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Eine Chemotherapie-induzierte Infertilität bedingt bei vielen betroffenen Patientinnen eine verminderte Lebensqualität sowie eine erhebliche psychische Belastung. Daher ist die Forschung an verschiedenen Maßnahmen der Fertilitätsprotektion von Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter, die eine zytotoxische Therapie benötigen, von großer Bedeutung. Bislang gibt es keine ideale Methode der Ovarprotektion während einer gonadotoxischen Therapie.
Nicht-medikamentöse Maßnahmen zum Fertilitätserhalt haben den Nachteil der Invasivität und des hierzu häufig notwendigen Zeitfensters von mindestens zwei Wochen. Außerdem bleiben die Kryokonservierung von Ovargewebe, die In-vitro-Maturation und die Kryokonservierung von unreifen Oozyten bislang aufgrund der geringen Erfahrung nur experimentell. Bezüglich der Wirksamkeit einer medikamentösen Fertilitätsprotektion mittels GnRH-Agonisten bleibt die Evidenz kontrovers.
Anhand der hier vorgestellten prospektiven Kohortenstudie mit 116 prämenopausalen Chemotherapie-Patientinnen im Alter von 13‑40 Jahren sollte die Wirksamkeit einer Fertilitätsprotektion mittels GnRH-a überprüft werden. Bei der Beurteilung der ovariellen Reserve lag der Fokus auf der Bestimmung des Anti-Müller-Hormons, welches nach aktueller Evidenz die ovarielle Reserve am genausten wiederspiegelt, jedoch bisher nur in wenigen Studien zu dieser Thematik untersucht wurde.
In unserem Patientenkollektiv waren die erhobenen Fertilitätsparameter (Zyklus und serologische Marker: AMH, FSH, E2) nach der Chemotherapie im Vergleich zu vorher größtenteils signifikant verändert, entsprechend einer verminderten ovariellen Reserve. Die Anti-Müller-Hormon-Serumspiegel waren im Gesamtkollektiv nach der Chemotherapie signifikant gesunken (p < 0,001) und die FSH-Serumspiegel waren signifikant angestiegen (p = 0,023). Ferner hatten nach der Chemotherapie nur noch 61,3 % der Patientinnen einen regelmäßigen Zyklus, im Gegensatz zu 100 % vor der Chemotherapie. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass in unserem Patientenkollektiv trotz der GnRH-a-Therapie die Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten ovariellen Insuffizienz nicht verhindert werden konnte.
Besondere Berücksichtigung bei der Auswertung der Ergebnisse fanden der Einfluss des Alters und des Body-Mass-Index sowie die Verwendung einer hormonellen Konzeption auf die Fertilitätsparameter.
Aufgrund der hohen Zahl an Drop-outs (n = 81) sind die Ergebnisse dieser Studie jedoch nur eingeschränkt generalisierbar. Auch wäre der Vergleich mit einer Kontrollgruppe von größerer Aussagekraft gewesen.
Eine mögliche Erklärung für die weiterhin kontroverse Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion ist die schlechte Vergleichbarkeit der bisher durchgeführten Studien. Dies liegt unter anderem an den heterogenen Patientengruppen (Erkrankungsart, Therapieart und -dosis, Altersunterschied), den unterschiedlichen Definitionen ovarieller Insuffizienz, den teilweise sehr kurzen Follow-up-Zeiträumen sowie daran, dass der Großteil der Studien bislang nicht Placebo-kontrolliert durchgeführt wurde.
Insgesamt besteht daher der Bedarf an weiteren randomisiert-kontrollierten Studien mit großen Patientenkollektiven und genauen Methoden der Beurteilung der ovariellen Reserve, idealerweise mittels AMH-Wert-Bestimmung kombiniert mit der sonographischen Ermittlung der Anzahl antraler Follikel (AFC).
In der klinischen Praxis wird die Anwendung von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion aufgrund der unklaren Datenlage nur in Kombination mit anderen Maßnahmen empfohlen.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben.
