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In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde in in-vitro-Modellen der Zusammenhang zwischen Expression der Tumorantigene MAGE-A (melanoma-associated antigenes) und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika untersucht. Die MAGE-Antigene MAGE-A1 bis MAGE-A12 (ohne A7) kommen in diversen malignen Tumoren vor; neben Melanomen auch in Tumoren der Lunge, Brust, Prostata, Ovarien, Harnblase, des Gastrointestinal-Trakts und des Kopf-Hals-Bereichs. Bereits vielfach wurden Zusammenhänge zwischen MAGE-A-Tumorantigen-Expression und einer erhöhten Tumorinvasivität, Zellproliferation, Metastasierungsrate und kürzerem Überleben hergestellt. In dieser Arbeit gelang nun der erstmalige Nachweis, dass MAGE-A-Tumorantigene die chemotherapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Zunächst gelang der Nachweis, dass die Expression von MAGE-A11 mit geringer Cisplatin-Wirksamkeit korreliert. Eine im Anschluss generierte MAGE-A11 überexprimierende Zelllinie zeigte ein durchschnittlich um 9 % schlechteres Ansprechen auf Cisplatin als die Kontrollzelllinie.
Ein nicht erholsamer Schlaf kann vielfältige Konsequenzen sowohl gesundheitlicher als auch ökonomischer Art aufweisen.
Das durch den demografischen Wandel in seiner Bedeutung zunehmende obstruktive Schlafapnoesyndrom kann mit seinen gesundheitlichen Risiken weitreichende Auswir- kungen auf das Individuum besitzen sowie signifikante gesellschaftliche Risiken und Kosten bergen.
Wichtig erscheint demnach, sich der Bedeutung dieser Erkrankung bewusst zu werden und die Notwendigkeit der Therapie zu erkennen.
Ziel dieser Arbeit bestand darin, die knochenchirurgischen Therapiemethoden als kausalen Therapieansatz der OSA aus der Primärliteratur darzustellen, deren Wirksamkeit insbesondere im Vergleich zur CPAP-Therapie zu eruieren und darauf aufbauend gegebenenfalls notwendige Diagnostik und prädisponierende Faktoren für einen chirurgischen Erfolg herauszuarbeiten. Dies geschah im Rahmen der Leitlinienerstellung der aktuellen S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“.
Hierbei konnten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien in der Datenbank PubMed und den Literaturverzeichnissen relevanter Studien 50 Studien mit insgesamt 1461 Patienten und zumeist niedrigem Evidenzgrad identifiziert werden, die eine Behandlung der OSA mittels Maxillomandibulärem Advancement MMA, Genioglossus Advancement GA oder der Distraktionsosteogenese DO analysierten.
Nach neustem Kenntnisstand erscheinen der Apopnoe-Hypopnoe-Index AHI sowie Respiratory-Disturbance-Index RDI als alleiniges Erfolgskriterium obsolet, eine ganzheitliche Betrachtung des Patienten ist unabdingbar. Notwendig ist eine umfassende Diagnostik, welche über eine Polysomnografie hinausgeht.
Das MMA zeigt sich im Rahmen dieser Literaturanalyse als erfolgreichste knochenchirurgische Therapiemethode. Auch wenn ein niedriger BMI sowie AHI und eine gering ausgeprägte Tagessymptomatik positive prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg darstellen, erscheint die MMA auch bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit hohem BMI und schwerwiegender OSA erfolgsversprechend, deren Wirksamkeit mit der den Goldstandard setzenden CPAP Therapie in vielfältigen Aspekten ohne signifikanten Unterschied verglichen werden kann. Hierzu zählen unter anderem polysomnografische Werte sowie die Schlafarchitektur und subjektive Veränderungen wie beispielsweise die Tagesmüdigkeit, quantifiziert anhand der Epworth Sleepiness Scale und die subjektive Zufriedenheit.
Daneben erfolgte eine detaillierte Auswertung kephalometrischer Daten, der postoperativen Zufriedenheit, des Schnarchens sowie Komplikationen der Behandlungen.
Schwierig erscheint allerdings auf der Basis des heutigen Wissenstandes präzise Grenzwerte festzulegen, anhand derer der Einsatz einer chirurgischen Therapie empfohlen werden kann.
Die Tatsache der fehlenden Notwendigkeit einer kontinuierlichen Therapie ist ein wichtiger Vorteil dieser kausalen Therapiemethoden.
Dennoch benötigt die Schlafmedizin als Querschnittsfach eine Bewertung der therapeutischen Methoden aus unterschiedlichen Sichtweisen.
