehend von DHEA über alle notwendigen Steroidenzyme für einen effizienten Downstreammetabolismus zu aktiven Androgenen verfügen. Dies konnte sowohl durch den qualitativen und quantitativen Nachweis von mRNA der betreffenden Enzyme als auch durch die nachgewiesene Aktivität in PBMC-Enzymfunktionsassays bestätigt werden. Dabei zeigten sich signifikante alters- und geschlechtsspezifische Veränderungen im Androgenmetabolismus. Insbesondere konnte eine erhöhte 17beta-HSD5-Aktivität und -Expression in der älteren männlichen und weiblichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen nachgewiesen werden, was sich in signifikant höheren Konversionsraten von DHEA zu Androstenediol und Androstenedion zu Testosteron widerspiegelte. Ebenso konnte eine signifikant erhöhte 5alpha-Reduktase-Aktivität in der älteren männlichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen aufgezeigt werden. Dementgegen waren die Konversionsraten von DHEA zu Androstenedion via 3beta-Aktivität unter den einzelnen Probandengruppen ähnlich. Die vermehrte Konversion von DHEA zum immunmodulatorisch wirksamen Metabolit Androstendiol sowie von Androstendion zu Testosteron entspricht einer vermehrten Androgenaktivierung. Dieses Hochregulieren könnte einen kompensatorischen Mechanismus der peripheren Zielzelle darstellen, dem sinkenden DHEA-Serumspiegel während des Alterungsprozesses entgegenzuwirken und kann einen endokrinen Hinweis auf eine „Immunseneszenz“ geben.
Ziel dieser Arbeit war es, den in der Literatur bei Karzinomen häufig von Deletionen betroffenen kurzen Arm von Chromosom 8 unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern zur LOH-Analytik bezüglich der häufigsten Deletionsregion genauer zu kartieren und zu untersuchen, ob das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1 in diesem Bereich lokalisiert ist. Dabei wurden ausgehend vom zentral gelegenen Marker D8S254, der in der Literatur als prognostisch relevant eingestuft wurde, vier weitere Marker (D8S542, D8S549, D8S261, D8S1734) eingesetzt, um die minimale Verlustregion auf dem Chromosom 8p22 definieren zu können. Als Untersuchungskollektiv wurden 48 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Dabei stellte sich der Bereich zwischen den Markern D8S254 und D8S261 als die minimale Verlustregion heraus. Die detektierte minimale Verlustregion beinhaltet das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb als weiterer Hinweis auf seine vermutete Rolle als Tumorsuppressorgen gewertet werden.
Die vorliegende Arbeit beschreibt Konzept, Umsetzung, sowie Überprüfung und Evaluation einer neuen Lehrmethode im Bereich der geriatrischen Lehre und Ausbildung von Medizinstudenten des neunten Semesters an der Universität Würzburg. Ziel der Arbeit war es, ein neues Lehrinstrument zu etablieren, dieses zu überprüfen und damit dessen Berechtigung zu belegen sowie den zukünftigen Einsatz im Rahmen der medizinischen Ausbildung zu ermöglichen. Das Hauptanliegen bestand darin, das Verständnis der teilnehmenden Studenten für das Leben in höherem Alter zu fördern. Unter dem Begriff „Instant Aging“ – Selbsterfahrung des Alterns sollten die Teilnehmer die Möglichkeit haben, innerhalb eines 90-minütigen Praktikums die Perspektive eines älteren oder chronisch kranken Menschen einzunehmen. Dabei wurden die Teilnehmer mit vier häufigen Erkrankungen des Alters konfrontiert und konnten diese am eigenen Körper empfinden. Als Vergleich diente das bisher eingesetzte Praktikum der medizinisch-geriatrischen Lehre – stellvertretend für das Konzept der „darbietenden Lehre“. Somit nahmen 125 Teilnehmer sowohl am „Instant Aging“-Praktikum als auch am bisherigen Praktikum der „darbietenden Lehre“ teil und beurteilten im Anschluss an die jeweilige Veranstaltung ihre Erfahrungen hinsichtlich der erlernten Fähigkeit, das Leben in höherem Alter besser nachvollziehen zu können sowie die körperliche Situation eines älteren Menschen nun besser nachempfinden zu können. Die Hypothese, dass das neue Lehrkonzept des „Instant Aging“ diese Fähigkeit in höherem Maße als das bisher eingesetzte Praktikum fördert, wurde bestätigt. Neben der erhöhten Fähigkeit der Empathie und des Verständnisses für die Situation älterer Menschen stieg ebenso der Grad der Betroffenheit der Teilnehmer, wobei der Bedarf der Nachbesprechung dieser Betroffenheit in beiden Praktikums-gruppen niedrig war. Neben der vergleichenden Evaluation wurde im Praktikum des „Instant Aging“ eine Bewertung der Durchführung des Praktikums bezüglich Auswahl und Anzahl der dargestellten Krankheitsbilder, Kompetenz und Anzahl der Tutoren sowie der Zeiteinteilung vorgenommen, die sehr positiv ausfiel. Das Praktikum des „Instant Aging“ findet im Rahmen des „Skills Lab“, einem medizinischen Ausbildungs- und Simulationszentrum der medizinischen Fakultät der Universität Würzburg seit der Anfertigung dieser Arbeit innerhalb der geriatrischen Lehre statt. Anregungen und Ideen der Teilnehmer zur weiteren Verbesserung des Praktikums werden ständig integriert und umgesetzt.
