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Background:
Single drug use has not achieved satisfactory results in the treatment of prostate cancer, despite application of increasingly widespread targeted therapeutics. In the present study, the combined impact of the mammalian target of rapamycin (mTOR)-inhibitor RAD001, the dual EGFr and VGEFr tyrosine kinase inhibitor AEE788 and the histone deacetylase (HDAC)-inhibitor valproic acid (VPA) on prostate cancer growth and adhesion in vitro was investigated.
Methods:
PC-3, DU-145 and LNCaP cells were treated with RAD001, AEE788 or VPA or with a RAD-AEE-VPA combination. Tumor cell growth, cell cycle progression and cell cycle regulating proteins were then investigated by MTT-assay, flow cytometry and western blotting, respectively. Furthermore, tumor cell adhesion to vascular endothelium or to immobilized extracellular matrix proteins as well as migratory properties of the cells was evaluated, and integrin alpha and beta subtypes were analyzed. Finally, effects of drug treatment on cell signaling pathways were determined.
Results:
All drugs, separately applied, reduced tumor cell adhesion, migration and growth. A much stronger anticancer effect was evoked by the triple drug combination. Particularly, cdk1, 2 and 4 and cyclin B were reduced, whereas p27 was elevated. In addition, simultaneous application of RAD001, AEE788 and VPA altered the membranous, cytoplasmic and gene expression pattern of various integrin alpha and beta subtypes, reduced integrin-linked kinase (ILK) and deactivated focal adhesion kinase (FAK). Signaling analysis revealed that EGFr and the downstream target Akt, as well as p70S6k was distinctly modified in the presence of the drug combination.
Conclusions:
Simultaneous targeting of several key proteins in prostate cancer cells provides an advantage over targeting a single pathway. Since strong anti-tumor properties became evident with respect to cell growth and adhesion dynamics, the triple drug combination might provide progress in the treatment of advanced prostate cancer.
Background and Objective
This study evaluates whether Computer Tomography is an effective procedure for preoperative staging of patients with Peritoneal Carcinomatosis.
Method
A sample of 37 patients was analyzed with contrast enhanced abdominal Computer Tomography, followed by surgical staging. All Computer Tomography scans were evaluated 3 times by 2 radiologists with one radiologist reviewing 2 times. The efficacy of Computer Tomography was evaluated using the Spearman correlation coefficient. Correlations were analyzed by abdominopelvic region to assess results of the Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) aggregating the 13 regions. Surgical findings were compared to radiological findings.
Results
Results indicate high correlations between the surgical and radiological Peritoneal Carcinomatosis Indices. Analyses of the intra-class correlation between the first and second reading of one radiologist suggest high intra-observer reliability. Correlations by abdominopelvic region show higher values in the upper and middle regions and relatively lower values in the lower regions and the small bowel (correlation coefficients range between 0.418 and 0.726, p < 0.010; sensitivities range between 50% and 96%; and specificities range between 62% and 100%).
Conclusion
Computer Tomography represents an effective procedure in the preoperative staging of patients with PC. However, results by abdominopelvic region show lower correlation, therefore suggest lower efficacy. These results are supported by analyses of sensitivity and accuracy by lesion size. This suggests that Computer Tomography is an effective procedure for pre-operative staging but less for determining a tumor's accurate extent.
Background
Investigation of the expression of an intestinal stem cell marker in esophageal adenocarcinomas (EAC) with and without Barrett's Esophagus (BE), with respect to a cancer stem cell (CSC) hypothesis.
Materials and methods
Expression of a putative intestinal stem cell marker LgR5 was analyzed in esophageal cancer specimen (n = 70: 41 EAC with BE, 19 EAC without BE, and n = 10 esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC) and in the adenocarcinoma cell line OE-33. Ki-67 and Cdx-2 were co-labelled with LgR5 in double staining experiments. Immunhistochemical expression results were confirmed by RT-PCR and correlated with tumor stage and five-year survival rates.
Results
LgR5was found expressed in 35 of 41 (85%) EAC with BE and in 16 of 19 (81%) EAC without BE. By contrast, LgR5 was not found to be expressed in ESCC. Quantification of immunolabeling showed 15% LgR5+ cells in EAC with BE, 32% LgR5+ cells in adjacent BE and 13% in EAC without BE. Immunofluorescence double staining experiments with LgR5 and Ki-67 revealed a subpopulation (~5%) of proliferating LgR+/Ki-67+ cells. On mRNA-level, expression of LgR5 was higher in BE in comparison to EAC (p = 0.0159). High levels of LgR5 expression in BE associated EAC were associated with poorer survival in univariate analysis.
