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EU-Project number / Contract (GA) number
- 2016 FGR 0053 (1)
The genetic modification of T cells for the expression a chimeric antigen receptor (CAR) endows them with a new specificity for an antigen. Adoptive immunotherapy with CD19-CAR T cells has achieved high rates of sustained complete remissions in B cell malignancies. However, the downregulation or loss of the targeted antigen after mono-specific CAR T cell therapy, e.g. against CD19 or CD22, has been reported. Targeting multiple antigens on tumour cells, sequentially or simultaneously, could overcome this limitation. Additionally, targeting multiple antigens with CAR T cells could drive the translation from hematologic malignancies to prevalent solid cancers, which often express tumour-associated antigens heterogeneously. We hypothesised that expression of a universal CAR, which can be programmed with hapten-like molecules, could endow T cells with specificities for multiple antigens.
In this study we introduce a novel chemically programmable CAR (cpCAR) based on monoclonal antibody h38C2. Our data show, that cpCARs form a reversible chemical bond to molecules containing a diketone-group and therefore can be programmed to acquire multiple specificities. We programmed cpCAR T cells with hapten-like compounds against integrins αvβ3 and α4β1 as well as the folate receptor. We observed tumour cell lysis, IFN ɣ and IL-2 production and proliferation of programmed cpCAR T cells against tumour cells expressing the respective target antigen in vitro.
As a reference to cpCARs programmed against αvβ3, we further introduced novel conventional αvβ3-CARs. These CARs, based on humanised variants of monoclonal antibody LM609 (hLM609), directly bind to integrin αvβ3 via their scFv. The four αvβ3-CAR constructs comprised either an scFv with higher affinity (hLM609v7) or lower affinity (hLM609v11) against αvβ3 integrin and either a long (IgG4 hinge, CH2, CH3) or short (IgG4 hinge) extracellular spacer. We selected the hLM609v7-CAR with short spacer, which showed potent anti-tumour reactivity both in vitro and in a murine xenograft model, for comparison with the cpCAR programmed against αvβ3. Our data show specific lysis of αvβ3-positive tumour cells, cytokine production and proliferation of both hLM609-CAR T cells and cpCAR T cells in vitro. However, conventional hLM609-CAR T cells mediated stronger anti-tumour effects compared to cpCAR T cells in the same amount of time. In line with the in vitro data, complete destruction of tumour lesions in a murine melanoma xenograft model was only observed for mice treated with conventional αvβ3-CAR T cells.
Collectively, we introduce a cpCAR, which can be programmed against multiple tumour antigens, and hLM609-CARs specific for the integrin αvβ3. The cpCAR technology bears the potential to counteract current limitations, e.g. antigen loss, of current monospecific CAR T cell therapy. Targeting αvβ3 integrin with CAR T cells could have clinical applications in the treatment of solid malignancies, because αvβ3 is not only expressed on a variety of solid malignancies, but also on tumour-associated vasculature and fibroblast.
Das Immunsystem zu aktivieren, um eine körpereigene Immunantwort gegen Tumorzellen hervorzurufen, ist ein innovativer Therapieansatz. Eine vielversprechende Zielstruktur hierfür ist CD40, ein Mitglied der TNFRSF- Familie und starker Stimulator Antigen-präsentierender Zellen.
