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Die kontrastmittel- gestützte Late Enhancement- MRT ermöglicht die Darstellung myokardialer Veränderungen wie z.B. Ödem, Nekrose oder Fibrose. Ziel dieser Arbeit war es die semiautomatische Late Enhancement- Quantifizierung im Programm VPT 3.0 mit der manuellen Late Enhancement- Quantifizierung im Viewing- Programm zu vergleichen. Es wurden Late Enhancement- MRT- Datensätze von Patienten mit ischämischen (Myokardinfarkt) bzw. nicht- ischämischen Kardiomyopathien (Morbus Fabry, Morbus Hodgkin, Aortenklappenstenose) analysiert. Die Quantifizierung des Late Enhancement- Signals erfolgte manuell im Viewing- Programm und semiautomatisch unter Anwendung von VPT 3.0. Der Vergleich der Ergebnisse aus der manuellen Analyse und der semiautomatischen Analyse der Daten von Patienten nach Myokardinfarkt, mit kardialer Beteiligung bei Morbus Fabry und bei Z.n. anteriorer Mantelfeldbestrahlung bei Morbus Hodgkin, zeigte eine hohe Übereinstimmung sowie eine gute Korrelation der Werte beider Methoden. Eine valide Late Enhancement- Quantifizierung bei Patienten mit Aortenklappenstenose war sowohl in der manuellen, wie auch in der semiautomatischen Methode nicht möglich. Dies ist unter anderem auf das kleinfleckige, diffus flächige Verteilungsmuster im Rahmen der hier auftretenden konzentrischen Hypertrophie zurückzuführen. Des Weiteren konnte eine geringe Intraobservervariabilität aufgezeigt werden. Das semiautomatische Programm VPT3.0 ermöglicht eine genaue, mit der manuellen Methode gut korrelierende, Quantifizierung von Late Enhancement bei ischämischen und nicht- ischämischen Kardiomyopathien. Davon ausgenommen ist die Aortenstenose.
Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten häufig verkürzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahnärzte erkannt werden könnten, könnte eine frühzeitigere Diagnose und damit frühzeitige Therapie ermöglichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale können von verschiedensten Gruppen von Ärzten erkannt werden.
Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler Fülle, prominente Arcus superciliaris, eine kürzere und bullösere Nase. Die Auffälligkeiten waren besonders bei den Männern zu beobachten.
Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auffälligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergröße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erklärung für die multiplen Lücken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auffälligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Veränderungen der Papillen.
Die Auffälligkeiten in der Mundhöhle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schlüsselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auffälligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind.
Bei Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speichererkrankung. Im Vordergrund der kardialen Beteiligung stehen eine progrediente Herzinsuffizienz, bedingt durch eine linksventrikuläre Hypertrophie mit kardialer Fibrosierung, sowie eine Mitbeteiligung des Reizleitungssystems.
Bei 150 Patienten wurden im Zeitraum von 2001-2009 neben einer klinischen Untersuchung ein EKG, eine Echokardiographie, ein Belastungs-EKG und teilweise auch eine Magnetresonanztomographie durchgeführt. Zum Vergleich der Patientenentwicklung wurde jeweils das jüngste Follow-up Ergebnis mit den Baseline-Daten verglichen.
Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen der QRS-Dauer und der Wandstärke in der Echokardiographie und der Magnetresonanztomographie eindeutig nachgewiesen werden. Eine myokardiale Fibrose ist bei normalen Ruhe-EKG-Parametern nahezu auszuschließen. In der Untersuchung des Langzeit-EKGs fanden sich bei einigen Patienten höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen, welche als erhöhtes individuelles Risiko und als bedeutender Faktor der Sterblichkeit bei Morbus Fabry zu werten sind.
Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype.
FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site (‘active site’), those buried in the core of α-GalA (‘buried’) and those at another location, mostly on the protein surface (‘other’). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset.
These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients.
Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder with intracellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) due to α-galactosidase A deficiency. We studied α-galactosidase A knockout mice (GLA KO) as a model for sensory disturbance and pain in FD.
Pain associated behavior of young (3 months) and old (≥18 months) GLA KO mice and wildtype (WT) littermates in an inflammatory and a neuropathic pain model was investigated. Furthermore, affective and cognitive behavior was assessed in the naïve state and in an inflammatory pain model. Gene and protein expression of pain associated ion channels and Gb3 accumulation in dorsal root ganglion (DRG) neurons was determined. We also performed patch clamp analysis on cultivated DRG neurons and human embryonic kidney 293 (HEK) cells expressing voltage-gated-sodium channel 1.7 (Nav1.7) as an in vitro model of FD. Intracellular Gb3 deposits were modulated using shRNA silencing of α-galactosidase A.
After intraplantar injection of complete Freund`s adjuvant (CFA) and chronic constriction injury (CCI) of the right sciatic nerve, old GLA KO mice did not develop heat and mechanical hypersensitivity in contrast to young GLA KO and old WT mice. Additionally, we found no relevant differences between genotypes and age-groups in affective and cognitive behavior in the naïve state and after CFA injection. Gene and protein expression analysis provided no explanation for the observed sensory impairment. However, cultured DRG neurons of old GLA KO mice revealed a marked decrease of sodium and Ih-currents compared to young GLA KO and old WT mice. DRG neurons of old GLA KO mice displayed substantial intracellular accumulation of Gb3 compared to young GLA KO and old WT mice. Similar to cultured neurons, sodium currents were also decreased in HEK cells treated with shRNA and consecutively increased intracellular Gb3 deposits compared to the control condition, but could be rescued by treatment with agalsidase-alpha.
Our study unveils that, similar to patients with FD, GLA KO mice display age-dependent sensory deficits. However, contrary to patients, GLA KO mice are also protected from hypersensitivity induced by inflammation and nerve lesion due to Gb3-dependent and reversible reduction of neuronal sodium- and Ih-currents. Our data provide evidence for direct Gb3-dependent ion channel impairment in sensory DRG neurons as a potential contributor to sensory dysfunction and pain in FD.
M. Fabry ist eine X-chromosomale, lysosomale Speicherkrankheit, die aufgrund einer Mutation im für das Enzym αGalaktosidase A (αGalA)-kodierenden Gen GLA, zu einer vollständig fehlenden oder verminderten Expression von αGalA führt. Aufgrund ubiquitärer Ablagerungen von Globotriaosylceramid 3 (Gb3) kommt es zu einer progressiven Multiorganerkrankung sowie der Entwicklung einer small-fiber Neuropathie (SFN). Der Pathomechanismus des Fabry-assoziierten Schmerzes blieb trotz Entwicklung eines αGalA-defizienten Mausmodells (Fabry-ko-Maus) durch Ohshima et al. bisher weitgehend ungeklärt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die systematische Charakterisierung des Fabry-ko-Mausmodells hinsichtlich Schmerz-assoziierten Verhaltens und Expression Schmerz-assoziierter Ionenkanäle in Spinalganglienneuronen. Hierzu wurden insgesamt 42 drei Monate und 41 12 Monate alte männliche und weibliche Fabry-ko-Mäuse und ihre gleichaltrigen Wurfgeschwister untersucht. Die Verhaltenstestungen beinhalteten einen von Frey-, einen Hargreaves- sowie einen „Cold“-Test zur Evaluation der mechanischen und thermischen Rückzugslatenz. Weiterhin erfolgten die Analyse der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) in Fußsohlen der Mäuse sowie eine H.E.-Färbung von Spinalganglien zur Untersuchung morphologischer Veränderungen der Neurone. Zusätzlich folgten immunhistochemische und molekulargenetische Untersuchungen des Gb3-Rezeptors (CD77), des transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)-Kanals, des spannungsgesteuerten Natrium-Kanals 1.8 (Nav1.8), des Calcitonin Gene related peptide (CGRP), des Neurofilaments 200 (NF200) sowie von Isolectin B4 (IB4) an kryokonservierten und kultivierten Spinalganglienneuronen.