Conclusion
The stem cell marker LgR5 is expressed in EAC, irrespective of association with BE, and appears to have negative impact on survival. The subset of proliferating LgR5+ cells (<5%) might resemble rapidly cycling CSCs, which needs to be substantiated in further investigations.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der operativen Therapie von Analfisteln. Es wurden von 2005 bis 2007 in einer prospektiven Beobachtungsstudie 157 Patienten mit Analfisteln eingeschlossen. Untersucht wurden Heilungsrate, Rezidivrate und Inkontinenzrate in Bezug auf verschiedene Operationsverfahren. Weiterhin erfolgte eine univariate Analyse möglicher Prognosefaktoren für einen rezidivierenden Verlauf. Die Anzahl an Voroperationen und die Op Methode erwiesen sich als statistisch signifikant.
Background: Investigation of the expression of an intestinal stem cell marker in esophageal adenocarcinomas (EAC) with and without Barrett’s Esophagus (BE), with respect to a cancer stem cell (CSC) hypothesis. Materials and methods: Expression of a putative intestinal stem cell marker LgR5 was analyzed in esophageal cancer specimen (n = 70: 41 EAC with BE, 19 EAC without BE, and n = 10 esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC) and in the adenocarcinoma cell line OE-33. Ki-67 and Cdx-2 were co-labelled with LgR5 in double staining experiments. Immunhistochemical expression results were confirmed by RT-PCR and correlated with tumor stage and five-year survival rates. Results: LgR5was found expressed in 35 of 41 (85%) EAC with BE and in 16 of 19 (81%) EAC without BE. By contrast, LgR5 was not found to be expressed in ESCC. Quantification of immunolabeling showed 15% LgR5+ cells in EAC with BE, 32% LgR5+ cells in adjacent BE and 13% in EAC without BE. Immunofluorescence double staining experiments with LgR5 and Ki-67 revealed a subpopulation (~5%) of proliferating LgR+/Ki-67+ cells. On mRNAlevel, expression of LgR5 was higher in BE in comparison to EAC (p = 0.0159). High levels of LgR5 expression in BE associated EAC were associated with poorer survival in univariate analysis. Conclusion: The stem cell marker LgR5 is expressed in EAC, irrespective of association with BE, and appears to have negative impact on survival. The subset of proliferating LgR5+ cells (<5%) might resemble rapidly cycling CSCs, which needs to be substantiated in further investigations.
Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalität ein bisher ungelöstes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem späten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verläuft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, beträgt die 5-Jahresüberlebensrate nur etwa 1-4 %. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet dafür sind neuartige Ansätze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Veränderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antikörper allein und in Kombination auf ihre antitumorösen Eigenschaften gegenüber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsansätzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zunächst die Über¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antikörper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der längsten Überlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert. Ein Grund für ein einge¬schränktes Überleben der mit Rapamycin behandelten Tiere könnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antikörper erzielte weder hinsichtlich der Über¬lebens¬zeit noch bezüglich des Tumorbefalls überzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antikörper¬therapie könnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antikörpers begründet sein. Bei der Überprüfung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der längsten Überlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antikörper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends bestätigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die Über¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozytären Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen über der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erhöht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies könnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies könnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. Häufig liegt in Tumoren ein Überwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage über einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse bestätigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien für die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ansätze und Probleme auf, die zunächst in weiteren Studien zu lösen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte geklärt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬körper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erklärt werden kann und möglicherweise eine längere Anwendung der VEGF-Antikörper bessere Resultate erzielt.
Die bariatrische Chirurgie stellt aktuell die effektivste Therapieoption der morbiden Adipositas dar. Eine chirurgische Intervention ermöglicht einen langfristigen Gewichtsverlust und eine signifikante Reduktion der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen. In der Therapie der morbiden Adipositas gilt der laparoskopische Roux-Y-Magenbypass als das effektivste bariatrisch chirurgische Therapieverfahren. In der vorliegenden Studie wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse der ersten 60 am Universitätsklinikum Würzburg operierten Patienten retrospektiv erfasst und analysiert. Es wurden intra- und postoperative Komplikationen, Gewichtsverlauf, Entwicklung der Komorbiditäten und postoperativ relevante Laborparameter mit Schwerpunkt auf Mangelerscheinungen untersucht und ausgewertet. Eine, von einem erfahrenen interdisziplinären Team sorgfältige präoperativ durchgeführte Patientenselektion ist die Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche bariatrisch-chirurgische Therapie. Darüber hinaus ist eine verlässliche Teilnahme an engmaschigen Nachsorgeuntersuchungen sowohl im jeweiligen Adipositaszentrum als auch beim zuständigen Hausarzt unabdingbar, um eventuell auftretende Komplikationen und Mangelerscheinungen frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können. Vitamin- und Nährstoffmängel sind selten und können bislang gut mittels Substitutionstherapie behoben werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die chirurgische Intervention in Form des laparoskopischen Magenbypass bei morbider Adipositas eine überaus effektive, mit geringen Komplikationen verbundene, risikoarme Therapieoption darstellt.