Die TNFRSF-Rezeptor Aktivierung ist abhängig von der Bildung oligomerer (TNFSF3-TNFRSF3)2 Komplexe, was insbesondere durch entsprechende räumliche Ausrichtung membranständiger Liganden und deren hohe lokale Konzentration im Zell-Zell-Kontakt gewährleistet wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die (TNFSF3-TNFRSF3)2 Komplexbildung mittels membranständiger Liganden durch die Generierung von CD40-spezifischen Antikörper-Fusions- proteinen imitiert, die über zusätzliche Bindedomänen, single chain fragment variable (scFvs), für zellständige Zielstrukturen (CD70, BCMA, PDL1) verfügen. Dazu wurden die schweren und/oder leichten anti-CD40 Antikörperketten C-terminal mit einem scFv-Fragment verknüpft und dadurch verschiedene CD40-spezifische Antikörper-Fusionsproteine mit scFv-Fragmenten generiert. Die Funktionalität dieser besonderen Antikörper-Fusionsproteine wurde hinsichtlich ihrer Bindungsfähigkeit mittels Gaussia princeps Luciferaseassay und hinsichtlich ihres Agonismus über den Nachweis der Interleukin-8 Induktion per ELISA analysiert. Dabei zeigte sich, dass die CD40-Aktivierung durch die an den Antikörper-Fusionsproteinen verankerten scFv-Domänen bei einem Großteil potenziert werden konnte, wenn diese die entsprechenden Zielantigene CD70, BCMA, PDL1 binden. Des Weiteren waren hinsichtlich ihres Agonimsus die Antikörper-Fusionsproteine mit einer scFv-Domäne an der schweren oder an der leichten Antikörperkette den Antikörper-Fusionsproteinen überlegen, die scFv-Domänen an beiden Antikörperketten aufwiesen. Dennoch stellen auch letztere eine vielversprechende Therapievariante dar, da sie aufgrund ihrer breiteren Spezifität verschiedene Tumorantigene binden können. Die in dieser Arbeit produzierten und charakterisierten CD40-spezifischen Antikörper-Fusionsproteine aktivieren das Immunsystem gezielter in dem Gewebe, in dem vermehrt spezifische Tumorantigene exprimiert werden. Dadurch eröffnen sie neue Möglichkeiten in der Tumortherapie.
Die AML stellt mit einem Anteil von 80 % an den akuten Leukämien bei Erwachsenen eine bedeutende Erkrankung für die Gesellschaft dar. Aufgrund fehlender durchbrechender Erfolge in der Therapieentwicklung liegt die durchschnittliche Fünfjahresüberlebensrate dennoch nur bei etwa 25 %. Der Blick auf die Kraft des Graft-versus-Leukämie-Effekts nach allogener Stammzelltransplantation, eine Langzeitremission der AML erzielen zu können, weist jedoch auf die Immunogenität und Eignung der Erkrankung für neue immuntherapeutische Ansätze hin.
Anhand der Kartierung der in-vivo präsentierten MHC-Klasse-I-Peptidome auf
AML-Blasten sollten in dieser Arbeit potenziell geeignete Therapietargets identifiziert werden, um eine breitere Anwendung immuntherapeutischer Strategien bei AML-Patienten zu ermöglichen. Auf primären Patientenmaterialien, Zelllinien und benignen Zellen wurden hierzu über eine Immunoaffinitätschromatographie mit nachfolgenden Purifizierungsschritten
die MHC-präsentierten Peptide massenspekrometrisch-basiert
identifiziert. Zusätzlich erfolgte eine Quantifizierung der Oberflächen- und intrazellulären MHC-Klasse-I-Moleküle der verwendeten Proben durch einen indirekten Immunfluoreszenz-Assay.
Unter der Gesamtheit von 17.750 identifizierten nicht-redundanten MHC-Klasse-
I-präsentierten Peptiden konnte eine Vielzahl von 5.626 Peptiden mit Präsentationsfrequenzen bis zu 72 % als AML-exklusiv beschrieben werden. Hierunter wurden 240 kryptische Peptide vermeintlich nicht-codierenden Ursprungs identifiziert. Zudem wurden mehrere potenziell CMV-kreuzreaktive AML-Peptide erfasst, die zu der reduzierten Rezidivrate bei CMV-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation führen könnten. Bei der MHC-Quantifizierung wiesen die AML-Blasten keine verminderte MHC-Expression auf und stellten sich somit als geeignete Target-Zellen für eine T-Zell-Immuntherapie dar.
Die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) stellt einen Meilenstein der Hämatoonkologie im 21. Jahrhundert dar. Im Kontext der chronisch myeloischen Leukämie (CML) konnte das BCR-Abl-Fusionstranskript als pathognomonisches Korrelat identifiziert werden. Dessen pharmakologische Hemmung über bestimmte TKIs korrelierte nicht nur mit hervorragenden Remissionsraten, sondern auch mit einer deutlich besseren Verträglichkeit.
