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- ß-Carboline (1)
- ß-carboline alkaloids, 7-alkyloxycoumarins, clopidogrel, acetaminophen (1)
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- β2 - agonist (1)
Institute
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (405) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Universität Belgrad, Serbien (2)
- ACC GmbH Analytical Clinical Concepts (1)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (1)
- Friedrich-Schiller-Universität Jena (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-9708 Wuerzburg, Germany (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-97080 Wuerzburg, Germany (1)
- IBMP - Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg (1)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 26230120009 (1)
- 296679 (1)
- 311932 (1)
- 314911 (1)
- 701983 (1)
In den letzten Jahren haben Pilzinfektionen zugenommen und bakterielle Infektionen nahezu überholt, wofür vor allem der massive Einsatz von Medikamenten sowie operative Eingriffe verantwortlich sind. Einer der gefährlichsten Auslöser schwerer Pilzinfektionen, die innere Organe schädigen und sehr schwer zu behandeln sind, ohne dabei den Wirtsorganismus zu schädigen, ist der opportunistische Hefepilz Candida albicans. Da aufgrund der immer größer werdenden Zahl von Resistenzen von Candida albicans nur ein relativ kleines Repertoire für die Therapie zur Verfügung steht, war das Ziel der vorliegenden Arbeit die Synthese einer Reihe peptidischer Inhibitoren mit elektrophilen Bausteinen als potentielle irreversible Inhibitoren der sekretorischen Aspartat-Proteasen (SAPs) des Hefepilzes Candida albicans und deren Testung an dem am stärksten exprimierten SAP-Isoenzym SAP2 sowie anderen Proteasen. Dabei sollte geklärt werden, ob neben der HIV-1-Protease auch andere Aspartat-Proteasen durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar sind, ob andere elektrophile Ringe sowie elektronenarme Michael-Systeme in der Lage sind, als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren zu fungieren, und ob die Z-Konfiguration der Olefine für die Hemmung von Aspartat-Proteasen ebenso wichtig ist wie die cis-Konfiguration bei Epoxiden. Die Aziridin-2-carboxylat-Bausteine wurden als Racemate über Cromwell-Synthese gewonnen und die Aziridin-2,3-dicarboxylat-Bausteine stereoselektiv aus Tartraten dargestellt. Die Oxiran-2-carboxylat-Bausteine wurden enantioselektiv ausgehend von Threonin bzw. als Racemate über Darzens-Glycidester-Synthese dargestellt. Die Synthese der Oxiran-2,3-dicarboxylat-Bausteine gelang mittels tertButylhydroperoxid / BuLi aus den Maleaten. Die Z-Olefinbausteine wurden durch Kupplung von Alkoholen bzw. AS an Maleinsäureanhydrid erhalten oder über Wittig- bzw. Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion dargestellt. Die Kupplung von AS bzw. Peptiden an die elektrophilen Bausteine erfolgte mit gängigen AS- / Peptidkupplungsmethoden. Die als irreversible Inhibitoren der SAP2 konzipierten Verbindungen wurden in einem neu entwickelten fluorimetrischen FRET-Assay auf ihre SAP2-Hemmung getestet. Dazu wurde ein Verdünnungsassay nach Kitz und Wilson durchgeführt und die zunehmende Fluoreszenz durch das Spaltprodukt der enzymatischen Hydrolyse des Substrats bei 540 nm detektiert (Anregung 355 nm). Als Substrat diente das Undecapeptid Dabcyl-Arg-Lys-Pro-Ala-Leu-Phe / Phe-Arg-Leu-Glu(EDANS)-ArgOH (/ markiert