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Asthma bronchiale gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen. In verschiedenen Leitlinien zur Asthmatherapie sind Sport bzw. regelmäßige körperliche Aktivität als nicht-medikamentöse Maßnahmen mittlerweile ein integrativer Bestandteil. Etliche Studien haben gezeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität sowohl die Lebensqualität als auch den Krankheitsverlauf bei Asthmatikern positiv beeinflussen kann. Welche Mechanismen genau die positiven Effekte von Sport bei dieser Erkrankung vermitteln, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Die Erklärungsansätze reichen dabei von einer Zunahme der kardiopulmonalen Fitness sowie Verbesserung der Lungenfunktion über eine immunologisch vermittelte Reduzierung der Atemwegsinflammation bis hin zu einer Verbesserung körpereigener Reparaturmechanismen. Letztere ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus wissenschaftlicher Arbeiten gerückt, wobei man vermutet, dass dabei insbesondere CD34+ Progenitorzellen und MSCs eine bedeutende Rolle spielen könnten.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich körperliche Belastung auf die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs bei Patienten mit einem allergischen Asthma bronchiale gegen Hausstaubmilben der Art Dermatophagoides pteronyssinus verglichen mit gesunden Kontroll-Probanden auswirkt. Hierfür unterzogen sich sieben Patienten und zwölf Gesunde einem spiroergometrischen Ausdauerleistungstest bis zur subjektiven körperlichen Ausbelastung. Vor und nach der Spiroergometrie erfolgten Blutentnahmen. Neben einer Bestimmung von Entzündungsparametern wurde jeweils ein Blutbild inklusive Differenzierung angefertigt und die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs mittels FACS-Analyse bestimmt. Weiterhin wurde überprüft, ob sich mithilfe einer gängigen Methode zur Kultivierung von MSCs aus Knochenmark diese auch aus peripherem Blut isolieren und kultivieren lassen.
Bezüglich der CD34+ Progenitorzellen und der MSCs kam es dabei nach Belastung bei getrennter Berechnung für die beiden Studiengruppen zu keiner signifikanten Veränderung. Die Gesamtheit der Studienteilnehmer wurde daher nochmals in einer Gesamtgruppe zusammengefasst, für die ebenfalls durch Belastung hervorgerufene Veränderungen berechnet wurden. Hier ließ sich ein signifikanter Anstieg von CD34+ Progenitorzellen feststellen, wohingegen bei den MSCs weiterhin keine Veränderung zu beobachten war. In den Versuchen zur Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut ließen sich keine nennenswerten Mengen dieser Zellen kultivieren, wenngleich die Kulturen doch möglicherweise zu Beginn einige dieser Zellen enthielten. Im Gegensatz dazu war die Kultivierung von MSCs aus Knochenmark erfolgreich.
Dass es nach körperlicher Aktivität bzw. Sport zu einem Anstieg CD34+ Progenitorzellen im peripheren Blut kommt, ist in der Literatur bereits vielfach beschrieben. Es wird vermutet, dass diese Zellen an körpereigenen Reparaturvorgängen beteiligt sind. Dieser Mechanismus könnte eine mögliche Erklärung für die positiven Effekte von Sport bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen. Auch bei Lungenerkrankungen wird CD34+ Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zugeschrieben. Obwohl es zunehmend Hinweise dafür gibt, dass auch MSCs für diese Vorgänge von Bedeutung sind, ist die Frage, welche spezifische Rolle diesen Zellen im zirkulierenden peripheren Blut zukommt, weiterhin nicht hinreichend geklärt. Bei Untersuchungen zu diesem Thema kommt erschwerend hinzu, dass MSCs im peripheren Blut nur in sehr geringer Frequenz nachweisbar sind und die Gruppe dieser Zellen eine sehr große Heterogenität aufweist. Auch eine Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut scheint nicht so ohne weiteres möglich zu sein. All dies bereitet Schwierigkeiten bei der genauen Quantifizie-rung und Charakterisierung dieser Zellen. Auch wenn es in dieser Studie nicht gelang einen Effekt körperlicher Belastung auf die Anzahl zirkulierender MSCs nachzuweisen, sollten dennoch weitere Untersuchungen zu den durch Sport vermittelten Effekten auf diese Zellen folgen. Der Fokus sollte dabei insbesondere auf die Untersuchung von Einflüssen körperlicher Aktivität auf die für das Homing dieser Zellen verantwortlichen Mechanismen gelegt werden. Auch weitere Untersuchungen zur Isolation und Expansion von MSCs aus peripherem Blut scheinen notwendig zu sein, um diesbezüglich langfristig eine sichere, erfolgsversprechende Kulturmethodik entwickeln zu können. Besonders vielversprechend scheint hier der Einsatz vorselektierter Zellen aus mobilisiertem Blut zu sein. Zusammenfassend könnte all dies einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die Mechanismen körpereigener Reparaturvorgänge besser zu verstehen. Diese Erkenntnisse wiederum könnten dann zur Entwicklung neuer Strategien zur Therapie diverser Lungenerkrankungen wie auch Asthma beitragen.
