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Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind.
Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden.
Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf.
Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte.
Durch Messung der Progranulinspiegel im Blutplasma mittels ELISA konnte in vorliegender Arbeit ein signifikanter Unterschied zwischen bipolaren Patienten und
Kontrollen nachgewiesen werden. Dabei wies das Patientenkollektiv durchschnittlich niedrigere Konzentrationen auf. Befunde vorausgegangener Studien deuten darauf hin, dass ein peripherer Progranulinmangel auch mit zentralnervösen Veränderungen einhergehen kann und somit einen Anteil an der Pathophysiologie der bipolaren Störung haben könnte. Insbesondere eine immunologisch-entzündliche Dysregulation sowie
fehlende neurotrophe Impulse könnten dabei eine wesentliche Rolle spielen.
Überdies fiel bei der Auswertung der Daten eine hochsignifikante Korrelation zwischen Progranulinspiegel und Lebensalter der Probanden auf. Dabei nahm mit steigendem Alter auch die periphere Progranulinkonzentration zu, was im Zuge des physiologischen Alterungsprozesses oder aber auch als Folge von neurodegenerativen bzw. -
inflammatorischen Vorgängen auftreten könnte.
Bei der molekulargenetischen Untersuchung der Polymorphismen rs2879096, rs4792938 und rs5848 konnten keine signifikanten Unterschiede in der Genotypen- und
Haplotypenverteilung zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden, was sich möglicherweise auf die relativ kleine Stichprobe von 181 Probanden zurückführen lässt.
Zumindest existieren Hinweise auf eine Rolle der jeweiligen Polymorphismen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen, möglicherweise auch bei der bipolaren Störung.
Außerdem fand sich bei den im Progranulingen liegenden SNPs rs2879096 und rs4792938 keine Assoziation einer Risikogenvariante zu veränderten Progranulinspiegeln, das heißt keiner der beiden Polymorphismen scheint funktionelle Bedeutung zu haben. Somit ließe sich kein Effekt des Genotyps auf die periphere Progranulinkonzentration nachweisen, wobei wiederum die verhältnismäßig niedrigen Fallzahlen beachtet werden müssen.
Der in der 3’UTR liegende SNP rs5848 scheint hingegen im Patientenkollektiv zu deutlich erniedrigten Proteinspiegeln zu führen. Dieser Befund steht auch im Einklang 47 mit einer Vielzahl von Studien, die rs5848 eine Bedeutung bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beimessen und unterstreicht die Rolle niedriger Progranulinkonzentrationen in der bipolaren Störung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei bipolaren Patienten signifikant niedrigere Progranulinkonzentrationen als in der Kontrollgruppe gemessen wurden.
Weitere Studien, welche die zu Grunde liegenden biochemischen Vorgänge und Pathomechanismen erforschen, wären nun von Interesse, um ein besseres Verständnis
der Erkrankung zu erlangen. Langfristig wäre die Nutzung des Progranulinspiegels als diagnostisches Werkzeug erstrebenswert, wobei sich dies auf Grund des großen
Overlaps zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wohl eher schwierig gestalten wird.
Die relativ unkomplizierte Progranulinbestimmung im Blutplasma könnte möglicherweise im Rahmen einer Messung vieler verschiedener Parameter als Baustein eines diagnostischen Apparates zur Erkennung der bipolaren affektiven Störung dienen. Somit wären weiterführende Untersuchungen anhand größerer Fallzahlen und
funktionelle Studien der pathomechanistischen Zusammenhänge des Progranulins ein interessantes Feld, um einige der zahlreichen ungeklärten Fragen rund um die bipolare Störung weiter aufzuklären.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.