Dasatinib verfügt als Zweitgenerations-TKI neben einer hohen Bindungsaffinität zum BCR-Abl-Fusionstranskript als Multi-TKI auch über weitere Zielstrukturen, zu welchen u.a. die Kinasen der Src-Familie (SFKs) gehören. Diese übernehmen bei verschiedenen Immunzellen wichtige regulatorische Funktionen. Bei einem Teil der CML-Patienten kann die TKI-Therapie unterbrochen werden und es findet sich eine anhaltende Remission. Hierfür wurden immunmodulatorische Effekte der TKIs angenommen. Für Dasatinib konnten in vitro und in vivo immunmodulatorische Effekte, u.a. auf T- und NK-Zellen nachgewiesen werden. Im Rahmen dieser Arbeit sollten mögliche immunmodulatorische Effekte auf dendritische Zellen monozytärer Abstammung (moDZ) in vitro untersucht werden.
Die Generierung von moDZs erfolgte mittels Zugabe von IL-4 und GM-CSF aus Monozyten gesunder Blutspender. Dasatinib wurde in klinisch relevanten Konzentrationen (10-50 nM) ab Beginn der DZ-Generierung zugegeben, für ausgewählte Experimente auch kurz vor Reifung mit LPS. Dabei wurde der Einfluss von Dasatinib auf die Generierung von moDZs sowie wichtige Funktionen unreifer (Endozytose) und reifer DZs (Expression von zellulären und humoralen Effektorfunktionen) analysiert.
Dasatinib bewirkte in einer Konzentration von 50 nM eine verminderte Generierung von moDZs aus Monozyten. Phänotypisch zeigte sich dabei eine verminderte Expression des DZ-typischen Markers CD1a bei einer persistierenden Expression des monozytären Markers CD14. Parallel fand sich auch eine Population CD1a/CD14-koexprimierender Zellen. Daneben konnte auch eine Apoptosesteigerung unter Dasatinib nachgewiesen werden. In Bezug auf die Makropinozytose FITC-konjugierter Dextranpartikel wurde keine relevante Modulation beschrieben. Nach Reifung mit LPS bewirkte Dasatinib 50 nM eine verminderte Expression der costimulatorischen Oberflächenmarker CD80 und CD86, sowie eine verminderte Sekretion von IL-12.
Zusammenfassend zeigen unter Dasatinib generierte moDZs Eigenschaften, welche auch bei regulatorischen DZs beschrieben wurden. Eine Behandlung mit Dasatinib könnte folglich Immunantworten negativ modulieren.
Das Multiple Myelom (MM) ist eine seltene, maligne Störung der Plasmazellen, welche trotz gehöriger Therapiefortschritte in den letzten Jahrzehnten nach wie vor als unheilbare Erkrankung betrachtet werden muss. Obwohl eine sehr große intra- und interindividuelle Heterogenität beim Multiplen Myelom beobachtet werden kann, gibt es verschiedene Mutationen, die mit höherer Frequenz in Myelompatientinnen und -patienten gefunden werden. Eines dieser häufiger betroffenen Proteine ist KRas mit Mutationen in etwa 20% der Fälle. Da die Ras-Proteine und somit auch ihre Isoform KRas zu Beginn der Ras/Raf/Mek/Erk-Signalkaskade stehen und dementsprechend einen großen Einfluss auf die Übermittlung von Wachstums- und Überlebenssignalen in Zellen besitzen, ist eine nähere funktionelle Analyse verschiedener KRas-Mutationen von großer Relevanz. Während für einige Mutationen von KRas bereits funktionelle Analysen existieren, wurden die häufig auftretende Exon 2-Mutation KRasp.G12A, sowie die beiden seltenen Exon 4-Mutationen KRasp.A146T und KRasp.A146V bisher in ihrer funktionellen Rolle im MM noch nicht näher charakterisiert. Um die funktionellen Aspekte dieser genannten Mutationen von KRas näher zu untersuchen, kamen im Rahmen meiner Versuchsreihe Sleeping Beauty Transposon System basierte Expressionsvektoren zur transienten und dauerhaften Proteinexpression in verschiedenen Myelomzelllinien zum Einsatz. Durch Transfektion dieser Plasmide in die KRas-Wildtyp tragenden Zellen mit nachfolgender Transposition in die genomische DNA konnte gezielt die Überexpression der verschiedenen Mutationen realisiert werden.