Die knochenchirurgischen Verfahren jedoch lediglich als Zweitlinientherapie anzusehen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand obsolet.
Die geringe Anzahl an qualitativ hochwertigen Studien erschweren eine differenzierte Aussage. Weitere Studien hoher Evidenz werden zukünftig notwendig sein, um die knochenchirurgischen Therapiemethoden als festen Bestandteil einer fächerübergreifenden Therapie der OSA zu etablieren.
Prinzipiell ist es möglich, dass sich Plattenepithelkarzinome aus klinisch gesund erscheinender Mundschleimhaut bilden. Allerdings konnte nachgewiesen werden, dass ein hoher Anteil aus bereits langfristig bestehenden Vorläuferläsionen, wie z.B. Leukoplakien und Läsionen, die dem Lichen planus zugeschrieben werden, hervorgeht.
Der Expressionsnachweis verschiedener Tumormarker konnte bereits genutzt werden, um den Prozess der Karzinogenese besser zu verstehen und vielversprechende Methoden der Früherkennung zu entwickeln.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse von immunzytochemisch gefärbten Bürstenbiopsien oraler Läsionen im Hinblick auf die Expression von GLUT1 und SHH und deren Bedeutung für den Prozess der malignen Transformation.
Die untersuchte diagnostische Methode erreichte in der vorliegenden Arbeit eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 68 % für die Verwendung eines GLUT1-Antikörpers.
Für SHH konnte eine Sensitivität von 60 % und eine Spezifität von 96 % ermittelt werden.
Die Krebstherapie und Behandlung von Tumoren stellt für die moderne Medizin auch in Zukunft eine enorme Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung konnten in den letzten Jahrzehnten zwar zunehmend Fortschritte erzielt werden, allerdings muss das Spektrum an neuen Therapieformen und Möglichkeiten kontinuierlich erweitert werden. In den letzten Jahren haben die Kalorienrestriktion sowie die Aminosäuren- und Proteinrestriktion zunehmend an Bedeutung gewonnen, da sie einen erheblichen positiven Einfluss auf die Entstehung von altersassoziierten Erkrankungen wie z.B. Krebs haben. Allen Formen gemeinsam ist die Induktion eines Low-Energy-Metabolismus, der die Zellen in einen antiproliferativen und selbst-regenerierenden Zustand versetzt. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die Methionin-Restriktion als eine Form der Aminosäurerestriktion sich grundsätzlich als Therapieform im Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignet. Zusätzlich sollte ein einfaches zelluläres Modellsystem etabliert werden, das auf metaboler Ebene die Charakterisierung und Analyse des Low-Energy-Metabolismus ermöglicht. Es konnte aufgezeigt werden, dass die Methionin-Restriktion eine effektive Methode ist, um die Proliferation ausgesuchter Zelllinien des HNSCC zu inhibieren. Des Weiteren konnte aufgezeigt werden, dass der Einsatz von Aminosäure-Analoga eine weitere Möglichkeit darstellt, auf die Proliferation von Tumorzellen Einfluss zu nehmen. Die massenspektrometrische Analyse der murinen Zelllinie L929 mittels LC/MS lieferte über einen Zeitraum von 5 Tagen ein detailliertes Bild des Stoffwechsels von mehr als 150 Metaboliten unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 48 h und eines nur wenige Metabolite umfassenden Fußabdrucks konnte ein murines Modellsystem etabliert werden, dass die Analyse von potentiellen Wirkstoffen, u.a. sogenannten caloric restriction mimetics, ermöglicht.
Entzündliche Prozesse stellen einen zentralen Aspekt der Karzinogenese dar und können sowohl zur Induktion als auch zum Progress von Tumoren beitragen. Der NF-kB-Signalweg ist einer der wichtigsten Signaltransduktionswege der In- flammation und Tumorpromotion, was ihn zur plausiblen Zielstruktur für die pros- pektive klinische Tumortherapie machen könnte. In der vorliegenden Arbeit wur- den die Eigenschaften von vier unterschiedlich targetierenden NF-kB-pathway- Inhibitoren – Cortisol, MLN4924, QNZ und TPCA1 – auf die Inflammation, Zell- proliferation und proapoptotische Sensitivierung am in vitro Modell des HNSCC untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die spezifische Auswahl des Inhi- bitors bzw. seines targets entscheidend für den wirkungsvollen Einsatz dieser Wirkstoffgruppe in der antiproliferativen Therapie des HNSCC zu sein scheint. Beispielsweise vermittelte MLN4924 die Freisetzung von IL-8. Cortisol bewirkte die Resistenz der FasL-induzierten Apoptose von HNSCC-Zellen. QNZ wirkte in einigen Zelllinien antiproliferativ und sensitivierend für den FasL-induzierten Zell- tod, beeinflusste jedoch in diesem Zusammenhang kontraproduktiv die IL-8-Sek- retion. Dies disqualifizierte diese Wirkstoffe für die Anwendung in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Dahingegen qualifizierte sich TPCA-1 aufgrund folgen- der Eigenschaften als geeigneter Wirkstoff für den prospektiven klinischen Ein- satz:
1) TPCA-1 wirkte antiproliferativ,
2) hemmte die TNF-a-induzierte Inflammation,
3) regulierte die IL-8-Expression herab,
4) wirkte sensitivierend für den TNF-a-induzierten Zelltod,
5) interferierte kaum mit der FasL-vermittelten Apoptose und 6) induzierte Apoptose.