Zellproliferation stellt einen integralen Bestandteil der Plaqueentstehung und somit der Atherosklerose dar. Zahlreiche Studien belegen, daß oxidativ verändertes LDL eine Schlüsselrolle in diesem Pathomechanismus spielt. Neben einer Reihe von proatherogenen Eigenschaften, vermag oxLDL die Zellzyklusregulation insbesondere über den Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 zu beeinflussen. Als wichtigen Regulator der Zellproliferation wurde die kleine GTPase RhoA identifiziert. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit die oxLDL induzierte Expressionsminderung des Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 sowie Zellproliferation über eine Aktivierung des RhoA/Rho-Kinase Signalwegs untersucht werden. Die Aktivierung von RhoA in HUVEC durch oxLDL sollte mittels immunhistochemischem Nachweisverfahren sichtbar gemacht werden. Weiterhin war interessant welche Rolle RhoA in der Signaltransduktion von oxLDL-Wirkungen spielt. Aus diesem Grund und um die Wirkung von RhoA analysieren zu können verwendeten wir die inaktive RhoA N19-Mutante und untersuchten sowohl die Auswirkung der RhoA-Hemmung auf die oxLDL induzierte Zellproliferation als auch auf die oxLDL induzierte p27kip1 Suppression. Zusätzlich sollten die Auswirkungen der Hemmung des nachgeschalteten Effektorproteins von RhoA nämlich Rho-Kinase mittels Y27632 auf die oxLDL-vermittelte Zellproliferation dargestellt werden. Es konnte gezeigt werden, daß oxLDL RhoA zu stimulieren vermag, indem die Translokation von RhoA aus dem Zytosol in die Plasmamembran, als Marker für die Aktivierung von RhoA nach oxLDL Stimulation sichtbar gemacht werden konnte. Die deutlichste Translokation von RhoA wurde nach 5 minütiger oxLDL Inkubation nachgewiesen. Die Hemmung der RhoA Aktivierung durch Transfektion einer dominant negativen RhoA N19 Mutante verdeutlichte, daß sowohl die oxLDL induzierte p27Kip1 Suppression in HUVEC als auch die oxLDL induzierte Proliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen sind. In Endothelzellen, welche nur mit dem Leervektor pcDNA3 transfiziert waren (Kontrolle), bestätigte sich nach einer vierstündigen oxLDL Inkubation wie in den früheren Untersuchungen eine signifikante Expressionsverminderung von p27Kip1 um ca. 66%. Im Gegensatz dazu konnte in Zellen, die mit der dominant-negativen RhoA N19 Mutante transfiziert waren keine p27Kip1 Suppression festgestellt werden. Ebenso zeigte sich in MTT-Assays bei Zellen mit der inaktiven RhoA N19 Mutante eine nahezu vollständig fehlende Proliferationsantwort. Im Anschluß daran, wurde in weiteren MTT-Assays die oxLDL induzierte Proliferation unter der Verwendung des Rho-Kinase Inhibitors Y27632 untersucht und eine signifikant reduzierte Proliferationsrate von 166 + 19 % im Vergleich zu Kontrollzellen 200 + 12 % nachgewiesen. Dieses Ergebnis könnte dadurch erklärt werden, daß neben dem nachgeschaltetem Effektorprotein Rho-Kinase, die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) in der RhoA vermittelten p27Kip1 Suppression und Zellzyklusprogression eine zusätzliche Rolle zu spielen scheint. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sowohl die oxLDL induzierte Expressionsverminderung von p27Kip1 in HUVEC und somit die Zellprogression als auch die oxLDL induzierte Endothelproliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen ist. Diese Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit untermauern, daß der RhoA/Rho-Kinase Signalweg ein neuer therapeutischer bzw. medikamentöser Ansatz bei kardiovaskulären Erkrankungen sein könnte.