die Spaltstelle). Von den Inhibitoren wurden IC50-, k2nd- und, falls möglich, ki- und Ki-Werte ermittelt. Von den 41 an der SAP2 getesteten AS- / Peptid-verknüpften Verbindungen stellen die beiden Aziridine A-07 und A-08 mit k2nd-Werten im mittleren fünfstelligen Bereich [M-1min-1] die besten Inhibitoren dar. Bis auf zwei Verbindungen zeigen alle aktiven Verbindungen an der SAP2 sinkende IC50-Werte bei längerer Inkubationszeit und somit eine zeitabhängige und irreversible Hemmung. Zur Untersuchung der Selektivität wurden die Verbindungen mittels kontinuierlicher Assays an den Cystein-Proteasen Cathepsin B (human), Cathepsin L (Paramecium tetraurelia) und Rhodesain (Trypanosoma brucei rhodesiense) getestet. Als Substrat wurde dabei Cbz-Phe-Arg-AMC verwendet. Erfreulicherweise waren bis auf das E-konfigurierte Olefin E-Ol-04 alle Verbindungen an den Cystein-Proteasen inaktiv. Die Ergebnisse zeigen, dass neben den HIV-Proteasen auch die sekretorische Aspartat-Protease SAP2 durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar ist. Desweiteren zeigt sich, dass mit Aziridinen auch andere elektrophile Ringe als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren fungieren können. An der SAP2 zeigen sich die Aziridine sogar aktiver. Auch elektronenarme Michael-Systeme sind in der Lage Aspartat-Proteasen zu hemmen, auch wenn ihre Hemmung deutlich schwächer ist als die der Aziridine. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass nicht, wie angenommen, die Z-Konfiguration der Olefine entscheidend ist, sondern dass E-Olefine sogar bessere Hemmungen aufweisen. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim Morschhäuser und Dr. Peter Staib vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie der Universität Würzburg, konnte gezeigt werden, dass die Aziridine A-07 und A-08 neben dem isolierten Enzym auch die SAP2-Produktion in Candida albicans-Zellkulturen hemmen ohne auf die Pilzzellen toxisch zu wirken. Neben der Hemmung der SAP2 wirken die Aziridine A-07 und A-08 auch antiplasmodial. Bei Testungen am Malaria-Erreger Plasmodium falciparum zeigten beide Aziridine einen IC50-Wert im unteren mikromolaren Bereich. Der Grund der Hemmung des Parasiten ist jedoch noch unklar, da A-07 und A-08 weder an den isolierten Cystein-Proteasen des Malaria-Erregers Falcipain 2 und 3 aktiv sind, noch dessen Aspartat-Protease Plasmepsin II hemmen.
Der Piperidin-Heterozyklus kann als wichtiger, multifunktionaler Arzneistoffbaustein angesehen werden, da eine große Anzahl derzeit eingesetzter Arzneistoffe den Piperidin-Derivaten zuzuordnen ist. Dabei kommen diese Substanzen bei einer Vielzahl verschiedenster Indikationen zum Einsatz. Aus diesem Grund wurden im Zuge dieser Arbeit ebenfalls Piperidin-Derivate synthetisiert, und zwar zum einen 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester, die auf ihre antiproliferativen Eigenschaften an Protozoen untersucht werden sollten, und zum anderen Spiropiperidinderivate, die als Liganden des Opioidrezeptors ORL1 synthetisiert worden sind. Die synthetisierten Spiropiperidin-Derivate basieren auf der Leitverbindung Ro 64-6198, einem selektiven und hochaffinen Agonisten am ORL1-Rezeptor, welcher als viertes Mitglied der Opioidrezeptor-Familie zugeordnet wurde. Die bisherigen pharmakologischen Untersuchungen konnten ein breites Wirkprofil seines endogenen Liganden Nociceptin aufdecken. Da jedoch aus der Literatur gerade im