So konnte durch die funktionelle Proteinauslese mittels der Anfertigung von Western Blots gezeigt werden, dass jede der drei getesteten Mutationen zu einer verstärkten Phosphorylierung und damit Aktivierung von KRas-nachgeschalteten Proteinen wie z.B. Erk führt. Zusätzlich wurde für die KRas-Mutationen auch ein aktivierender Effekt auf den PI3K/Akt-Signalweg anhand einer erhöhten Phosphorylierung des Proteins Akt nachgewiesen.
Ebenso wie andere bereits besser charakterisierte KRas-Mutationen haben demnach auch die getesteten KRas-Mutationen KRasp.G12A, KRasp.A146T und KRasp.A146V einen positiven Einfluss auf die intrazellulären Überlebenssignale und könnten daher eine elementare Rolle in der Entwicklung des Multiplen Myeloms bei Patientinnen und Patienten spielen. Es gilt daher, die drei in dieser Arbeit untersuchten KRas-Mutationen, zukünftig in die Wirkstoffsuche KRas-spezifischer Therapeutika miteinzubeziehen.
Schimmelpilze können in Abhängigkeit des Immunstatus und der Vorerkrankungen betroffener Patienten unterschiedliche Krankheitsbilder wie Hypersensitivitäts-erkrankungen oder lebensbedrohliche invasive Infektionen hervorrufen. Da die Diagnosestellung dieser Erkrankungen mitunter komplex und insensitiv ist, sollten im Rahmen dieser Arbeit unterschiedliche Ansätze neuer diagnostischer Assays untersucht werden.
In den letzten Jahren wurden Assays entwickelt, die auf Basis durchflusszytometrisch quantifizierter Pilz-spezifischer T-Zellen aus peripherem Blut einen supportiven Biomarker zur Diagnostik invasiver Mykosen liefern könnten. Da die hierfür isolierten T-Zellen anfällig gegenüber präanalytischer Lagerzeiten und immunsuppressiver Medikation sind, wurden hier Protokolloptimierungen vorgenommen, um anhand eines Vollblut-basierten Assays mit zusätzlicher CD49d-Kostimulation diesen Limitationen entgegen zu wirken. In einer Studie an gesunden Probanden konnte dabei gezeigt werden, dass die Kombination der Durchflusszytometrie mit ausgewählten Zytokin-Messungen (IL-5, IL-10 und IL-17) zu einer verbesserten Erkennung vermehrt Schimmelpilz-exponierter Personen beitragen könnte. Neben Infektionen könnten dabei im umwelt- und arbeitsmedizinischen Kontext Polarisationen der T-Zell-Populationen detektiert werden, welche mit Sensibilisierungen und Hypersensitivität assoziiert werden.
Zusätzlich wurde ein in vitro Transwell® Alveolarmodell zur Simulation pulmonaler Pilzinfektionen für Erreger der Ordnung Mucorales adaptiert, durch Reproduktion wichtiger Merkmale der Pathogenese von Mucormykosen validiert, und für Untersuchungen der Immunpathologie und Erreger-Invasion verwendet. Das Modell wurde anschließend zur in vitro Evaluation von radioaktiv markiertem Amphotericin B mit 99mTc oder 68Ga als nuklearmedizinischen Tracer verwendet. Die untersuchten Schimmelpilze zeigten dabei eine zeit- und dosis-abhängige Aufnahme der Tracer, während bakteriell infizierte Proben nicht detektiert wurden. Die erhobenen Daten dokumentieren ein vielversprechendes Potenzial von Amphotericin B-basierten Tracer, das in zukünftigen in vivo Studien weiter evaluiert werden sollte.