In Verhaltenstestungen konnten eine Überempfindlichkeit gegenüber mechanischen und Hitze-Stimuli sowie ein vermindertes Kälteempfinden festgestellt werden. Es zeigte sich eine reduzierte IENFD in Fußsohlen sowie eine Vergrößerung der neuronalen Fläche in Spinalganglien von Fabry-ko-Mäusen. Die immunhistochemischen Untersuchungen ergaben eine erhöhte CD77- und TRPV1-Immunreaktivität sowie eine erniedrigte NF200-Immunreaktivität in Fabry-ko-Mäusen; Untersuchungen hinsichtlich der Immunreaktivität von Nav1.8 ergaben keine Unterschiede. Molekulargenetisch konnte neben einer verminderten Nav1.8-Expression in jungen Fabry-ko-Mäusen keine Unterschiede festgestellt werden.
Die Ergebnisse der Verhaltenstestungen sowie die verminderte IENFD bei Fabry-ko-Mäusen entsprechen klinischen Befunden bei Fabry-Patienten. Erstmals konnte in dieser Arbeit eine Vergrößerung der Neuronenfläche in Fabry-ko-Mäusen quantitativ nachgewiesen und eine vermehrte Immunreaktivität von TRPV1 und CD77 festgestellt werden. Bei fehlendem Nachweis eines geschlechtsspezifischen Unterschieds der Ergebnisse, konnte ein Einfluss des weiblichen Geschlechts auf den Phänotyp des M. Fabry ausgeschlossen werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die von Oshima et al. entwickelte Fabry-ko-Maus ein suffizientes Model zur Erforschung des M. Fabry darstellt. Weiterhin rücken sie TRPV1 und spannungsgesteuerte Natriumkanäle weiter in den Fokus der Untersuchung Fabry-assoziierten Schmerzes und können aufgrund der hohen Anzahl an Versuchstieren und dem Vergleich mit Wurfgeschwistern als Grundlage für weitere Studien dienen.
Einführung M. Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Enzymmangelerkrankung und führt zu progressiver Niereninsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie. Ziel dieser Studie war die Analyse der kardialen Veränderungen im Rahmen der Erkrankung und unter Enzymersatztherapie (ERT) mittels kontrastmittelgestützter Magnetresonanztomographie (MRT). Material und Methoden 25 Patienten (4 Frauen, Alter 18-55 Jahre) mit genetisch bestätigtem M. Fabry wurden vor und nach 12 Monaten ERT mit Fabrazyme® untersucht. Es erfolgte eine umfassende Analyse morphologischer und funktioneller Parameter des linken Ventrikels (LV) mit Fokussierung auf regionale Wandveränderungen sowie Late Enhancement (LE). Eine Gruppe von 43 gesunden Probanden diente als Kontrollgruppe. Ergebnisse Vor Therpiebeginn war bei 50% aller Patienten eine LV Hypertrophie mit erhöhter enddiastolischen Wanddicke (EDWT) nachweisbar. Die ERT führte zu einer Reduktion der EDWT und der LV Masse um 3,6 bis 10,3% innerhalb von 12 Monaten. Die initial erhöhten LV Volumina nahmen ebenfalls unter Therapie ab. Männliche Patienten wiesen eine eingeschränkte Ejektionsfraktion (EF) auf als Zeichen einer globalen Herzinsuffizienz, welche sich unter Therapie signifikant verbesserte. Die segmentale Analyse der systolischen Wanddickenzunahme (WT) zeigte teils ausgedehnte Wandbewegungsstörungen und eine Verbesserung der Kontraktilität unter ERT. Letztere war am stärksten ausgeprägt, wenn kein LE vorhanden war. Ein LE in der LV Seitenwand ist charakteristisch für M. Fabry und konnte bei 11 von 21 männlichen Patienten nachgewiesen werden mit einem Volumen von durchschnittlich 1,9 ± 1,8% der LV Masse. Das Ausmaß nahm häufig unter Therapie noch zu, es kam zu keiner Reduktion. Allerdings wurde auch kein Neuauftreten beobachtet. Frauen waren