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Four new tetromycin derivatives, tetromycins 1-4 and a previously known one, tetromycin B (5) were isolated from Streptomyces axinellae Pol001(T) cultivated from the Mediterranean sponge Axinella polypoides. Structures were assigned using extensive 1D and 2D NMR spectroscopy as well as HRESIMS analysis. The compounds were tested for antiparasitic activities against Leishmania major and Trypanosoma brucei, and for protease inhibition against several cysteine proteases such as falcipain, rhodesain, cathepsin L, cathepsin B, and viral proteases SARS-CoV M(pro), and PL(pro). The compounds showed antiparasitic activities against T. brucei and time-dependent inhibition of cathepsin L-like proteases with K(i) values in the low micromolar range.
In this thesis eight robust and reliable LC-MS/MS methods were developed and validated to analyze atorvastatin, clopidogrel, furosemide, itraconazole, loratadine, naproxen, nisoldipine and sunitinib in human plasma. The active metabolites 2-hydroxyatorvastatin, 4-hydroxyatorvastatin, hydroxyitraconazole, descarboethoxy-loratadine, 4-hydroxynisoldipine and N-desethylsunitinib were also included in the corresponding methods. Due to the different physical, chemical and pharmacokinetic properties of the analytes a wide spectrum regarding sample preparation techniques, chromatography and mass spectrometric detection was covered. Protein precipitation methods were developed for furosemide, itraconazole, naproxen, nisoldipine and sunitinib. Liquid-liquid extraction methods were developed for atorvastatin, clopidogrel and loratadine. Criteria to choose protein precipitation or liquid-liquid extraction were the final plasma concentrations of the drugs, which are mainly dependant on the dose, bioavailability and t1/2 and of course cost-effectiveness. Altogether, the methods have a concentration range from 0.001 ng/mL (LLOQ of clopidogrel) to 50000 ng/mL (highest calibration point for naproxen), covering 5 x 107 orders of magnitude. The runtime of the methods ranged from 2 to 4 minutes, facilitating a high sample throughput. All developed methods were validated according to recent guidelines as they were used to analyze sampes from clinical trials. Excellent linearity, intra-day and inter-day precision and accuracy were observed in the validated calibration ranges. Hemolyzed, lipemic and different batches of human plasma as well as sample dilution did not affect the determiantion of the analytes. Clopidogrel, loratadine, nisoldipine and sunitinib and if available their metabolites were subjected to a matrix effect test, resulting in no influence of different batches of human plasma on the analytical methods. Noteworthy is clopidogrel that shows a slight effect on one of the two used mass spectrometers. However, that effect was reproducible and did therefore not affect clopidogrel determination. No evidence of instability during chromatography, extraction and sample storage processes for all analytes except 4-hydroxyatorvastatin was found, for which a significant decrease was observed after three months. During incurred sample reanalysis of study samples 95 % of the samples were within ±15 % with respect to the first analysis. Moreover, the atorvastatin, loratadine and clopidogrel method were compared on two generations of triple quadrupole mass spectrometers, the API 3000™ and the API 5000™. The new ion source and the changes in the ion path of the API 5000™ provided higher sensitivity, the extend depending on the substance. However, the API 3000™ had very good precision in the performed system comparison. The validated methods showed excellent performance and quality data during routine sample analysis of eight clinical trials. Moreover, they are suitable for high sample throughput due to their short run times.