Bereich der Schmerzmodulation teilweise kontroverse Ergebnisse vorliegen und nur wenig über die Wirkmechanismen bekannt ist, ist die Synthese selektiver Agonisten und Antagonisten notwendig. Ziel dieser Arbeit war es, Derivate der Leitverbindung zu synthetisieren. Die wesentlichste Änderung stellte die Substitution des Piperidin-Grundgerüstes durch Alkylseitenketten dar. Die pharmakologischen Untersuchungen am ORL1-Rezeptor sind jedoch bislang noch nicht abgeschlossen. Unter den Infektionskrankheiten stellt vor allem Malaria eine große Belastung für die hauptsächlich in tropischen Gebieten lebende Bevölkerung dar. Das gleiche gilt für Trypanosomeninfektionen (afrikanische Schlafkrankheit und Chagas-Erkrankung). Das Hauptproblem in der Therapie dieser Infektionen besteht in der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegenüber den derzeit eingesetzten Arzneistoffen. Die Aufklärung des Polyaminstoffwechsels von Protozoen bietet einen neuen Ansatzpunkt, denn die Unterbrechung dieses Metabolismus durch gezielte Hemmung der beteiligten Enzyme kann die Vermehrung der Protozoen verhindern. Polyamine wie Putrescin, Spermin und Spermidin spielen bei der Zellteilung und -proliferation von Eukaryonten eine maßgebliche Rolle. Gleiches gilt für den durch Metabolisierung des Spermidins aktivierten “eukaryotic initiaton factor“ (eIF5A). Dessen Aktivierung verläuft über die beiden Enzyme Deoxyhypusinsynthase (DHS) und Deoxyhypusin-hydroxylase (DHH). Für die Pflanzenaminosäure L-Mimosin und das Fungizid Ciclopirox ist an Plasmodien bereits eine inhibitorische Wirkung der Deoxyhypusinhydroxylase in vitro und damit verbunden die Hemmung des Plasmodienwachstums nachgewiesen. Beide entfalten ihre Wirkung über die Chelatisierung des im Enzym vorliegenden Metall-Ions Fe(II)/Fe(III). Da nur L-Mimosin in vivo eine inhibitorische Aktivität zeigt, wurde dieses als Leitstruktur für die zu synthetisierenden 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester herangezogen. Im Zuge dieser Arbeit konnten diverse Derivate beider Verbindungstypen synthetisiert werden, deren inhibitorische Aktivität in vitro an Plasmodium falciparum und Trypanosoma brucei brucei und deren Zytotoxizität an Makrophagen getestet wurden. Die Synthese erfolgte in beiden Fällen über eine Mannichreaktion. Die IC50-Werte dieser an Trypanosoma brucei brucei untersuchten Verbindungen liegen im Bereich der Aktivität der derzeit bei Trypanosomeninfektionen eingesetzten Arzneistoffe Eflornithin-HCl und Nifurtimox für die Verbindungen 10a-10n bzw. Suramin-Na und Nifurtimox für 11a-11d. Somit stellen die Monoester-Verbindungen die potentere Substanzklasse dar. Die an Plasmodium falciparum getesteten und als inhibitorisch aktiv identifizierten 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediestern sind die Derivate 10h-10k. Unter den 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylestern konnte 11c als aktive Verbindung identifiziert werden. Diese Monoester-Verbindung weist im Vergleich zu den aktiven Diester-Derivaten eine 10-fach höhere Potenz auf. Daher ist anzunehmen, dass die Monoester-Derivate auch an Plasmodien die aktivere Substanzklasse darstellen. Die Verbindungen 10h-10k wurden wegen ihrer guten In-vitro-Aktivität an Plasmodium falciparum weiter untersucht. Allerdings konnte in den In-vivo-Versuchen an Plasmodium berghei-infizierten Mäusen keine Hemmung der Parasitämie festgestellt werden.
