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Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen
Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. ventrikulären Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikuläre Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer veränderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskulären System vermutlich die größte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie verändern sich eNOS-Expression und -Aktivität? Männliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten linksventrikulären Dysfunktion und charakteristische Veränderungen der linksventrikulären Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Darüber hinaus zeigte sich eine erhöhte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivität gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikulären Funktion, reduzierte das linksventrikuläre endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erhöhte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivität der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.