Stachys officinalis galt von der Antike bis zur frühen Neuzeit als wichtiges Phy-topharmakon. Zu den bedeutendsten Indikationen zählen die Anwendung bei Er-krankungen der Atemwege, des Gastrointestinaltrakts, der Harnwege und der Ein-satz als Analgetikum bei Schmerzen verschiedenster Art. Über den Zeitraum von fast 1800 Jahren zählte die Pflanze fest zum Arzneischatz. Erst Ende des 18. Jahrhunderts nahm ihre Bedeutung als Arzneimittel ab. Mit dem Beginn des 20. Jahrhundert verschwand sie fast vollständig aus der Phytotherapie. Heute wird sie nur noch selten im Bereich der homöopathischen Medizin oder volksheilkundlich eingesetzt. In der vorliegenden Arbeit wird Stachys officinalis durch ihre 2000 jährige Ge-schichte als Arzneipflanze begleitet. Dabei werden die Indikationen verschiedener Quellen mit aktuellem pharmazeutischem Wissen verglichen und beurteilt. Durch diese Auswertung wird geklärt, ob die jeweiligen Indikationsnennungen pharma-zeutisch nachvollziehbar sind oder nicht. Als Vergleichsweke dienen Hagers En-zyklopädie der Arzneistoffe und Drogen´ und Dr. Duke´s Phytochemical and Ethnobotanical Databases´. , Die inhaltsstoffbezogenen Angaben dieser Wer-ke werden durch weitere aktuelle pharmazeutische Erkenntnisse über die phar-makologischen Eigenschaften der Pflanzeninhaltsstoffe von Stachys officinalis ergänzt. Auf Grundlage der zugeordneten Pflanzeninhaltsstoffe und ihrer individu-ellen Wirkungen wird die Plausibilität der Indikationsangaben der Quellen unter-sucht. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Indikationsnennungen von 34 Kräuterbü-chern, Lexika und anderer Quellen betrachtet. Dabei werden die vielfältigen Indi-kationsnennungen zu 142 normierten Indikationen zusammengefasst und ausge-wertet. Unter Berücksichtigung der Angaben beider oben genannter Vergleichs-werke erscheinen 59% der 142 normierten Indikationen für Stachys officinalis plausibel und sind mit der Anwesenheit definierter Pflanzeninhaltsstoffe zu erklä-ren. Es wird deutlich, dass viele Nennungen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, der Atemwege und der Leber betreffen. Die analgetischen Indikationsangaben sind wenig einheitlich, betreffen aber häufig Schmerzen des Kopfes und des Be-wegungsapparats. Zusammengefasst haben die verschiedenen analgetischen Indikationsangaben allerdings einen bemerkenswert hohen Anteil von 11% an den insgesamt 801 Indikationsnennungen. Die vorliegende Arbeit gibt 13 Hauptindikationen für Stachys officinalis an. Diese sind mit Ausnahme der Indikationen Bei Milzerkrankungen´ und Bei Epilepsie´ durch die Wirkungen benannter Pflanzeninhaltsstoffe nachzuvollziehen und phar-mazeutisch plausibel. Es gelingt, aus der Fülle der Indikationsnennungen der his-torischen Quellen die meistgenannten belegbaren Anwendungen hervorzuheben. Die Untersuchung der Überlieferungsgeschichte macht deutlich, dass die antiken Autoren, wie zum Beispiel Dioskurides und Plinius, einen großen Einfluss auf die Indikationsangaben von Stachys officinalis haben. Viele spätere Werke orientieren sich an diesen antiken Quellen und nehmen deren Indikationsangaben auf. Ab dem 18. Jahrhundert nimmt der Umfang der Beschreibungen von Stachys officina-lis und ihre Bedeutung als Phytopharmakon deutlich ab. Auf Grund der hohen Plausibilität der 13 Hauptindikationen sowie der analgeti-schen Anwendungen scheint es nicht gerechtfertigt, dass Stachys officinalis voll-ständig aus dem Arzneischatz verschwunden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen natürlichen Cyclodextrinen und den Substanzen Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Felbinac und Fenbufen aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika charakterisiert. Ausgehend davon sollte beurteilt werden, ob anhand der Grundstruktur oder der funktionellen Gruppen eines Gastes vorhergesagt werden kann, in welchem Ausmaß solche Wechselwirkungen auftreten und welche Struktur die sich bildenden Komplexe aufweisen. Alle Substanzen weisen die stärksten Wechselwirkungen in