Diese Studie stellt die Lebensqualität und den Gesundheitszustand von Patienten mit einem fortgeschrittenen Larynx- oder Hypopharynxkarzinom nach neoadjuvanter Chemotherapie und Radiatio dar. Hierbei wird auf verschiedene Teilbereiche der Auswirkungen dieser Erkrankung eingegangen, die individuell den Grad der Lebensqualität beeinflussen. Die Werte geben die durchschnittliche Meinung des Patientenkollektivs wieder und können somit nur gemeinsame Tendenzen hervorbringen. Die Patienten gaben an, nur eine geringe Minderung ihrer Lebensqualität durch die Erkrankung festzustellen. Über 60% des Patientenkollektivs schätzten ihre Lebensqualität bzw. ihren Gesundheitszustand als sehr gut oder nur wenig beeinträchtigt ein. Das Patientenkollektiv bestätigt durch seinen hohen Nikotin- und Alkoholkonsumenten-anteil die Risikofaktoren für diese Erkrankung. Leider konnte der Großteil der Patienten nicht dazu bewegt werden, das Alkoholgenussverhalten zu überdenken und es deutlich zu reduzieren. Die Notwendigkeit, den Nikotinkonsum einzuschränken, wurde eher akzeptiert. Im Hinblick auf die alternative operative Entfernung des Primärtumors und damit des Kehlkopfes, war die erneute Entscheidung für die konservative Therapie für die meisten Patienten eindeutig. Auch die Aufklärung wurde in der Regel positiv bewertet. Der hohe Stellenwert einer erhaltenen Kommunikationsfähigkeit ist für die Patienten der ausschlaggebende Punkt, sich wieder für diese Therapie zu entscheiden. Das Symptom der Xerostomie bereitet den Patienten die größten Schwierigkeiten. Die Auswirkung auf andere Bereiche wie verminderte Gleitfähigkeit der Speisen, schlechterer Prothesensitz und verstärkte Zerkleinerung der Speisen sind hier zu berücksichtigen. Eine erhöhte psychische Belastung ist die Folge, die auch das Sozialleben der Patienten beeinflusst. Dies zeigte sich vor allem in der Frage nach Genuss von Essen in der Gesellschaft. 44 % vermieden es, in der Öffentlichkeit zu essen oder schränkten es zumindest stark ein. Häufiger traten Veränderungen der Stimme auf. Sie waren vor allem durch Heiserkeit bedingt. Die Betroffenen wurden jedoch dadurch nur im geringen Maße gestört. Einschränkungen in der Kopf- und Armbewegung stellen sich aufgrund der nichtoperativen Therapie als geringfügiges Problem dar. Dies trägt dazu bei, dass nur wenige Einschränkungen im Bereich Mobilität bzw. Arbeitsfähigkeit zu verzeichnen waren. Eine geringere Abhängigkeit von den Angehörigen ist die Folge, was die Selbstständigkeit der Patienten erhält und gleichzeitig psychische Belastungen abbaut. Andere Symptome wie Schmerzen, Kieferklemme, Entzündungen im Mund- und Rachenraum kommen aufgrund der bereits durchschnittlich längeren Genesungsphase nur selten vor.
In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden.
Platinbasierte Chemotherapie ist die effektivste Chemotherapie für das fortgeschrittene Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur durch Platin entstandener DNA-Schäden. Zwei Studien die die Rolle von ERCC1 per Immunhistochemie als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie beim ACC untersuchten kamen zu sich widersprechenden Ergebnissen. Beide Studien nutzten den ERCC1-Antikörper Klon 8F1 der sich später als nicht spezifisch herausstellte. Das Ziel der Doktorarbeit war die Evaluation von ERCC1 mit einem neuen hoch spezifischen Antikörper in einer großen Kohorte von Patienten mit ACC.
Material und Methoden: 146 Patienten mit verfügbaren FFPE-Schnitten wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie im Median für 6 Zyklen, nämlich Cisplatin (n=131) oder Carboplatin (n=15), in den meisten Fällen in Kombination mit Etoposid (n=144 , Doxorubicin (n=131) und Mitotane (n=131). Die Immunhistochemische Färbung wurde mit dem neuen Antikörper Klon 4F9 durchgeführt. Der Zusammenhang zwischen ERCC1-Expression und klinischen Parametern, Therapieansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde analysiert.