No abstract available
Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. linksventrikulären (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausdünnung und Vergrößerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) führte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zusätzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalitätssenkung von 30%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards begünstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt günstige Auswirkungen auf Hämodynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellulären und molekularen Ereignissen. Dazu wurden männliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo für zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend Blutproben sowie das Herz für weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten LV Dysfunktion und Veränderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausdünnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gefäßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erhöhten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Darüber hinaus führte die MR-Blockade zu einer vorübergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erhöhung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische Färbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die nützlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und frühe LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die frühe Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vorübergehend erhöhte Expression heilungsfördernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies führt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der frühen LV Dilatation und Dysfunktion.
Ziel dieser Arbeit war es zu erforschen, ob mittels einer strukturierten Anamnese und einer intensiven manueller Untersuchung ein Weg zur Prävention von Rückenschmerzen und einer möglicherweise daraus resultierenden Berufskrankheit zu finden ist. Je 20 männliche Hubschrauberpiloten und Bordmechaniker des Transporthubschrauberregimentes 30 im Alter von 25-50 Jahren bildeten die Untersuchungsgruppen. Sie alle sind Teil der Besatzungen auf der Bell UH-1D, einem seit 1965 in der Bundeswehr ein-geführtem Hubschrauber mit einem Triebwerk und 2 Rotorblättern, wodurch sehr starke und niederfrequente Vibrationen erzeugt werden. Grundlagen der Untersuchungen waren ein validierter und standardisierter Erhebungsbogen, eine umfassende manuelle Untersuchungstechnik sowie eine genaue Kenntnis der Arbeitsplätze von und Anforderungen an Hubschrauberbesatzungen des Heeres auf Bell UH-1D. Die Untersuchungen erfolgten jeweils ohne Kenntnis der Anamnese nach den vorgegebenen Schritten des Untersuchungsbogens
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker für Fibrose und chronische linksventrikuläre Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgeführt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgeführt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose φ (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker für Fibrose und chronisch linksventrikukäre Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegenüber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant höher. Gruppe 3 zeigte vor AKE häufiger und ausgeprägter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unverändert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann
Im Alter reduziert sich die Anzahl und Funktion zirkulierender endothelialer Pro-genitorzellen (EPC). Gleichzeitig sinken die Spiegel des Insulin-like growth fac-tor-1 (IGF-1), und das Risiko, arteriosklerotische Läsionen auszubilden, steigt. Unsere Daten weisen auf einen direkten Zusammenhang zwischen Alter, IGF-1-Spiegeln sowie Zahl und Funktion zirkulierender EPC hin. IGF-1 stimuliert nicht nur die Angiogenese, sondern besitzt auch vasoprotektive Eigenschaften. In dieser Studie wurde die Anzahl und Funktion der EPC ge-sunder männlicher Probanden (n=16) vor und nach 10tägiger Behandlung mit humanem rekombinantem Wachstumshormon (0,4 mg s.c./Tag) untersucht. Als Kontrollgruppe dienten junge Studienteilnehmer (n=10). Sowohl ihre IGF-1-Spiegel (223,1±15,7 ng/ ml vs 126,0±7,2 ng/ml) als auch die Anzahl zirkulieren-der CD133+/VEGF-2+ EPC waren im Vergleich mit der älteren Teilnehmergrup-pe höher. Zusätzlich zeigten sich eine bessere EPC-Funktion und eine höhere Telomeraseaktivität. Die Behandlung mit Wachstumshormon erhöhte die IGF-1-Spiegel und die Anzahl der zirkulierenden EPC bei den älteren Probanden deut-lich. Auch zeigten sie eine erhöhte Fähigkeit, Kolonien zu bilden und eine ver-mehrte Migrationskapazität. Außerdem war der Einbau in gefäßähnliche Strukturen durch Wachstumshormon- behandlung verbessert und die Telomeraseakti-vität mit der jungen Kontrollgruppe vergleichbar. In vitro-Untersuchungen zeigten, daß Expression, Phosphorylierung und Aktivi-tät der endothelialen NO-Synthase (eNOS) in EPC von IGF-1 mittels des IGF-1-Rezeptors stimuliert werden. IGF-1 erhöht in vivo und in vitro die Funktion der EPC über den IGF-1-Rezeptor sowie den Phosphatidyl-Inositol-3- Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg. Die durch Wachstumshormon vermittelte Erhöhung von IGF-1 könnte eine neue Therapiestrategie zur Verminderung vaskulärer Defekte bei Patienten mit ver-minderter Anzahl und Funktion von EPC darstellen. Weitere Untersuchungen sowie klinische Studien sollten durchgeführt werden.