wässriger Lösung mit β-Cyclodextrin auf. Lediglich Flurbiprofen bildet auch mit γ-Cyclodextrin in größerem Umfang Komplexe. Für die Mehrzahl der Gastmoleküle werden Isothermen vom Bs-Typ, für Fenbufen und Naproxen hingegen A-Typ-Isothermen erhalten. Durch die gute Löslichkeit der Komplexe kann eine deutliche Löslichkeitssteigerung für diese beiden Gastmoleküle in Wasser erreicht werden. Der Vorgang der Komplexbildung ist für alle Gastsubstanzen ein spontan ablaufender Prozess. Die Assoziationskonstanten K1:1 bei 25°C bewegen sich zwischen 1000 M-1 und 5000 M-1, für Flurbiprofen beträgt sie etwa 14000 M-1 und für Ibuprofen sogar über 40000 M-1. Eine Betrachtung des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten legt nahe, dass die Lipophilie der Gastmoleküle eine entscheidende Größe für das Ausmaß der Komplexbildung darstellen könnte. Eine Untersuchung bei variierenden pH-Werten zeigte, dass steigende pH-Werte und ein damit erhöhter Dissoziationsgrad der Gastmoleküle durchgehend zu abnehmenden Assoziationskonstanten führten. Löslichkeitsstudien bei verschiedenen Temperaturen zeigten entgegen des erwarteten Absinkens der Assoziationskonstanten mit steigender Temperatur keine eindeutige Tendenz. Für Naproxen und Ketoprofen konnten lineare Van’t Hoff Plots erstellt werden. Kalorimetrische Versuche lieferten für Ibuprofen ergänzende Werte für die Assoziationskonstante und die Gibbs’sche Freie Enthalpie, die mit den Ergebnissen der Löslichkeitsstudien vergleichbar waren. Danach ist die Komplexbildung für diese Stoffe enthalpie- und entropiegetrieben. Job’s Plots deuten auf eine Stöchiometrie von 1:1 für Ibuprofen, Flurbiprofen und Felbinac hin. Obwohl es in der Literatur Hinweise darauf gibt, dass für die anderen Moleküle dieselbe Stöchiometrie vorliegt, sind nach den Ergebnissen auch Komplexe höherer Ordnung möglich. Mit Hilfe von Docking-Studien konnten plausible Komplexstrukturen erhalten werden. Sie deuten auf das Auftreten eines Induced-Fit’s des Cyclodextrins und die Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen hin. Verschiedene Techniken wurden angewendet, um feste Komplexzubereitungen herzustellen, um weitere Informationen über die gebildeten Komplexe im festen Zustand zu erhalten. Mittels thermoanalytischer Verfahren wurde versucht, den im Cyclodextrin eingeschlossenen Gastmolekülanteil zu bestimmen. In lyophilisierten Lösungen lag der noch als ungebunden detektierbare Wirkstoffanteil meistens am niedrigsten. FT-IR-Spektren der Komplexzubereitungen und ihrer physikalischen Mischungen zeigten, dass auch im festen Zustand meist Einschlusskomplexe gebildet werden, bei denen der aromatische Teil des Gastes und die Carbonylgruppe in der Cyclodextrinkavität lokalisiert sind. Lediglich Felbinac weist ein davon abweichendes Verhalten auf. Diese Erkenntnisse werden meist durch die Ergebnisse der zweidimensionalen 1H-NMR-Studien bestätigt, die Einblick in die Komplexstruktur im wässrigen Medium gewährten. Hier nehmen die Modellsubstanzen verschiedene Orientierungen in der Cyclodextrinkavität ein. Möglicherweise liefern diese einen Erklärungsansatz für das besondere Verhalten der Gastmoleküle Naproxen und Fenbufen in den Löslichkeitsstudien. Die Carboxylgruppe nimmt eine Position ein, in der eine Störung der intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen des Cyclodextrins möglich wird, was für die erhöhte Löslichkeit des Wirtes verantwortlich sein könnte. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Grundstruktur und die funktionellen Gruppen des Gastmoleküls erheblichen Einfluss auf die Struktur und die Eigenschaften ihrer Cyclodextrinkomplexe und auf die Stärke der Wechselwirkung zwischen Wirt und Gast haben. Die Lipophilie der Gastmoleküle scheint zudem eine tragende Rolle zu spielen. Da die Ausprägung der Komplexbildung somit eine Summe aus vielen Einzelfaktoren ist, können Vorhersagen für ein vorliegendes System nur unter erheblichen Einschränkungen getroffen werden und es gilt, immer den Einzelfall zu betrachten.