In the last decades, both the incidence and the severity of asthma have steadily increased. Furthermore, available therapies only treat the symptoms but do not cure the disease. Immune modulation induced by TLR agonists may be a promising novel approach to effectively treat asthma as it targets the underlying immunopathology directly rather than one mediator alone. The aim of this thesis was to investigate if the immunostimulatory properties of Toll-like receptor (TLR) agonists can be utilized to develop novel therapeutic intervention strategies for the treatment of asthma using murine models of allergic inflammation. For this purpose five different TLR agonists were tested in preclinical mouse models of acute and chronic asthma, both in preventive and therapeutic settings. Firstly, TLR-2, 3, 4, 7/8 and 9 agonists were delivered intratracheally at different doses before pulmonary allergen exposure in the asthma model of acute inflammation. TLR9 agonist CpG-containing oligodeoxynucleotides (CpG) > TLR7 agonist Resiquimod (R848) > TLR3 agonists poly(I:C) strongly reduced allergen induced airway eosinophilia and IL-4 levels in a dose-dependent manner. All TLR agonists increased neutrophil numbers, TLR4 agonist lipopolysaccharide (LPS) > TLR2 agonist lipoteichonic acid (LTA) > poly(I:C) > CpG > R848 and, with the exception of R848, the amount of pro-inflammatory cytokines in the airways. Suppressive effects were not dependent upon IFN-γ and IL-10 or associated with increased numbers of regulatory T cells in the airways. All TLR agonists, except LTA, similarly reduced airway eosinophilia and IL-4 levels when applied therapeutically after allergen challenge. These results show that the TLR agonists have different suppressive effects on TH2 responses in the airways which further depend on the dose and the experimental setup in which they were tested. Interestingly, all agonists induced airway neutrophilia, albeit to different degrees, raising the question if TLR ligands are safe for human use when applied directly into the lung. Different TLR agonists are also being developed for human use as adjuvants combined with allergen in specific immunotherapy. Recent clinical data suggest that this may be achieved by induction of allergen-specific TH1 responses. For this reason, the ability of different TLR agonists to induce allergen-specific TH1 and suppress allergen-specific TH2 responses in a preclinical setting was investigated in this thesis. Different doses of the TLR agonists were applied together with allergen, then mice were exposed to allergen aerosol. CpG > LPS >LTA dose-dependently strongly suppressed the development of airway eosinophilia with poly(I:C) and R848 having no effect. The decrease in eosinophilic numbers was associated withincreased neutrophils present in the airways. IL-4 and IL-5 levels in the bronchoalveolar lavage fluid were also decreased when poly(I:C), LPS, and CpG were used. All TLR agonists increased allergen-specific IgG2a, and with the exception of poly(I:C), reduced allergen-specific IgE levels in the serum. Cutaneous anaphylaxis to allergen was completely prevented when LPS or CpG were given as adjuvant. The strongest TH1 responses were induced by CpG and poly(I:C), characterized by the presence of IFN-γ in the bronchoalveolar lavage and the highest allergen-specific IgG2a levels in the serum. This data supports approaches to use TLR9 or TLR4 agonists for human therapy as adjuvant in combination with allergen in novel specific immunotherapy formulations. In the last part of the thesis, it was investigated if TLR activation can also affect the pathology of severe chronic asthma. Therapeutic administration of R848 or CpG reduced features of inflammation and remodeling. Both agonists showed superior effects to dexamethasone, with CpG being more efficient than R848. This result again supports a TLR9-based therapy as a viable option for the treatment of severe chronic asthma which may present a potential alternative for anti-inflammatory therapy with steroids. Taken together, the results of this thesis support the use of TLR agonists to treat asthma. The most favorable efficacy/safety ratio is to be expected from TLR-based therapies combining TLR4 or TLR9 agonists with allergen in specific immunotherapy. In regard to TLR agonist monotherapy, R848 and CpG showed the most promising profiles, CpG particularly in a model of severe chronic asthma. However, since all TLR agonists used in this study also showed pro-inflammatory potential, the safety aspect of such an approach needs to be taken into account.