In einer retrospektiven Analyse wurden 224 Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom zwischen 1990 und 2004 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg erfasst. Ihre Daten wurden im Hinblick auf für die Erkrankung prognoserelevanten Faktoren ausgewertet. Es zeigte sich ein leichtes Überwiegen der Erkrankung beim männlichen Geschlecht, sowie ein Altersgipfel in der 7. und 8. Lebensdekade. 29% zeigten Fernmetastasen, 48% regionalen Lymphknotenbefall und 36% mit T4 einen lokal fortgeschrittenen Tumor. CA 19-9 zeigte sich signifikant abhängig von der lokalen Ausdehnung T des Primärtumors und hatte signifikanten Einfluss auf die Möglichkeit einer R0-Resektion. 50% aller Patienten wurden mit kurativer Intention operiert, bei 33% konnte R0 erreicht werden. R0 bestätigte sich wie bereits vorbeschrieben als wichtigster prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben, daneben konnte für das Alter, die lokale Tumorausdehnung (T), den regionalen Lymphknotenstatus (N), Fernmetastasierung (M) und den histologischen Differenzierungsgrad (G) signifikanter prognostischer Einfluss nachgewiesen werden. Nach R0-Resektion hängt das Gesamtüberleben signifikant von N, G, der Perineuralscheideninfiltration und dem Auftreten einer postoperativen Infektion ab. Für den Faktor der Perineuralscheideninfiltration wurde die Signifikanz in einer Subgruppenanalyse bei 35 Patienten im Stadium IIB nach R0-Resektion bestätigt.
Makrophagen spielen als Zellen der angeborenen Abwehr eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr. Ziel dieser Arbeit war die phänotypische und funktionelle Charakterisierung von Alveolarmakrophagen der Ratte. Hierzu wurden die durch eine bronchoalveoläre Lavage gewonnenen Alveolarmakrophagen immunhistologisch und durchflusszytometrisch untersucht. Zusätzlich wurden sie in vitro mit LPS und IFN-g stimuliert. Die Produktion von Stickstoffmonoxid wurde mit dem Griess Reagenz bestimmt und die Expression von iNOS im Immunoblot nachgewiesen. Zudem wurde die Interaktion mit naiven T-Lymphozyten untersucht. Als Vergleichszellen wurden Peritonealmakrophagen verwendet. Bei den aus bronchoalveolären Lavagen gewonnenen Zellen handelte es sich eindeutig um CD68- und CD11b-positive Alveolarmakrophagen. Vollständig aktivierte Alveolarmakrophagen exprimierten zum Teil andere Oberflächenmoleküle als nicht-aktivierte. So stieg nach Stimulierung der Anteil der Makrophagen, die die kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 exprimierten, auf ca. 80 Prozent an. Ebenso bildeten sie große Mengen an Stickstoffmonoxid (380 μmol/L NO nach 48 Stunden bei 1 μg/mL LPS) und exprimierten auch das Enzym iNOS. Die aktivierten Alveolarmakrophagen waren nicht in der Lage, naive T-Lymphozyten zu aktivieren. Die Stimulierung der Alveolarmakrophagen in vitro hat gezeigt, dass LPS und IFN-g in den getesteten Konzentrationen in der Lage waren, Makrophagen vollständig zu aktivieren. Die zweistufige Aktivierung von Makrophagen durch ein Priming mit IFN-g und eine darauf folgende vollständige Aktivierung mit LPS, ist bei hohen lokalen Konzentrationen auch nur mit LPS bzw. IFN- g möglich. Dies unterstreicht die besondere Bedeutung der beiden Mediatoren für die Aktivierung von Makrophagen.