Als Vorlage für diese Inhibitoren diente der kovalent gebundene Inhibitor 9IN aus der Kristallstruktur 2AMD. Die Entwicklung der neuen Leitstruktur (Abbildung 7-1) erfolgte dabei durch Fragmentierung mit dem Programm FRED im Arbeitskreis Prof. Knut Baumann (Univ. Braunschweig). Die dargestellten Verbindungen wurden als nicht-kovalent gebundene Inhibitoren entwickelt und sowohl an SARS-CoV-Mpro als auch an SARSCoV-PLpro getestet. Da die Basisverbindung 34j (R = H) in durchgeführten Dockingstudien die Enzym-Bindetaschen S1, S2 und S4 bereits ausreichend besetzt hatte, war das Ziel v.a. die noch freie Bindetasche S1‘ mit eingefügten Resten R zu besetzen. Dazu wurden in der Reihe 34a-t verschiedene Alkylreste eingefügt. Die Verbindungen 37a-cc bzw. 38a-p besitzen hingegen die Reste C(O)NHR, CO2R, CH2C(O)NHR und CH2CO2R. Im Verlauf der Synthese wurde der teure Baustein 4-Methylcyclohexancarbonsäure durch die günstigere Verbindung Cyclohexancarbonsäure ersetzt. Keine der dargestellten Verbindungen wies eine besondere Hemmung auf. Trotz geringer Hemmung konnte Verbindung 34e mit dem Enzym SARS-CoV-Mpro co-kristallisiert werden. Die genaue Lage des Inhibitors in der Bindetasche ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von kovalent-reversiblen Inhibitoren von Cysteinproteasen auf Grundlage von Vinylsulfonen. Bisherige bekannte Vinylsulfone reagieren wie ein Michaelsystem in einer irreversiblen Addition. Es wurden durch QM-Rechnungen in der Arbeitsgruppe Prof. Bernd Engels substituierte Vinylsulfone vorgeschlagen, die fähig sein sollten, mit Cysteinproteasen eine kovalent-reversible Bindung eingehen zu können. Durch die Wahl sowohl eines geeigneten Substituenten als auch einer geeigneten Abgangsgruppe sollte die Reaktion reversibel sein, wenn sie thermoneutral bis schwach endergon verläuft. Um diese Berechnungen zu bestätigen, wurden die dargestellten Verbindungen mit einem Überschuss 2-Phenylethanthiol umgesetzt und der Reaktionsverlauf durch NMR-Spektroskopie verfolgt. Dabei konnte die Einstellung eines Gleichgewichts und damit auch die Reversibilität der Reaktion beobachtet werden. Aus den berechneten Gleichgewichtskonstanten konnten die freien Reaktionsenergien ΔG berechnet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Reaktionen nahezu thermoneutral verlaufen und bestätigen damit die QM-Berechnungen.
Die Fließfähigkeit eines pharmazeutischen Schüttguts spielt insbesondere bei der Herstellung von volumendosierten Arzneiformen, wie beispielsweise Tabletten, eine große Rolle. Häufig kommen deshalb sogenannte Fließregulierungsmittel zum Einsatz, um eine ausreichende Fließfähigkeit zu gewährleisten. Der Prozess der Fließregulierung kann mit einer Abnahme der van der Waals Kräfte zwischen den einzelnen Schüttgutpartikeln beschrieben werden. Diese Reduktion der Haftkraft beruht auf der Anlagerung von Adsorbaten des Fließregulierungsmittels an die Oberfläche der Trägerpartikel. Im Rahmen der Arbeit sollten sowohl die Einflussfaktoren des Schüttguts als auch die des Fließregulierungsmittels auf den Prozess der Fließregulierung geprüft werden. Es wurde gezeigt, dass die Morphologie eines Schüttguts großen Einfluss auf den Prozess der Fließregulierung besitzt. Je glatter die Oberfläche eines Schüttguts ist, desto weniger Fließregulierungsmittel wird ungenutzt eingelagert. Es steht demzufolge mehr Fließregulierungsmittel als Abstandshalter zwischen den einzelnen Schüttgutpartikeln zur Verfügung, was wiederum zu einer Reduktion der van der Waals Kräfte und somit zur Fließverbesserung führt. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Beurteilung des Einflusses der Primärpartikelgröße eines Fließregulierungsmittels auf seine fließregulierende Potenz. Hierzu wurden Kieselsäurenanopartikel synthetisiert, die sich lediglich in ihren Primärpartikelgrößen unterscheiden. Mit Hilfe des Sol-Gel-Prozesses innerhalb einer Mikroemulsion wurden prozesssicher diskrete, sphärische und einheitliche Kieselsäurenanopartikel in einem Größenbereich von 8 nm bis 100 nm erhalten. Um den Einfluss der Primärpartikelgröße zu prüfen, wurden die Schüttgüter Maisstärke und Lactose mit den synthetisierten Kieselsäuren versetzt und in einem Turbula-Mischer gemischt. Die Beurteilung der Potenz der Fließregulierungsmittel in Kombination mit dem jeweiligen Schüttgut erfolgte mittels Messungen am Zugspannungstester. Für beide Schüttgüter wurde eine eindeutige Korrelation zwischen der Primärpartikelgröße und der Potenz des Fließregulierungsmittels festgestellt, wobei je nach Schüttgutmorphologie unterschiedliche Ergebnisse für die optimale Primärpartikelgröße des Fließregulierungsmittels erhalten wurden. Die Auswahl eines Fließregulierungsmittels sollte demnach unter Beachtung seiner Primärpartikelgröße in Anpassung an die Schüttgutbeschaffenheit erfolgen. Somit kann der Fließregulierungsprozess zukünftig systematischer gestaltet werden.