(1) Background: We aimed to quantitatively investigate [\(^{68}\)Ga]Ga-FAPI-04 uptake in normal organs and to assess a relationship with the extent of FAPI-avid tumor burden. (2) Methods: In this single-center retrospective analysis, thirty-four patients with solid cancers underwent a total of 40 [\(^{68}\)Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT scans. Mean standardized uptake values (SUV\(_{mean}\)) for normal organs were established by placing volumes of interest (VOIs) in the heart, liver, spleen, pancreas, kidneys, and bone marrow. Total tumor burden was determined by manual segmentation of tumor lesions with increased uptake. For tumor burden, quantitative assessment included maximum SUV (SUV\(_{max}\)), tumor volume (TV), and fractional tumor activity (FTA = TV × SUV\(_{mean}\)). Associations between uptake in normal organs and tumor burden were investigated by applying Spearman's rank correlation coefficient. (3) Results: Median SUV\(_{mean}\) values were 2.15 in the pancreas (range, 1.05–9.91), 1.42 in the right (range, 0.57–3.06) and 1.41 in the left kidney (range, 0.73–2.97), 1.2 in the heart (range, 0.46–2.59), 0.86 in the spleen (range, 0.55–1.58), 0.65 in the liver (range, 0.31–2.11), and 0.57 in the bone marrow (range, 0.26–0.94). We observed a trend towards significance for uptake in the myocardium and tumor-derived SUV\(_{max}\) (ρ = 0.29, p = 0.07) and TV (ρ = −0.30, p = 0.06). No significant correlation was achieved for any of the other organs: SUV\(_{max}\) (ρ ≤ 0.1, p ≥ 0.42), TV (ρ ≤ 0.11, p ≥ 0.43), and FTA (ρ ≤ 0.14, p ≥ 0.38). In a sub-analysis exclusively investigating patients with high tumor burden, significant correlations of myocardial uptake with tumor SUV\(_{max}\) (ρ = 0.44; p = 0.03) and tumor-derived FTA with liver uptake (ρ = 0.47; p = 0.02) were recorded. (4) Conclusions: In this proof-of-concept study, quantification of [\(^{68}\)Ga]Ga-FAPI-04 PET showed no significant correlation between normal organs and tumor burden, except for a trend in the myocardium. Those preliminary findings may trigger future studies to determine possible implications for treatment with radioactive FAP-targeted drugs, as higher tumor load or uptake may not lead to decreased doses in the majority of normal organs.
Kurzzusammenfassung:
Dank der Einführung von Immuncheckpointinhibitoren hat sich die Therapie fortgeschrittener onkologischer Erkrankungen in den letzten Jahren dramatisch verändert. Trotz außergewöhnlicher Erfolge profitieren viele Patienten jedoch weder akut noch langfristig von einer Behandlung, tragen aber alle ihre Risiken. Ein besseres Verständnis davon, bei welchen Patienten diese Therapieform wirkt, sowie prädiktive Marker werden daher dringend benötigt. Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15) ist Teil der Transforming Growth Factor-β Superfamilie, weist in pathologischen Situationen wie Entzündungen und insbesondere bei Krebs sehr hohe Spiegel auf und besitzt in verschiedenen, auch onkologischen Erkrankungen einen starken prognostischen Wert. Möglicherweise könnte GDF-15 durch seine immunmodulierenden Eigenschaften dazu beitragen, dass Krebszellen im Körper nicht angegriffen werden, und die Wirksamkeit einer Immuncheckpointblockade (ICB) dadurch vermindern.
Ziel der vorliegenden Pilotstudie war es zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen dem GDF-15-Spiegel und dem Erfolg einer ICB besteht.
Hierfür wurden 37 Patienten verschiedener onkologischer Entitäten vor Beginn einer ICB auf ihre GDF-15-Spiegel untersucht, sowie nach zwölf bzw. bei Progressive Disease zum Teil auch nach vier Wochen Therapie. Die Bewertung des Therapieergebnisses erfolgte anhand der RECIST sowie der klinischen Präsentation. Ein Therapieerfolg wurde ab Erreichen einer Stable Disease klassifiziert. Die Rekrutierungszeit betrug 23 Monate ab Januar 2017.
Die Untersuchungen zeigten vor Therapiebeginn einer ICB einen geringen Unterschied der GDF-15-Spiegel zwischen Patienten mit Therapieerfolg und Therapieversagen (Median des Therapieerfolgs: 0,63 ng/ml versus Median des Therapieversagens: 0,92 ng/ml). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
Dagegen zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem Anstieg des GDF-15-Spiegels unter Therapie und dem Therapieversagen einer ICB. Bei Therapieerfolg sank oder stagnierte der GDF-15-Spiegel im Median um - 0,01 ng/ml. Dagegen stieg er bei Therapieversagen im Median um + 0,7 ng/ml an (p < 0,01 r = 0,43). Auch die Höhe des GDF-15-Spiegels unter Therapie zeigte einen signifikanten Zusammenhang mit dem Therapieergebnis. Der GDF-15-Spiegel unter Therapie lag im Median bei Patienten mit Therapieerfolg bei 0,72 ng/ml, dagegen bei Patienten mit Therapieversagen bei 1,85 ng/ml (p < 0,01 r = 0,47).