Basierend auf dem Auslauftrichter nach DIN ISO 4324 wurde ein neuartiges Gerät zur Bestimmung der Fließeigenschaften von Schüttgütern entwickelt. Der modifizierte Auslauftrichter zerstört mit Hilfe eines speziellen Rührwerkzeuges ausflussverhindernde Schüttgutbrücken. Durch Charakterisierung des Ausflussverhaltens eines Modellschüttgutes (Aerosil 200/Maisstärke) konnten verschiedene Prozessparameter identifiziert werden, die eine Abhängigkeit von unterschiedlichen Fließeigenschaften des Modellschüttgutes aufweisen. Mit Hilfe des modifizierten Auslauftrichters wurden im weiteren Teil dieser Arbeit binäre Mischungen aus einem Fließregulierungsmittel und Maisstärke auf ihr Fließverhalten untersucht. Hierdurch konnte eine Aussage über das fließregulierende Potential der Nanomaterialien erhalten werden. Es zeigte sich, dass die Primärpartikelgröße, die Aggregatfestigkeit und der hydrophile/hydrophobe Charakter der jeweiligen Nanomaterialien einen entscheidenden Einfluss auf das fließregulierende Potential der Nanomaterialien besitzten.
In der vorliegenden Arbeit wurden Studien zur bakteriellen Biotransformation von N Alkyl- sowie N,N Dialkylarylaminen mit dem Ziel der arylischen Hydroxy-lierung und N-Dealkylierung durchgeführt. Bodenproben wurden einem Screening-Verfahren unterworfen, um selektiv nach Mikroorganismen zu suchen, die zu den genannten Biotransformationen fähig waren. In einem Screeningverfahren wurden unter Verwendung von N-Ethyl-N methyl-anilin als Standardsubstrat aus Boden-proben Mikroorganismen isoliert und auf ihre Fähigkeit zur Biotransformation überprüft. Einer der isolierten Stämme setzte das zugeführte Substrat effizient und reproduzierbar zu drei Hauptprodukten um. Deren Strukturaufklärung erfolgte mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) sowie anhand ein-dimensionaler NMR-Experimente (1H-NMR und 13C-NMR). Identifiziert wurden zwei hydroxylierte Produkte, N Ethyl-N-methyl-2-aminophenol und N-Ethyl-N-methyl-4-aminophenol, ferner wurde N-Ethylanilin, das N Demethylierungsprodukt gebildet. Die Identitäten wurden durch synthetisierte Referenzsubstanzen bestätigt. Die phänotypische und genotypische Charakterisierung dieses Bodenisolates als Bacillus megaterium erfolgte mittels mikroskopischer und färbetechnischer Methoden sowie der 16S rDNA-Sequenzierung. Zur eindeutigen Zuordnung wurde eine DNA/DNA-Hybridisierung gegenüber dem Bacillus megaterium Type-strain (DSM 32, ATCC 14581t) durchgeführt. In einem erweiterten Substratscreening wurden die strukturellen Voraussetzungen zur Biotransformation von N-Alkyl- und N,N Dialkylarylaminen durch Bacillus megaterium ermittelt. Ausführlich sind Sub-stituenteneffekte in Bezug auf Hydroxylierung und N-Dealkylierung untersucht worden. Sperrige und räumlich große Substrate wie N,N,N´,N´-Tetramethyl-p,p´ benzidin als auch N,N,N´,N´-Tetramethyl-p-benzidin wurden nicht hydro-xyliert; allerdings fand bei beiden Substrate eine N-Demethylierung statt, wobei das Erstere stärker N demethyliert wurde. Der Effekt des Austausches von Stickstoff gegen Phosphor in einigen Substraten wurde ebenfalls untersucht. So kamen