Marine sponges and their associated bacteria have been proven to be a rich source of novel secondary metabolites with therapeutic usefulness in infection and autoimmunity. This Ph.D. project aimed to isolate bioactive secondary metabolites from the marine sponges Amphimedon compressa, Aiolochroia crassa and Theonella swinhoei as well as from bacteria associated with different Caribbean sponges, specifically actinomycetes and sphingomonads. In this study, amphitoxin was isolated from the crude methanol extract of the sponge A. compressa and it was found to have antibacterial and anti-parasitic activities. Amphitoxin showed protease inhibitory activity when tested against the mammalian protease cathepsin B and the parasitic proteases rhodesain and falcipain-2. Furthermore, miraziridine A was identified in the dichloromethane extract of the sponge T. swinhoei collected offshore Israel in the Red Sea. Miraziridine A, a natural peptide isolated previously from the marine sponge Theonella aff. mirabilis, is a potent cathepsin B inhibitor with an IC50 value of 1.4 g/mL (2.1 M). Secondary metabolites from sponge-derived bacteria were also isolated and identified. A total of 79 strains belonging to 20 genera of the order Actinomycetales and seven strains belonging to two genera of the order Sphingomonadales were cultivated from 18 different Caribbean sponges and identified by 16S rRNA gene sequencing. Seven of these strains are likely to represent novel species. Crude extracts from selected strains were found to exhibit protease inhibition against cathepsins B and L, rhodesain, and falcipain-2 as well as immunomodulatory activities such as induction of cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells. The isolates Sphingobium sp. CO105 and Lapillicoccus sp. BA53 were selected for cultivation, extraction and purification of bioactive metabolites based on initial bioactive screening results. The isoalloxazine isolumichrome was isolated from the strain Sphingobium sp. CO105 which inhibited the protease rhodesain with an IC50 of 0.2 M. The strain Lapillicoccus sp. BA53 was found to produce p-aminosalicylic acid methyl ester, which showed activity against the proteases cathepsins B and L, falcipain-2 and rhodesain. These results highlight the significance of marine sponge-associated bacteria to produce bioactive secondary metabolites with therapeutic potential in the treatment of infectious diseases and disorders of the immune system.
Einen möglichen Ansatzpunkt für eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese übernehmen die Polyprotein-Spaltung während der Virusreplikation und sind damit essentiell für das Überleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigsäure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivitäten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgeführt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enthält Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigsäure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbonsäure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigsäure-Derivate mit einer zusätzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1‘- bzw. S2‘-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinität zum Enzym erhöhen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbonsäuren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verknüpft wurden. In den übrigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von Säure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einführung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgeführten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 %, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 % bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigsäure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal größere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 führte die Einführung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den größten Einfluss auf die Aktivität zeigte jedoch die Einführung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.
Schüttgüter in Form von Pulvern oder Granulaten stellen sowohl eigenständige Arzneiformen als auch häufige Zwischenprodukte bei der Arzneimittelherstellung dar. Um die Einheitlichkeit der Dosierung zu gewährleisten, ist die Fließfähigkeit als eines der zentralen Qualitätsmerkmale anzusehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Veränderung der fraktalen Dimension D der Partikeloberflächen in binären Mischungen von α-Lactose-Monohydrat (GranuLac® 200) und hydrophilem hochdispersem Sili-ciumdioxid (Aerosil® 200) in Abhängigkeit von der Mischzeit untersucht. Hierbei kamen sowohl die Ras-terkraftmikroskopie als auch verschiedene Adsorptionsmethoden zur Anwendung. Ziel war es, die prin-zipielle Durchführbarkeit der beschriebenen Techniken sowie deren Anwendbarkeit auf das vorliegende Modellsystem zu prüfen und die ggf. bestehende Korrelation zwischen D und den Ergebnissen der Zug-spannungstests aufzuzeigen.