Ergebnisse: Eine hohe ERCC1-Expression wurde in 66% der Tumorproben beobachtet. Während der Chemotherapie zeigte sich bei 43 Pateinten ein Therapieansprechen (29,5%), bei 49 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (33,6%), bei 8 Patienten ein gemischtes Ansprechen (5,5%) und bei 46 Pateinten ein Krankheitsprogress (31,5%), ohne Zusammenhang zur ERCC1-Expression. Auch zeigte sich kein signifikanter Zusammenhanf zwischen der ERCC1-Expression und dem progressionsfreien Überleben (Median 6.5 vs. 6 Monate, P=0.33, HR=1.23, 95%CI=0.82-2.0) oder dem Gesamtüberleben.
Zusammenfassung: Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ERCC1-Expression und der Platinsensitivität beim Nebennierenrindenkarzinom. Somit werden andere Biomarker zur Therapieentscheidung benötigt.
Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antikörper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb möglicherweise auch für die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. Für die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivität des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien überprüft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen ähnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin überlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem nächsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Veränderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate führten zu einem Arrest in der G2-Phase und in höheren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung über Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenbürtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizität, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Fähigkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht darüber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind.
Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
In der vorliegenden Längsschnittuntersuchung wurde die depressive Symptomatik von 40 Patienten mit akuter Leukämie oder hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom innerhalb der ersten sechs Monaten nach Diagnosestellung untersucht. Alle Patienten erhielten eine Chemotherapie. Die vorliegende Untersuchung erstreckte sich über insgesamt fünf Befragungen: T 1 = ein bis drei Tage nach Diagnosestellung, T 2 = in der Aplasiephase des ersten Chemotherapiezyklus, T 3 = zu Beginn des dritten Chemotherapiezyklus, T 4 = in der Aplasiephase des dritten Chemotherapiezyklus, T 5 = sechs Monate nach Diagnosestellung. Die Einschätzung der depressiven Symptomatik erfolgte mit Hilfe der extrahierten Subskala „Depressivität“ aus der deutschen Version der revidierten Symptom-Checkliste 90 (SCL-90-R) von Derogatis. Des Weiteren wurden die körperlichen Beschwerden der Probanden mit einem eigens für die vorliegende Studie konzipierten Instrument zu jedem Messzeitpunkt erfasst. Zusätzlich erfolgte zu den einzelnen Erhebungen eine Evaluation der Prognose der Erkrankung im Rahmen eines vom Arzt auszufüllenden Fragebogens. Die Resultate unserer Studie zeigten eine hochsignifikante Zunahme der Depressivität vom Erstinterview (T 1) zum zweiten Erhebungszeitpunkt (T 2), im Durchschnitt 11 Tage später in der Phase der Aplasie des ersten Chemotherapiezyklus. Das Ausmaß der Depressivität war zu Beginn des dritten Chemotherapiezyklus (T 3), durchschnittlich drei Monate nach Erstdiagnose, gegenüber dem zweiten Messzeitpunkt (T 2) unverändert. Der Ausprägungsgrad der Depressivität zu T 3 unterschied sich zudem weder von dem Level der depressiven Symptomatik in der entsprechenden Isolationsphase (T 4) noch von dem Ausmaß der Depressivität sechs Monate nach Diagnosestellung (T 5). Auch frühere Arbeiten beschrieben eine signifikante Zunahme der Depressivität nach Diagnosestellung. Die Erhebungsintervalle lagen dabei ein bis drei Monate auseinander. Im Gegensatz zu anderen Studien wurden in unserer Untersuchung mitunter sehr kurze Zeitabschnitte (ca. ein bis zwei Wochen) zwischen zwei Erhebungszeitpunkten gewählt. Hierdurch konnten wir erstmalig eine hochsignifikante Zunahme der Depressivität bereits innerhalb weniger Tage nach Diagnosestellung feststellen. Medizinische, soziodemographische und somatische Faktoren zeigten nur wenige Zusammenhänge mit der depressiven Symptomatik unserer Patienten. Die Ergebnisse zur Veränderung der Depressivität im Verlauf können nicht auf der Basis der hier erfassten medizinischen und somatischen Faktoren oder durch rein aplasiespezifische Umstände erklärt werden. Die Veränderung des Ausmaßes der Depressivität wird eher als Folge einer Modulation des Coping- und Abwehrverhaltens während des Krankheits- und Behandlungsverlaufes mit konsekutiver Änderung des emotionalen Befindens interpretiert.