Positional plagiocephaly (PP) is the most common skull deformity in infants. Different classification systems exist for graduating the degree of PP, but all of these systems are based on two-dimensional (2D) parameters. This limitation leads to several problems stemming from the fact that 2D parameters are used to classify the three-dimensional (3D) shape of the head. We therefore evaluate existing measurement parameters and validate a newly developed 3D parameter for quantifying PP. Additionally, we present a new classification of PP based on a 3D parameter. 210 patients with PP and 50 patients without PP were included in this study. Existing parameters (2D and 3D) and newly developed volume parameters based on a 3D stereophotogrammetry scan were validated using ROC curves. Additionally, thresholds for the new 3D parameter of a 3D asymmetry index were assessed. The volume parameter 3D asymmetry index quantifies PP equally as well as the gold standard of 30° diagonal difference. Moreover, a 3D asymmetry index allows for a 3D-based classification of PP. The 3D asymmetry index can be used to define the degree of PP. It is easily applicable in stereophotogrammetric datasets and allows for comparability both intra- and inter-individually as well as for scientific analysis.
Reconstruction of the donor site after radial forearm flap harvesting is a common procedure in maxillofacial plastic surgery. It is normally carried out with split-thickness or full-thickness free skin grafts. Unfortunately, free skin graft transplantation faces wound healing impairments such as necrosis, (partial) graft loss, or tendon exposure. Several studies have investigated methods to reduce these impairments and demonstrated improvements if the wound bed is optimised, for example, through negative-pressure wound therapy or vacuum-assisted closure. However, these methods are device-dependent, expansive, and time-consuming. Therefore, the application of platelet-rich fibrin (PRF) to the wound bed could be a simple, cost-effective, and device-independent method to optimise wound-bed conditions instead. In this study, PRF membranes were applied between the wound bed and skin graft. Results of this study indicate improvements in the PRF versus non-PRF group (93.44% versus 86.96% graft survival, p = 0.0292). PRF applied to the wound bed increases graft survival and reduces impairments. A possible explanation for this is the release of growth factors, which stimulate angiogenesis and fibroblast migration. Furthermore, the solid PRF membranes act as a mechanical barrier (“lubrication” layer) to protect the skin graft from tendon motion. The results of this study support the application of PRF in donor-site reconstruction with free skin grafts.
Nonlimited proliferation is one of the most striking features of neoplastic cells. The basis of cell division is the sufficient presence of mass (amino acids) and energy (ATP and NADH). A sophisticated intracellular network permanently measures the mass and energy levels. Thus, in vivo restrictions in the form of amino acid, protein, or caloric restrictions strongly affect absolute lifespan and age-associated diseases such as cancer. The induction of permanent low energy metabolism (LEM) is essential in this process. The murine cell line L929 responds to methionine restriction (MetR) for a short time period with LEM at the metabolic level defined by a characteristic fingerprint consisting of the molecules acetoacetate, creatine, spermidine, GSSG, UDP-glucose, pantothenate, and ATP. Here, we used mass spectrometry (LC/MS) to investigate the influence of proliferation and contact inhibition on the energy status of cells. Interestingly, the energy status was essentially independent of proliferation or contact inhibition. LC/MS analyses showed that in full medium, the cells maintain active and energetic metabolism for optional proliferation. In contrast, MetR induced LEM independently of proliferation or contact inhibition. These results are important for cell behaviour under MetR and for the optional application of restrictions in cancer therapy.