Dimethylphenylphosphin und Diethylphenylphosphin mit Bacillus megaterium zur Anwendung. Phosphor-haltige Substrate wurden von B. megaterium nicht umgesetzt. Durch Versuche mit verschiedenen Induktoren und Repressoren wurde die Cytochrom-P-450-Aktvität des isolierten Bacillus megaterium bei der Bio-transformation von N,N-Diethylanilin untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass durch bestimmte Barbiturate die arylische Hydroxylierung als auch die N Deethylierung gesteigert wurden. Repression der Hydroxylierungs- und N Dealkylierungsaktivität zeigte sich durch Metyrapon, n-Octylamin, Pyridin und Imidazol. Die von Bacillus megaterium durchgeführte N-Demethylierung von N,N Dimethylanilin sowie N-Ethyl-N-methylanilin wurde im Hinblick auf Formaldehydbildung untersucht. Dies erfolgte im Inkubationsmedium direkt in-situ, mittels Cysteamin-Zugabe in das Medium, mit Umsetzung zu Thiazolidin. Anhand von Inkubationsversuchen mit den stabil-isotopenmarkierten Substraten N,N-Di-(trideuteromethyl)-anilin und N-Ethyl-N (trideuteromethyl)-anilin sowie N,N-Di-[methyl-13C]-anilin und N-Ethyl-N [methyl-13C]-anilin wurde anhand der Massenspektren der gebildeten Thiazolidine eindeutig festgestellt, dass die Methylgruppe als Formaldehyd abgespalten wird. Das Potential von Bacillus megaterium zur N-Dealkylierung wurde zur mikrobiellen N Demethylierung von natürlichem N-Methyl-methyl-anthranilat genutzt. Dadurch wurde der natürliche Aromastoff Methylanthranilat gewonnen. Zur Optimierung der bakteriellen Biotransformation von N-Methyl-methyl-anthranilat zu Methylanthranilat wurden in Bezug auf Wachstumsmedium, Inkubationstemperatur, pH-Wert des Inkubationsmediums sowie Substrat-konzentration verschiedene Variationen durchgeführt. Die antimikrobiellen Eigenschaften von N-Methyl-methylanthranilat und Methylanthranilat gegenüber Bacillus megaterium wurden durch Hemmhofbildung sowie der Bestimmung der Inhibierungskonzentration im Flüssigmedium nachgewiesen. Sowohl Substrat als auch Produkt erwiesen sich in den unterschiedlichen Tests als antibakteriell. Im Anschluß an Versuche zur Immobilisierung, die zu geringeren Ausbeuten führten, erfolgten schließlich Umsetzungen im Bioreaktor. Hierbei ließen sich die bei den Schüttelkulturen erhaltenen Ergebnisse direkt proportional auf den Fermenter übertragen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Faktoren, die die Wirksamkeit und Leistungsfähigkeit nanoskaliger Fließregulierungsmittel beeinflussen anhand repräsentativer Vertreter aus vier verschiedenen Hauptgruppen von Nanomaterialien untersucht. Durch Variation der Energieeinträge, mittels unterschiedlicher effektiver Fallstrecken des Mischzylinders, konnte eine ansteigende Potenz für alle Nanomaterialien beobachtet werden. Das hydrophobe Aerosil R 972, welches eine geringe Agglomeratstabilität aufweist, zeichnet sich durch das höchste fließregulierende Potential aus. Zuswammenfassend konnte gezeigt werden , dass die in den Nanomaterial-Agglomeraten auftertenden Wechselwirkungen, die Größe der Agglomerate und deren Adsorptionsrate die bestimmenden Faktoren der Fließeigenschaft von Pulvern sind.