nicht betroffen. Das Alter LE-positiver Patienten lag etwa 10 Jahre über dem LE-negativer Patienten. Im Frauenkollektiv war die LV Hypertrophie geringer ausgeprägt als bei männlichen Patienten, lag aber dennoch über dem Normwert. Zwar war der Schweregrad der segmentalen Hypertrophie geringer, aber die regionale Verteilung war dennoch ähnlich der bei männlichen Patienten und blieb unter ERT auf hohem Niveau konstant. Auch die regionale Kontraktilität war mäßig beeinträchtigt und durchaus vergleichbar mit dem Ausmaß der Wandbewegungsstörungen bei LE-negativen männlichen Patienten. Bei Frauen war keine globale LV Insuffizienz nachweisbar. Dennoch belegen die erhöhte LV Wanddicke und segmentale Hypokinesien eine messbare kardiale Beeinträchtigung durch M. Fabry auch bei heterozygoten Patienten. Fazit Insgesamt erwies sich die MRT des Herzens als ideales Instrument zur strahlungsfreien Überwachung von Fabry Patienten unter ERT. So können bereits diskrete und regional beschränkte Veränderungen mit hoher Reliabilität diagnostiziert werden, auch in Regionen, die der Echokardiographie nur schwer zugänglich sind. Die LV Masse ist bereits in frühen Krankheitsstadien erhöht und korreliert gut mit der allgemeinen Erkrankungsschwere. Desweiteren impliziert die enge Verknüpfung zwischen Hypertrophie, erhöhten LV Volumina, Wandbewegungsstörungen und letztenendes globaler Herzinsuffizienz, dass die LV Hypertrophie einen wichtigen und früh sichtbaren Risikofaktor darstellt. Das LE als Zeichen der myokardialen Fibrose in späten Erkrankungsstadien ist irreversibel, ebenfalls eng verbunden mit der kardialen Funktion und scheint ein weiterer Risikofaktor zu sein für ein vermindertes Therapieansprechen. Mit dem Auftreten eines LE und zunehmenden LE-Scores erhöht sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer LV Hypertrophie und von Wandbewegungsstörungen. Das Patientenalter hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirkung der ERT. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Art „point of no return“, jenseits dessen der Therapieeffekt - zumindest das Herz betreffend - begrenzt zu sein scheint.
Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden.
Der Morbus Fabry ist eine sehr heterogenetische und heterophänotypische Krankheit. Ursache der Erkrankung liegt in der Mutation des alpha- Galaktosidase Gens. Es kommt zur Akkumulation von Glykosphingolipiden. Man kann den klassischen Typ von mehreren Varianten unterscheiden. Es konnte bisher noch keine Genotyp- Phänotyp Relation hergestellt werden. In unsere Studie wurden 124 Fabry Patienten eingeschlossen. Vier klinische Domänen wurden beurteilt (Herz, Nieren, Nervensystem, Fabry-Symptome). Daneben wurden genetische Analysen und Labortests (inklusive Lyso Gb3) durchgeführt. Die Studie besitzt einen zweiteiligen Aufbau: in die Evaluationsstudie wurden alle bisher bekannten Mutationen eingeschlossen, während die bisher unbekannten Mutationen der Validierungsstudie zugeteilt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 die Schwere der Erkrankung vorausgesagt werden kann (insbesondere bei Frauen) und die Diagnostik erleichtert werden kann. Eine bisher unbekannte Mutation kann jetzt viel besser eingeordnet werden, da man mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 zwischen atypischer und klassischer Variante unterscheiden kann und man durch den Biomarker die Krankheitskapazität einer Mutation beurteilen kann.