Ob der GDF-15-Spiegel vor Therapiebeginn die Wirksamkeit einer ICB vorhersagen kann, bleibt unklar, da in dieser Studie nur eine Tendenz aufgezeigt werden konnte, die in Folgestudien mit größeren Kohorten in den verschiedenen Entitäten untersucht werden sollte. Unsere Daten zeigen jedoch einen Zusammenhang zwischen einem steigenden bzw. erhöhten GDF-15-Spiegel unter Therapie mit dem Therapieergebnis einer ICB. Dieser Zusammenhang fügt sich gut in das Bild gegenwärtiger Diskussionen über immunmodulierende Eigenschaften von GDF-15 und seiner Rolle bei der Tumorprogression. Zugleich bestärkt das Studienergebnis die Annahme, in GDF-15 auch ein vielversprechendes Angriffsziel therapeutischer Ansätze gefunden zu haben.
Background
Liver steatosis is often observed in chronic HCV infection and associated to genotype or comorbidities. NAFLD is an important risk factor for end-stage liver disease. We aimed to analyse the course of NAFLD as a concomitant disease in a cohort of HCV patients.
Methods
The German Hepatitis C-Registry is a national multicenter real-world cohort. In the current analysis, 8789 HCV patients were included and separated based on the presence of steatosis on ultrasound and/or histology. Fibrosis progression was assessed by transient elastography (TE), ultrasound or non-invasive surrogate scores.
Results
At the time of study inclusion 12.3% (n = 962) of HCV patients presented with steatosis (+S) (higher rate in GT-3). Diabetes mellitus was more frequent in GT-1 patients. HCV patients without steatosis (-S) had a slightly higher rate of fibrosis progression (FP) over time (30.3%) in contrast to HCV patients +S (26%). This effect was mainly observed in GT-3 patients (34.4% vs. 20.6%). A larger decrease of ALT, AST and GGT from baseline to FU-1 (4–24 weeks after EOT) was found in HCV patients (without FP) +S compared to -S. HCV patients -S and with FP presented more often metabolic comorbidities with a significantly higher BMI (+0.58kg/m\(^{2}\)) compared to patients -S without FP. This was particularly pronounced in patients with abnormal ALT.
Conclusion
Clinically diagnosed steatosis in HCV patients does not seem to contribute to significant FP in this unique cohort. The low prevalence of steatosis could reflect a lower awareness of fatty liver in HCV patients, as patients -S and with FP presented more metabolic risk factors.
Background
Endoscopic vacuum therapy (EVT) is an evidence-based option to treat anastomotic leakages of the upper gastrointestinal (GI) tract, but the technical challenges and clinical outcomes of patients with large defects remain poorly described.
Methods
All patients with leakages of the upper GI tract that were treated with endoscopic negative pressure therapy at our institution from 2012–2021 were analyzed. Patients with large defects (>30 mm) as an indicator of complex treatment were compared to patients with smaller defects (control group).
Results
Ninety-two patients with postoperative anastomotic or staplerline leakages were identified, of whom 20 (21.7%) had large defects. Compared to the control group, these patients required prolonged therapy (42 vs. 14 days, p < 0.001) and hospital stay (63 vs. 26 days, p < 0.001) and developed significantly more septic complications (40 vs. 17.6%, p = 0.027.) which often necessitated additional endoscopic and/or surgical/interventional treatments (45 vs. 17.4%, p = 0.007.) Nevertheless, a resolution of leakages was achieved in 80% of patients with large defects, which was similar compared to the control group (p = 0.42). Multiple leakages, especially on the opposite side, along with other local unfavorable conditions, such as foreign material mass, limited access to the defect or extensive necrosis occurred significantly more often in cases with large defects (p < 0.001).
Conclusions
Overall, our study confirms that EVT for leakages even from large defects of the upper GI tract is feasible in most cases but comes with significant technical challenges.