Rezidive bei Polyposis nasi nach operativer Therapie - ätiologische und prognostische Faktoren
(2008)
Kurzfassung in Deutsch: Trotz intensivster Forschung in den letzten Jahrzehnten, bleiben letztlich Äthiologie und Pathogenese der Polyposis nasi weitgehend ungeklärt. In der Behandlung fehlt daher ein kausaler Therapieansatz, die Therapie der Wahl besteht bislang in der chirurgischen Sanierung der betroffenen Nasennebenhöhlen. Die hohen Rezidivraten nach operativer Therapie stellen jedoch ein großes Problem dar. Die Polyposis nasi scheint eine hohe Assoziation zu zeigen mit den Begleiterkrankungen Asthma bronchiale, Aspirin- Intoleranz und Allergien. Um herauszufinden inwieweit diese den postoperativen Heilungsverlauf und die Rezidivhäufigkeit beeinflussen, wurden in dieser Arbeit 54 Patienten, die in den Jahren 1991 bis einschließlich 1993 an der Würzburger Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten aufgrund der Primärdiagnose Polyposis nasi operiert worden waren mittels der Daten aus den Krankenakten sowie eines speziell entwickelten Fragebogens über einen Zeitraum von mindestens zehn Jahren postoperativ nachbeobachtet. Neben den drei Begleiterkrankungen wurden die Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholkonsum sowie die postoperative Verwendung topischer Kortikoide mit den Daten zu Geschlecht, Alter, postoperativen Beschwerden, der Rezidivhäufigkeit und der Gesamtzahl der Operationen pro Patient korreliert. Im untersuchten Patientengut war überwiegend das männliche Geschlecht betroffen, die Patienten zumeist mindestens dreißig Jahre alt. Innerhalb von zehn Jahren traten Rezidive bei 22% der Patienten auf. Etwa jeder 5. Polypenpatient (22%) litt unter Asthma bronchiale, 17% der Patienten unter einer Aspirin- Intoleranz. In unserer Auswertung zeigten beider Erkrankungen keinen negativen Einfluss auf die postoperative Rezidivwahrscheinlichkeit. Über die Hälfte der Patienten litten unter Allergien, bei diesen Personen traten Rezidive seltener auf, als bei den Nichtallergikern. Dieses Ergebniss unterstützt die aktuellen Thesen in der Literatur, dass Allergien keine negative Auswirkung auf die chronisch polypöse Sinusitis zeigen. Unsere Daten zur postoperativen Lokaltherapie können die Angaben aus der Literatur bestätigen, dass topisch verabreichte Kortikosteroide eine Ausheilung der Nasenpolypen begünstigen und Rezidive vermindern. Da bei einem Viertel unserer Patienten die Nasenpolypen familiär gehäuft auftraten, lässt sich eine genetische Komponente in der Pathogenese der Nasenpolypen vermuten. Unter den Alkoholkonsumenten fanden wir deutlich höhere Rezidivraten als unter den Patienten, die dies verneinten. In histologischen Arbeiten wurde bereits von einer Störung der mukoziliären Clearance der respiratorischen Schleimhaut durch Alkohol berichteten, möglicherweise könnte Alkoholgenuss über diesen Mechanismus eine Polypenbildung begünstigen. Nikotin hatte in unserer Arbeit keinen Einfluss auf die Polypenbildung. Aufgrund unserer Ergebnisse wird die Hypothese aufgestellt, dass Alkoholkonsum und hereditäre Faktoren eine relevante Rolle in der Pathogenese der Polyposis nasi spielen. Da eine familiäre Häufung, Alkohol- und Nikotinkonsum bislang in der Forschung nur unzureichend Beachtung fanden, sollte in prospektiven Studien ihre Auswirkung auf die Polypenbildung und insbesondere die Ergebnisse nach operativer Therapie ausführlich untersucht werden. Aufgrund unserer Ergebnisse wird die Hypothese aufgestellt, dass Alkoholkonsum und hereditäre Faktoren eine relevante Rolle in der Pathogenese der Polyposis nasi spielen. Da eine familiäre Häufung, Alkohol- und Nikotinkonsum bislang in der Forschung nur unzureichend Beachtung fanden, sollte in prospektiven Studien ihre Auswirkung auf die Polypenbildung und insbesondere die Ergebnisse nach operativer Therapie ausführlich untersucht werden.