Bei der Behandlung solider Tumoren spielen systemisch verabreichte Chemotherapeutika eine wich- tige Rolle. Allerdings akkumulieren diese Therapeutika besser in normalem Gewebe als in Tumoren. Als Ursache für diesen unzureichenden Transport von Medikamenten in den Tumor wurde bisher vor allem die dysfunktionale Tumorvaskulatur diskutiert. Diese befindet sich in einem chaotischen und unreifen Zustand ohne ausreichende Bedeckung der Gefäße mit stabilisierenden Perizyten. Aus dem Zustand der Vaskulatur resultierend erreichen Medikamente den Tumor nur in geringem Ausmaß und werden dort heterogen verteilt. Als Grund für den Zustand der Vaskulatur wur- de ein großer Überschuss an pro-angiogenetischen Faktoren im Tumor ausgemacht. Durch eine anti-angiogenetische Behandlung konnte in präklinischen Modellen für einen gewissen Zeitraum die Tumorvaskulatur „normalisiert“ werden. Dies zeichnete sich vor allem durch Veränderung von zwei wichtigen Parametern für die Medikamenteneinbringung aus: zum Einen kommt es zu einer Reduktion der Gefäßdichte. Zum Anderen zu einer Reifung der Blutgefäße. In einem Teil von Pati- enten scheint dabei der Effekt der Gefäßverbesserung zu überwiegen und es kann eine verbesserte Perfusion detektiert werden. Mutmaßlich führt dies auch zu einer verbesserten Einbringung von Therapeutika in den Tumor und so zu einer erhöhten Effizienz der Therapie. In einem weiteren Teil der Patienten scheint jedoch der Effekt der Gefäßreduktion zu überwiegen und die detektierte Perfusion im Tumor wird durch die Behandlung verringert.
Das in dieser Arbeit verwendete MT6-Fibrosarkom-Modell reagierte auf eine anti-angiogenetische Therapie nicht mit einer sonst in murinen Modellen beobachteten Wachstumsreduktion. Die- se ermöglichte eine so bisher nicht mögliche Untersuchung der sekundären Effekte einer anti- angiogenetischen Therapie wie die Medikamenteneinbringung in den Tumor. Die Vaskulatur in MT6-Tumoren zeigte dabei nach einer anti-angiogenetischen Vorbehandlung, die erwarteten Merk-male einer „normalisierten“ Vaskulatur wie eine Reduktion der Gefäßdichte bei gleichzeitiger Rei- fung der verbleibenden Gefäße. Dies führte jedoch nicht zu einer verbesserten Effizienz einer subsequenten Chemotherapie. Durch Vergleich mit einem weiteren Tumor-Modell, dem 4T1-Modell für ein metastasierendes Mammakarzinom, konnten signifikante Unterschiede im Gefäßbild beider Modelle ausgeschlossen werden. Durch mikroskopische Methoden konnte dabei beobachtet werden, dass die Diffusion von Medikamenten aus den Blutgefäßen des MT6-Modells im Vergleich zum 4T1-Modell verringert war. Weitere Untersuchungen deuten auf eine Differenz in der Qualität der extrazellulären Matrix der verwendeten Tumor-Modelle. Durch mRNA-Expressionsanalysen konnte die Enzymfamilie der Lysyloxidasen als mögliche Ursache für diesen Diffusionsunterschied identi- fiziert werden. Lysyloxidasen katalysieren vor allem die Quervernetzung von Proteinen der Extra- zellulärmatrix. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Quervernetzung von Matrixproteinen durch Lysyloxidasen ursächlich für die Diffusions-Inhibierung kleiner Moleküle wie das Chemo- therapeutikum Doxorubicin sein kann. Durch spezifische Inhibition der Lysyloxidasen mittels des Inhibitors βAPN konnte diese Diffusions-Inhibition sowohl in vitro als auch im MT6-Tumor-Modell nahezu vollständig verhindert werden. Die hohe Aktivität von Lysyloxidasen im MT6-Modell stell- te allerdings kein Alleinstellungsmerkmal dieses Modells dar. In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Lysyloxidasen in einer Vielzahl von murinen und humanen Tumorzelllinien überexprimiert wird. Die Inhibition von Lysyloxidasen durch βAPN konnte dabei in allen unter- suchten Modellen die Einbringung von Medikamenten in den Tumor erhöhen und könnte so eine sinnvolle adjuvante Maßnahme zur Verbesserung bestehender Chemotherapien darstellen.