Zelluläre Regulation und klinische Aspekte des monocyten-/macrophagenspezifischen Proteins CD163
(2005)
In der vorliegenden Arbeit wurde die zelluläre Regulation des monocyten-/ macrophagenspezifischen Oberflächenproteins CD163 untersucht und klinische Aspekte der löslichen Form des CD163 (sCD163) diskutiert. sCD163 wird in vivo durch einen inflammatorischen Reiz von der Zelloberfläche abgespalten. Bislang waren jedoch noch keine Mediatoren charakterisiert worden, die immer unter Entzündungsbedingungen vorhanden sind. In den eigenen Untersuchungen des Shedding von CD163 konnten für die Generierung des sCD163 neue endogene Aktivatoren identifiziert werden. Sowohl reaktive Sauerstoffspezies, wie Wasserstoffperoxid oder Stickstoffmonoxid, als auch das Produkt von endogenen Oxidationsreaktionen mit reaktiven Sauerstoffspezies 8-iso Prostaglandin F2a erwiesen sich als potente Aktivatoren des Shedding von CD163. Neben den bekannten physiologischen Funktionen des 8-iso Prostaglandin F2a konnte erstmals eine neue Funktion bei Entzündungen definiert werden. Dieser Effekt wurde spezifisch durch 8-iso Prostaglandin F2a hervorgerufen, da das isomere Prostaglandin F2a unter gleichen Bedingungen keinen Einfluss auf das Shedding von CD163 ausübte. Das Immunsuppressivum Cyclosporin A konnte ebenfalls als Induktor des Shedding von CD163 ermittelt werden. Damit konnte zusätzlich zur bekannten immunmodulatorischen Wirkung des Cyclosporin A eine weitere antiinflammatorische Wirkung über Monocyten/Macrophagen aufgezeigt werden. Durch Untersuchungen der Inhibierung des Shedding von CD163 konnten Gemeinsamkeiten bezüglich der in die sCD163-Generierung involvierten Mediatoren dargestellt werden. Obwohl die untersuchten Verbindungen wahrscheinlich über unterschiedliche Signalwege das Shedding von CD163 induzieren, waren die Anwesenheit von reaktiven Sauerstoffspezies und intrazellulärem Calcium und die Beteiligung einer TIMP-3-sensitiven Metalloproteinase an diesem Prozess essentiell. Bei einem Vergleich zwischen dem Shedding von CD163 und Tumor necrosis factor-a (TNF-a) ergaben sich Gemeinsamkeiten durch die Induktion des Shedding beider Verbindungen durch 8-iso Prostaglandin F2a und in sehr viel geringerem Maße durch Wasserstoffperoxid. Im Gegensatz dazu waren deutliche Unterschiede in dem Ausmaß der induzierten Stimulation des Shedding durch Stickstoffmonoxid, Prostaglandin F2a und Cyclosporin A zu erkennen. Im Hinblick auf die entgegengesetzten Wirkungen von sCD163 als antiinflammatorisch wirkende Verbindung und TNF-a als proinflammatorisches Cytokin, konnte dargestellt werden, dass die Freisetzung durch unterschiedliche Aktivatoren erfolgt. Nach Bestimmung der Konzentrationen von sCD163 und 8-iso PGF2a in bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit von Patienten mit Cystischer Fibrose konnten keine abschließende Aussagen über die Eignung beider Parameter als biologische Marker für chronische Entzündungen der Lunge bei diesen Patienten getroffen werden. Weiterführend zu der Kenntnis, dass sCD163 die antiinflammatorische Wirkung über eine Interaktion des Proteins mit humanen T-Lymphocyten und nachfolgender Hemmung der Proliferation dieser Zellen ausübt, wurde diese Wechselwirkung genauer untersucht. In quantitativen Bestimmungen des sCD163 in isolierten T-Lymphocyten verschiedener Spender konnte erstmals gezeigt werden, dass sCD163 zu einem Teil konstitutiv in die T-Lymphocyten aufgenommen wird und dass diese Aufnahme durch proinflammatorische Aktivierung der T-Lymphocyten stark gesteigert werden kann. Durch fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen unstimulierter T-Lymphocyten konnte die intrazelluläre Lokalisation des sCD163 visualisiert werden. Nach Aktivierung der Zellen mit einem proinflammatorischen Reiz fand innerhalb der Zellen eine Translokalisation des sCD163 aus dem cytoplasmatischen Bereich zur Zellmembran statt. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass abhängig vom Aktivierungsstatus der T-Lymphocyten eine Umverteilung des sCD163 innerhalb der Zellen erfolgt. Eine quantitative Bestimmung des sCD163 und seines Bindungspartners in T-Lymphocyten nichtmuskuläres Myosin Typ IIA gelang mittels eines neu entwickeltem ELISA, der spezifisch sCD163 und Myosin ausschließlich im Komplex erfasst. Damit konnte durch die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen ein grundlegender Beitrag zur Charakterisierung der Regulation der Proteinexpression und des Shedding von CD163 in humanen Monocyten sowie der Interaktion des sCD163 mit T-Lymphocyten geleistet werden.