Bisherige Projekte zur Pharmazeutischen Betreuung haben sich auf Erwachsene konzentriert. Daraus ergab sich die Fragestellung, inwiefern Kinder und Jugendliche von einer Pharmazeutischen Betreuung profitieren. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Frage an der Modellkrankheit Asthma bronchiale untersucht. Zur Pharmazeutischen Betreuung von erwachsenen Asthmatikern lagen bereits einige Studien vor. Kinder wurden jedoch noch in keiner der Untersuchungen, die in Europa durchgeführt wurden, eingeschlossen. Folglich eröffnete sich die Möglichkeit, erstmals einen Beitrag zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen im Rahmen von öffentlichen Apotheken in Deutschland zu liefern. Der Effekt der Pharmazeutischen Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale wurde im Rahmen einer Studie untersucht, die in Kooperation mit Offizinapothekern durchgeführt wurde. Hauptzielkriterium der Studie war die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen sowie deren Eltern. Des Weiteren wurden klinische, ökonomische und intermediäre Zielkriterien erfasst. Die Pharmazeutische Betreuung erfolgte gemäß eines für die Untersuchung erarbeiteten, modifizierten TOM-Schemas. Die Treffen zwischen Apotheker und Patient fanden alle sechs bis acht Wochen über einen Zeitraum von einem Jahr statt. Es konnte eine repräsentative Patientenpopulation von 28 Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale rekrutiert werden. Da keine Kontrollgruppe erhoben werden konnte, wurde die Untersuchung als Prä-Post Studie ausgewertet. Die angestrebte Patientenzahl von 35 Patienten wurde allerdings nicht erreicht, weshalb die Untersuchung als Pilotstudie angesehen werden muss. Dennoch konnte ein statistisch und klinisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern gezeigt werden: Der Gesamtwert des PACQLQ verbesserte sich von einem Median (Interquartil) von 5,1 (3,9–6,3) an der Basislinie auf 6,2 (5,1-6,8) (p=0,016) nach einem Jahr Pharmazeutischer Betreuung. Der für diesen Fragebogen definierte Schwellenwert für eine klinisch signifikante Verbesserung wurde von acht der vierzehn Eltern erreicht oder überschritten. Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen, die mit einem generischen Fragebogen erfasst wurde, wurde keine statistisch signifikante Entwicklung beobachtet. Die Asthmakontrolle befand sich mit einem medianen Wert von 0,7 Punkten per ACQ schon an der Basislinie auf einem für Kinder und Jugendliche mit Asthma bronchiale untypisch hohem Niveau. Entsprechend konnte für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung festgestellt werden. Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um die erste Erhebung zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern, in der die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern der asthmakranken Kinder bzw. Jugendlichen erfasst wurde. Dagegen sollte für die Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen auf einen krankheitsspezifischen Fragebogen zurückgegriffen werden, da diese veränderungssensitiver sind als generische Fragebögen. Für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern ist aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Studie zu überlegen, ob anhand des seit kurzem vorliegenden Schwellenwertes für den ACQ schwerpunktmäßig Patienten mit nicht ausreichend kontrolliertem Asthma rekrutiert werden sollten. Ein weiteres Ziel der Arbeit bestand darin, den potentiellen Stellenwert des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, das als Marker für die Bestimmung des Entzündungsgrades diskutiert wird, für die Therapieoptimierung im Rahmen von Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zu evaluieren. Voraussetzung für die Verwendung eines Markers im Rahmen von Studien bzw. von Routinediagnostik und –monitoring bei Kindern ist, ein möglichst nicht-invasiv zugängliches Spezimen zu finden, in