Kieferosteonekrosen stellen ein relevantes und therapiebedürftiges Krankheitsbild mit steigender Inzidenz dar. Ätiologisch unterscheidet man dabei Osteoradionekrose, Medikamenten-induzierte Osteonekrose und Osteomyelitis. Die jeweiligen pathophysiologischen Entstehungsmechanismen sind noch weitgehend ungeklärt. Sowohl im klinischen Erscheinungsbild, histologisch als auch therapeutisch bestehend starke Gemeinsamkeiten. Eine antibiotische Behandlung spielt bei allen Formen der Kieferosteonekrosen sowohl prophylaktisch, als auch therapeutisch eine entscheidende Rolle. Es ist bisher nicht bekannt, ob bei Patienten/-innen mit Kieferostenekrose nach intravenöser Applikation von Ampicillin/Sulbactam relevante Antibiotikakonzentrationen im Kieferknochen erreicht werden können.
Im Zeitraum Dezember 2020 bis November 2021 wurden für diese Studie insgesamt 31 Patienten/-innen an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg rekrutiert. Es wurden dabei die Gewebekonzentrationen von Ampicillin und Sulbactam jeweils in manifest nekrotischen Knochen und angrenzenden klinisch vitalen Bereichen bestimmt. Die Ergebnisse zeigen keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen zwischen manifest nekrotischem und klinisch vitalem Kieferknochengewebe. Insgesamt können nach intravenöser Applikation von Ampicillin und Sulbactam sowohl in klinisch vitalen, als auch manifest nekrotischen Kieferknochenarealen relevante Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Im Rahmen einer explorativen Datenanalyse zeigte sich eine inverse Korrelation zwischen Zeitpunkt der letzten Antibiose und den erreichten Konzentrationen Ampicillin/Sulbactam im vitalen Knochengewebe.
Auch wenn sich bei Kieferosteonekrosen der Einsatz von Antibiotika in Studien und der klinischen Praxis bewährt hat, bestehen noch große Wissenslücken. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und der spezifischen Rolle daran beteiligter Mikroorganismen könnte dabei helfen zukünftig den Einsatz von Antibiotika deutlich zielgerichteter und effizienter gestalten.
Background: Oro-antral communication (OAC) is a common complication following the extraction of upper molar teeth. The Archer and the Root Sinus (RS) systems can be used to classify impacted teeth in panoramic radiographs. The Archer classes B-D and the Root Sinus classes III, IV have been associated with an increased risk of OAC following tooth extraction in the upper molar region. In our previous study, we found that panoramic radiographs are not reliable for predicting OAC. This study aimed to (1) determine the feasibility of automating the classification (Archer/RS classes) of impacted teeth from panoramic radiographs, (2) determine the distribution of OAC stratified by classification system classes for the purposes of decision tree construction, and (3) determine the feasibility of automating the prediction of OAC utilizing the mentioned classification systems. Methods: We utilized multiple supervised pre-trained machine learning models (VGG16, ResNet50, Inceptionv3, EfficientNet, MobileNetV2), one custom-made convolutional neural network (CNN) model, and a Bag of Visual Words (BoVW) technique to evaluate the performance to predict the clinical classification systems RS and Archer from panoramic radiographs (Aim 1). We then used Chi-square Automatic Interaction Detectors (CHAID) to determine the distribution of OAC stratified by the Archer/RS classes to introduce a decision tree for simple use in clinics (Aim 2). Lastly, we tested the ability of a multilayer perceptron artificial neural network (MLP) and a radial basis function neural network (RBNN) to predict OAC based on the high-risk classes RS III, IV, and Archer B-D (Aim 3). Results: We achieved accuracies of up to 0.771 for EfficientNet and MobileNetV2 when examining the Archer classification. For the AUC, we obtained values of up to 0.902 for our custom-made CNN. In comparison, the detection of the RS classification achieved accuracies of up to 0.792 for the BoVW and an AUC of up to 0.716 for our custom-made CNN. Overall, the Archer classification was detected more reliably than the RS classification when considering all algorithms. CHAID predicted 77.4% correctness for the Archer classification and 81.4% for the RS classification. MLP (AUC: 0.590) and RBNN (AUC: 0.590) for the Archer classification as well as MLP 0.638) and RBNN (0.630) for the RS classification did not show sufficient predictive capability for OAC. Conclusions: The results reveal that impacted teeth can be classified using panoramic radiographs (best AUC: 0.902), and the classification systems can be stratified according to their relationship to OAC (81.4% correct for RS classification). However, the Archer and RS classes did not achieve satisfactory AUCs for predicting OAC (best AUC: 0.638). Additional research is needed to validate the results externally and to develop a reliable risk stratification tool based on the present findings.