GRK2 wird an Serin29 durch PKC phosphoryliert. Die Phosphorylierung verhindert die Inhibition der GRK2 durch Calmodulin. Die Inhibition der GRK2 durch Calmodulin wird durch den N-Terminus der GRK2 vermittelt und ist auf eine gestörte Aktivierbarkeit der GRK2 durch G-Protein beta/gamma-Untereinheiten zurückzuführen.
Unser Ziel war es, einen neuen Zugang zu den sehr ähnlichen Cassia- und Microcos-artigen Piperidinalkaloiden zu finden. Aus dem „chiral pool“ wurde der L-Zucker Rhamnose als Ausgangsmaterial gewählt. Diese wurde zunächst in einen Azidoaldehyd, einem flexiblen Synthesebaustein zur Darstellung von Cassia- und Microcos-Piperidinalkaloiden, umgesetzt. Die Lücke zu den Piperidinalkaloiden wurde mit Hilfe der Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition geschlossen. Das Reaktionsprodukt ist ein Triazolin, welches in einen Diazoester isomerisiert wurde. Eine nachfolgende Stickstoffextrusion ergab ein vinyloges Urethan. Mit Hilfe einer hochgradig steroselektiven katalytischen Hydrierung konnten verschiedene Homopipecolinsäuremethylester erhalten werden. über einen identischen Weg wurden auch verschiedene Homopipecolinsäuren mit Cassia- und Microcos-Grundkörper dargestellt. Anhand eines Modellsystems wurde zunächst das Konzept der Tandem Wittig-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion zu einer Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion erweitert. In nur einem Ansatz gelangen so gleichzeitig der Aufbau des Piperidingrundkörpers und das Anbringen der gewünschten Seitenkette. Dieses neue Konzept wurde nun zur Synthese des natürlichen (-)-Cassins verwendet. Analog zur Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition entsteht ein vinyloges Amid nach Stickstoffextrusion. Durch Hydrierung und nachfolgende Barton-McCombie Desoxygenierung wurde eine direkte Vorstufe des Cassins erhalten. Durch saure Hydrolyse konnten in einem Ansatz sämtliche Schutzgruppen entfernt und der Naturstoff (-)-Cassin (1) erfolgreich dargestellt werden.
In der vorliegenden Arbeit werden Studien zur Identifizierung und Charakterisierung von Lebensmittelinhaltsstoffen als natürliche Liganden des Ah Rezeptors („aryl hydrocarbon receptor“) vorgestellt. Der Ah Rezeptor ist ein liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor, der an der Expression zahlreicher Metabolismusenzyme beteiligt ist. Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen anhand von funktionellen AhR-abhängigen Bioassays stand die Klasse der ß-Carboline und ihrer Derivate, deren natürliches Vorkommen bereits in zahlreichen Lebensmitteln und im menschlichen Organismus beschrieben ist. Die ß-Carboline wurden für die Untersuchung auf ihr mögliches AhR Ligandenpotential ausgewählt, da sie von der Aminosäure Tryptophan abgeleitet sind, die selbst als schwacher AhR Agonist identifiziert wurde, und weil das trizyklische 9H-Pyridol[3,4-b]-Ringsystem der ß-Carboline eine strukturelle Ähnlichkeit zum prototypischen AhR Liganden 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) aufweist. Die Schwerpunkte der Untersuchungen zur AhR Ligandenaktivität von ß-Carbolinen lagen auf den Aspekten: 1) Etablierung von rekombinanten, zellbasierten funktionellen Reportergenassays; 2) Identifizierung und Charakterisierung von ß-Carbolinderivaten als Liganden des Ah Rezeptors mittels funktioneller Reportergenassays; 3) Charakterisierung mechanistischer Aspekte im AhR vermittelten Signaltransduktionsweg mittels in vitro und ex vivo Gelretardation Assays am Beispiel ausgewählter ß-Carbolinderivate mit AhR Ligandenaktivität und 4) Beschreibung der AhR Ligandenaktivität von Soja- und Würzsaucen als Modellsysteme für komplexe natürliche Lebensmittel.