dem der Marker zuverlässig bestimmt werden kann. Hierfür wurden im Rahmen einer Querschnittsstudie erstmals von gesunden Kindern sowie von Kindern mit Asthma bzw. Cystischer Fibrose Atemkondensat, Speichel, Serum und Urin gesammelt. Die Konzentrationen des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, die bestimmt wurden, waren im Bereich des Detektionslimits des verwendeten ELISA und es stellte sich heraus, dass die Ergebnisse nicht reproduzierbar waren. Zudem war im Rahmen der Pilotstudie keine Korrelation zwischen den Konzentrationen in den verschiedenen Spezimen nachweisbar und es bestand kein offensichtlicher Unterschied zwischen den Konzentrationen bei gesunden und erkrankten Kindern. Folglich erscheint die Erfassung des 8-iso Prostaglandin F2 alpha für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zum jetzigen Zeitpunkt weniger geeignet. Als Alternative ist die Messung des exhalierten NO in Erwägung zu ziehen.
Allergic disease are inflammatory disorders in which aberrant immune regulation occurs, and susceptible individuals mount allergen specific T helper 2 (Th2) responses, which drives disease pathology. Recent studies indicate that Th2 responses that are characteristic of allergic manifestations can be regulated by both naturally occurring CD4+CD25+ regulatory (Treg) cells and antigen-driven IL-10-secreting CD4+ regulatory T cells. Evidence is also emerging that successful Allergen specific immunotherapy (SIT) might work through the induction of IL-10-secreting regulatory T cells. In the first part of this work, I demonstrated the efficiency of allergen specific immunotherapy in the mouse model for allergic airway inflammation. Here I could show that intranasal administration of SIT abrogates allergic symptoms more efficiently, than the subcutaneous treatment. Furthermore, an IL-4/IL-13 (QY) inhibitor was used as an adjuvant for SIT, which has been demonstrated to have an anti-allergic potential, when administered prophylactically during allergic sensitization. However, the combination therapy with SIT and the inhibitory molecule QY did not show any significant enhancement in regards to all measured allergic parameters, when compared to monotherapy with SIT. These results provide the evidence, that shift from Th2 to Th1 cytokine profile might not be a key event in successful SIT. Subsequently, the investigation of immune mechanisms under successful SIT demonstrate that the increase of IL-10 secreting CD4+ T regulatory cells is associated with the suppression of airway inflammation in our mouse system, suggesting that these T cell subsets might be involved in the regulatory mechanisms of allergic disorders. In agreement with these findings is the second part of this work, where superagonistic a-CD28 mAb´s were used for the expansion of T regulatory cell subsets in our murine model for allergic airway inflammation. Here I could show, that the application of a-CD28 mAb during allergic sensitization, resulted in the establishment of a Th2 state, rather than a stimulation of a Treg cell population, supporting the Th2 promoting role of a-CD28 mAb together with TCR engagement. However, interesting findings were obtained by application of the superagonistic a-CD28 mAb in the challenge phase in established allergy. Conversely to the previous experiment, therapeutic administration of a-CD28 mAb lead to the generation of IL-10 secreting CD4+CD25+ T cell population in line with the induction of anti-allergic effects. Taking together the results of this study argue for the anti-inflammatory properties of T regulatory cells in allergic disease and highlights importance of these T cell subsets in the suppression of Th2 cell-driven response to allergen. Moreover, these observations suggest that the induction of IL-10 in vivo by T regulatory cells may represent a novel treatment strategy for allergic disorders.
