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Das Syndrom Herzinsuffizienz ist in Deutschland einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme. Die Inzidenz ist weiter steigend. Die häufigste Todesursache dieser Patienten ist der plötzliche Herztod, meist auf Grund maligner Herzrhythmusstörungen. Es gibt verschiedene Kriterien, anhand derer das Risiko des Einzelnen, potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen zu erleiden, individuell abgewägt werden kann. Eine zuverlässige Vorhersage ist nach wie vor schwierig. Neben der Symptomatik des Patienten und der Vorgeschichte spielen hier vor allem Ejektionsfraktion und EKG-Veränderungen eine Rolle. Zahlreiche Publikationen haben den Parametern STV-RR und STV-QT einen unabhängigen Stellenwert in der Risikostratifizierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zugesprochen. Diese beiden Werte können aus der Analyse 30 aufeinanderfolgender Herzaktionen berechnet werden und spiegeln die zeitliche Dispersion des RR-Intervalls bzw. der QT-Zeit wider.
Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Marker an einem bislang nicht etablierten Herzinsuffizienzmodell zu evaluieren. Dies ist zum einen interessant, da STV-RR und STV-QT im Rahmen des Monitorings intensivpflichtiger Patienten eine kardiale Dekompensation möglicherweise frühzeitig anzuzeigen vermögen, zum anderen lässt dieses Modell unter Umständen auch Rückschlüsse auf die Ätiologie dieser EKG-Veränderungen zu.
Zu diesem Zweck wurde bei primär herzgesunden Schafen ein hypertensives Lungenödem induziert und die EKG-Parameter wurden mit dem Ausmaß der kardialen Dekompensation korreliert. Eine Gruppe gematchter Vergleichstiere wurde unter denselben Versuchsbedingungen mit Ausnahme der Ödeminduktion untersucht. Insgesamt wurden die Daten von 15 Schafen evaluiert, von denen 10 der Experiment- und 5 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Es wurden sowohl intraindividuelle (Baseline- versus Endwerte) als auch interindividuelle Änderungen der EKG-Parameter ausgewertet. Die Vergleiche basierten dabei vornehmlich auf relativen Änderungen, da die Tiere zum Teil mit deutlich unterschiedlichen Baseline-Werten in den Versuch gestartet waren. Nicht alle Experimenttiere erreichten das maximal angestrebte Ausmaß der Dekompensation (130 % des Ausgangswertes des EVLW). Daher nahm die Anzahl der in die Auswertung miteinfließenden Tiere mit zunehmendem EVLW-Level ab. Zusätzlich wurde eine rein zeitbezogene Analyse durchgeführt.
Es galt zu prüfen, ob sich im Rahmen der hypertensiven Entgleisung mit Hypervolämie und konsekutiver kardialer Dekompensation signifikante Änderungen von STV-RR oder STV-QT in Abhängigkeit vom Ausmaß des Lungenödems ergeben. Die Analyse der aus dem Schafmodell gewonnenen Daten ergab keine statistisch signifikanten Änderungen was STV-QT betrifft, zudem konnte keine Korrelation zwischen STV-QT und EVLW nachgewiesen werden. Das gesamte Experiment-Kollektiv betrachtet, fand sich auch kein signifikanter Abfall von STV-RR im Rahmen des Versuchs. Die Tiere einzeln betrachtet fand sich jedoch bei allen mit Ausnahme von Nr. 77 ein signifikanter Abfall des Parameters nach Anstieg von EVLW auf 130 % des Ausgangswerts. Das Kollektiv ohne Nr. 77 zeigte einen signifikanten Abfall von STV-RR (p = 0,001) bei einem EVLW Level von 130 %. Das gesamte Kollektiv (15 Schafe) betrachtet, ließ sich eine signifikante Korrelation von STV-RR mit EVLW (p = 0,0003) und dem RR-Intervall nachweisen (p = 1,5 x10-11).
Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass sich am gesunden Myokard im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation im Tiermodell keine verlässlichen, pathologischen Veränderungen von STV-QT ableiten lassen. Bezüglich STV-RR waren die Ergebnisse insofern nicht überraschend, als dass mit zunehmender Herzfrequenz bekanntermaßen die Herzfrequenzvariabilität abnimmt. Hier wäre ein Vergleich mit einer entsprechend tachykarden Kontrollgruppe nötig, um festzustellen, ob die registrierte Abnahme von STV-RR über die Grenzen des Normalen hinausgeht. Alternativ wäre auch eine erneute Evaluation in demselben Setting denkbar, jedoch mit Induktion einer strukturellen Veränderung des Myokards im Vorfeld zum Akutversuch. Da die Untersuchung an primär herzgesunden Tieren durchgeführt wurde, stellen diese Ergebnisse in keiner Weise den Stellenwert von STV-QT und STV-RR im Zusammenhang mit CHF und SCD in Frage. Vielmehr stützen sie die Theorie, dass strukturelle Veränderungen am Myokard, z.B. im Rahmen des kardialen Remodellings, für die entsprechenden pathologischen EKG-Veränderungen ursächlich sind. Ob die beiden Parameter sinnvoll beim Monitoring von Intensivpatienten zum Einsatz kommen könnten, lässt sich mit den erhaltenen Daten nicht abschließend beantworten. Unter den gegeben Versuchsbedingungen erfolgte die kardiale Dekompensation so rasch, dass die Herzfrequenz sich als sensitivster und zuverlässigster Parameter erwies, die akute Kreislaufbelastung anzuzeigen. Interessant bleibt die Frage, wie sich die beiden Parameter bei primär herzkranken Patienten im Rahmen einer kardialen Dekompensation verhalten, die sich - insbesondere wenn sie langsam und stetig erfolgt - erst spät auf einen klassischen Vitalparameter wie die Herzfrequenz auswirken kann.
MicroRNAs are endogenous ≈22 nt long non coding RNA molecules that modulate gene expression
at the post transcriptional level by targeting mRNAs for cleavage or translational repression.
MicroRNA-mRNA interaction involves a contiguous and perfect pairing within complementary
sites usually in the 3’ UTR of the target mRNA. Heart failure is associated with myocyte
hypertrophy and death, due to compensatory pathological remodeling and minimal functional repair
along with microRNA deregulation.
In this study, we identified candidate microRNAs based on their expression strength in
cardiomyocytes and by their ability to regulate hypertrophy. Expression profiling from early and
late stages of heart failure showed several deregulated microRNAs. Of these microRNAs, miR-378
emerged as a potentially interesting microRNA that was highly expressed in the mouse heart and
downregulated in the failing heart. Antihypertrophic activity of miR-378 was first observed by
screening a synthetic miR library for morphologic effects on cardiomyocytes, and validated in vitro proving the tight control of hypertrophy by this miR. We combined bioinformatic target prediction analysis and microarray analysis to identify the targets of miR-378. These analyses suggested that factors of the MAP kinase pathway were enriched among miR-378 targets, namely MAPK1 itself (also termed ERK2), the insulin-like growth factor receptor 1 (IGF1R), growth factor receptor bound protein 2 (GRB2) and kinase suppressor of ras 1 (KSR1). Regulation of these targets by miR-378 was then confirmed by mRNA and protein expression analysis. The use of luciferase reporter constructs with natural or mutated miR-378 binding sites further validated these four proteins as direct targets of miR-378. RNA interference with MAPK1 and the other three targets prevented the prohypertrophic effect of antimiR-378, suggesting that they functionally relate to miR-378. In vivo restoration of disease induced loss of miR-378 in a pressure overload mouse model of hypertrophy using adeno associated virus resulted in partial attenuation cardiac hypertrophy and significant improvement in cardiac function along with reduced expression of the four targets in heart.
We conclude from these findings that miR-378 is an antihypertrophic microRNA in cardiomyocytes, and the main mechanism underlying this effect is the suppression of the MAP kinase-signaling pathway on four distinct levels. Restoration of disease-associated loss of miR-378 through cardiomyocyte-targeted AAV-miR-378 may prove as an effective therapeutic strategy in myocardial disease.