Tumoren weisen oftmals einen veränderten Energiestoffwechsel auf, der durch den Begriff „Warburg-Effekt“ bzw. „aerobe Glykolyse“ charakterisiert ist. Hierunter wird die Stoffwechselsituation verstanden, auch in Gegenwart von Sauerstoff aus Glukose Laktat zu bilden. Benigne Zellen zeigen diesen Effekt in aller Regel nicht so stark wie Tumorzellen. In dieser Arbeit wurden neun Tumorzelllinien, die von unterschiedlichen humanen Tumoren etabliert wurden, hinsichtlich ihres Energiestoffwechsels untersucht. Da der Warburg-Effekt auf einem erhöhten Glukosemetabolismus beruht, wurde die Stärke der Glukoseaufnahme und Laktatbildung für die neun Tumorzelllinien bestimmt. Wesentliches Ziel dieser Arbeit war, einen Zusammenhang zwischen dem Warburg-Effekt und weiteren Eigenschaften der Tumorzellen wie ihrem Oberflächenprofil bzw. ihrer Malignität nachzuweisen. Zur Phänotypisierung wurden die Oberflächenmoleküle CD44 und CD24 ausgewählt, da sie Zellinteraktionen, Zelladhäsion und Zellmigration von Tumorzellen vermitteln. Die Malignität wurde im Xenograft-Modell überprüft. Hierzu wurden Tumorzellen unter die Haut immuninkompetenter Mäuse injiziert und anschließend die Wachstumsgeschwindigkeit der entstehenden, soliden Tumoren gemessen. Die Menge an produziertem Laktat durch Tumorzellen war eindeutig von der Anwesenheit von Glukose im Nährmedium abhängig. Insgesamt waren fünf der neun Tumorzelllinien starke Laktatbildner, was einer Laktatbildung von über 2,5 mmol/L innerhalb von 48 Stunden entspricht. Hierzu gehört u.a. die Mammakarzinomzelllinie MDAMB-231, wohingegen MCF-7, eine andere Mammakarzinomzelllinie, nur wenig Laktat bildete. Im Gegensatz zu MDAMB-231 wuchs MCF-7 zudem auch nicht im Xenograft-Modell. Dies scheint ein Hinweis darauf zu sein, dass starke Laktatbildner aggressiver, d.h. schneller wachsen, als schwache Laktatbildner. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit eine temperaturabhängige Aufnahme des Glukoseanalogons 2-NBDG beo-bachtet. Auch hier fiel die Tumorzelllinie MCF-7 im Vergleich zur Tumorzelllinie MDAMB-231 durch eine geringere Aufnahme von 2-NBDG auf. Dies wird als Hinweis darauf gedeutet, dass MCF-7 Glukose in erster Linie in den Mitochondrien veratmet, anstatt sie zu Laktat zu vergären. Die beiden Glukosetransporter GLUT-1 und GLUT-3 wurden hingegen auf den Zellen aller neun Tumorzelllinien gleichermaßen nachgewiesen. Lediglich auf den Zellen der Tumorzelllinien HT-29 und MDAMB-468 war GLUT-3 schwach exprimiert. Sechs der neun Tumorzelllinien weisen den so genannten „Phänotyp 1“ auf. Hierunter wird in dieser Arbeit die gemeinsame Expression von CD44 und CD24 auf der Zelloberfläche verstanden. Zwei Zelllinien waren ausschließlich positiv für CD44 („Phänotyp 2“), eine Zelllinie ausschließlich positiv für CD24 („Phänotyp 3“). Keiner dieser Phänotypen wies eine charakteristische Glukoseaufnahme bzw. Laktatbildung auf, auch wenn drei der fünf Zelllinien mit besonders starker Laktatbildung zum Phänotyp 2 bzw. 3 gehörten. Die im menschlichen Blut vorzufindende nicht-essentielle Aminosäure Glutamin ist auch in Kulturmedien unerlässlich. Deshalb wurde die Laktatbildung aus Glukose in neun Tumorzelllinien sowohl in An- als auch Abwesenheit von Glutamin gemessen. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Menge an gebildetem Laktat nach Inkubation in Glukose-haltigem, aber Glutamin-freiem Medium (Glc+ Gln-) besonders stark verringerte. Dieses Phänomen wurde für die Tumorzelllinien HT-29, 23132/87, BXPC-3 und HRT-18 beobachtet und deutet darauf hin, dass Glutamin in diesen Tumorzelllinien in irgendeiner Form auf die Laktatbildung aus Glukose Einfluss nimmt. Denkbar wäre, dass Glutamin Enzyme der Glykolyse über einen allosterischen Effekt moduliert, wodurch die Laktatbildung ansteigt. Dass diese Zellen eine Glutamin-abhängige Laktatbildung in Form der Glutaminolyse aufweisen, konnte in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Um diese Beobachtung abschließend zu klären, sind jedoch weiterführende Untersuchungen notwendig.