According to the hygiene hypothesis, the exposure to infectious agents in early childhood prevents the development of allergen-specific Th2 immune responses because it establishes Th1-based immunity or alternatively, induces the generation of T regulatory cells. Based on this theory, the present study pretended to identify promising microorganism-derived vaccine candidates against allergic asthma in the murine model. In the first part of this work, the efficacy of four different known Th1-inducing adjuvants, i.e. live BCG, heat-killed BCG, CpG and PPD, as components of vaccines aimed at inhibiting allergic asthma was compared. All the adjuvants were effective in inhibiting the development of allergen-induced airway eosinophilia, mucus production, and with the exception of PPD also airway hyperreactivity (AHR), when they were applied together with OVA/alum. Suppression of airway eosinophilia was not observed in IFN-gamma- or IL-12-deficient mice (hk-BCG, CpG-ODN and PPD). Interestingly, live BCG was still able to suppress allergen-induced Th2 responses in the absence of either IFN-gamma or IL-12. The effect of live BCG was also independent on IL-10-, TLR-2-, TLR-4- or MyD88-mediated signaling. When mice vaccinated with the different adjuvants together with OVA/alum were subjected to a second period of OVA/alum immunization, only live and hk-BCG were able to efficiently suppress the development of airway inflammation. This effect could be adoptively transferred by CD4+ T cells. Taken together our data suggest that live BCG>>hk-BCG>CpG>PPD are effective in suppressing allergen-induced Th2 responses. Secondly, the evaluation of a dendritic cell-based vaccination strategy leading to the induction of allergen-specific Th1 cells to protect against the development of allergen-specific Th2 responses was performed. The application of OVA-pulsed BM-DC maturated with CpG was unable to reduce airway eosinophilia and inflammation in OVA-immunized mice. OVA-specific IgG1 or IgE serum levels were also not reduced. The experiments using LC pulsed with OVA yielded similar results. However, the mice vaccinated with CpG/OVA pulsed BM-DC had greatly enhanced levels of OVA-specific IgG2a in the serum, suggesting the induction of allergen-specific Th1 responses in vivo. Thus, these data suggest that the vaccination of mice with OVA-pulsed BM-DC matured with CpG or OVA-pulsed LC did not result in a reduction of allergen-specific Th2 responses in a murine model of severe atopic asthma. Lastly, NES, an excretory/secretory product derived from the helminth Nippostrongylus brasiliensis was evaluated as a new potential adjuvant to prevent the development of allergic responses. The application of NES together with OVA/alum greatly inhibited the development of airway eosinophilia, airway goblet cell metaplasia and mucus production and the development of airway hyperreactivity after metacholine challenge. Furthermore, OVA-specific IgG1 and IgE levels in the serum were also strongly reduced. NES preparations contained small amounts of endotoxin, which may explain these results. However, the suppressive effects of NES on the development of allergen-specific Th2 responses was independent upon IFN-gamma or TLR-4 and still observed in mice treated with LPS-depleted NES. NES reduced OVA-induced Th2 responses also in a IL-10-independent manner. In addition, the digestion with proteinase K or the heat-treatment of NES did not abolish its ability to inhibit allergen-induced Th2 responses. Interestingly, NES suppress OVA-specific Th2 responses in vivo in the presence of a strong NES-specific Th2 environment. Taken together our results suggest that the helminth N. brasiliensis secretes substances which interfere with the development of allergic Th2 responses. In summary, distinct substances derived from microorganisms or helminths which may be used as potential adjuvants to prevent the development of allergic Th2 responses were identified. These findings contribute to the design of efficient vaccines protecting humans from developing allergic asthma.