Eines der größten Probleme bei Granulationsprozessen in der pharmazeutischen Industrie ist die Feuchtigkeit der Prozessluft. Kann bzw. möchte man die Luft aus ökonomischen oder sonstigen Gründen hinsichtlich ihres absoluten Feuchtgehalts nicht konditionieren, bleibt bei hoher Luftfeuchte – wie sie z.B. beim Aufzug eines Gewitters oder bei heftigen Regenfällen auftritt – oft nur die Option des Produktionsstillstandes. Die vorliegende Arbeit befasst sich einerseits mit der Frage, ob es möglich ist, unabhängig von den Außenluftbedingungen – wie Temperatur, Druck und relative Feuchte – Granulate mit vergleichbaren Eigenschaften zu reproduzieren. Zum anderen soll geklärt werden, welchen Einfluss verschiedene Prozess- und Materialparameter bzw. deren Schwankungen auf das Endprodukt haben, und was dies wiederum für eine Automatisierung des Prozesses bzw. für die Anforderungen an eine Steuer- und Regelung der Herstellanlage bedeutet. Ausgehend von der Massenbilanzierung einer Wirbelschichtgranulierung wird der Einfluss verschiedener Prozess- und Materialparameter auf ein Standardgranulat untersucht. Die Ergebnisse der unterschiedlichen Versuchsreihen bestätigen einerseits die Reproduzierbarkeit von Granulateigenschaften basierend auf den Berechnungen der kritischen Sprührate. Andererseits zeigen sie den Einfluss verschiedener Prozess- und Materialparameter auf die Qualität des Endproduktes. Hieraus können wichtige Erkenntnisse für eine automatische Steuer- und Regelung der Herstellanlage abgeleitet und entsprechende Sollanforderungen für jeden einzelnen Prozessparameter sowie die überwachenden Sensoren definiert werden. Die Berechnungen zur Machbarkeit eines Granulatansatzes sind eine wertvolle Entscheidungsgrundlage hinsichtlich der Planung einer Granulatherstellung und dienen auch für eine Ansatzvergrößerung als Kalkulationsbasis. Ebenso kann die Algorithmenabfolge der „kritischen Sprührate“ zusammen mit den Formeln der „Berechnungen zur Machbarkeit“ für die Anpassung der Prozessparameter an die jahres- und tageszeitlichen Schwankungen der Außenluft herangezogen werden. Wie theoretische Studien zum „Ausgleich der Außenluftbedingungen“ aufzeigen, ist es mit Hilfe dieser Algorithmen möglich, die freie Feuchte während der Sprühphase auf ein definiertes Niveau zu bringen und dort zu halten. Dieser Anteil an überschüssigem Wasser ist primär für das Kornwachstum und somit für die Reproduktion von Granulaten verantwortlich. Die vorliegende Arbeit stellt mit ihren theoretischen Ansätzen einen entscheidenden Schritt hin zu einer automatisierten Wirbelschichtanlage dar. Sie zeigt Ansatzpunkte für ein mögliches Vorgehen auf und liefert Hinweise für die Anforderungen an Messsensoren sowie Steuer- und Regeleinheiten.