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Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. ventrikulären Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikuläre Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer veränderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskulären System vermutlich die größte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie verändern sich eNOS-Expression und -Aktivität? Männliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten linksventrikulären Dysfunktion und charakteristische Veränderungen der linksventrikulären Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Darüber hinaus zeigte sich eine erhöhte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivität gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikulären Funktion, reduzierte das linksventrikuläre endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erhöhte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivität der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.
Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Tumor Nekrose Faktor-α (TNF- α) (TNF-α) in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen neben seiner bekannten negativ inotropen Wirkung einen deutlichen Effekt auf die myokardiale Energetik im Myokard der Ratte besitzt. Dieser wurde anhand des Sauerstoffverbrauchs an rechtsventrikulären Muskelstreifenpräparaten quantifiziert. Der erhöhte Energieumsatz bei gleichzeitig reduzierter myokardialer Arbeit, d.h. der gesteigerte spezifische Sauerstoffverbrauch, basiert auf einer verschlechterten Ökonomie des Kontraktionsprozesses. Diese schnelle Wirkung auf die myokardiale Energetik ist durch einen Sphingolipid Signaltransduktionsweg vermittelt. Dagegen spielt wohl für den mechanischen Effekt von TNF-α sowohl NO, als auch Sphingosin eine Rolle.
In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier nicht invasiver Verfahren, nämlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverstärkten Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig eingeschätzten Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer angiographisch nachgewiesenen 50- 75% Lumenreduktion eines Herzkranzgefäßes. Die Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin) durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der hämodynamischen Relevanz besonders mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als Quotienten aus post- und prästenotischem Druck direkt im betroffenen Koronargefäß ermöglicht. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®). Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gemäß dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des Kontrastmittels erreicht wurde. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen Segmenten, was für die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen Bildgebung ausreichend beurteilbar. Die Stressechokardiogramme wurden bezüglich der Wandbewegungsstörungen von zwei unabhängigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen Ischämietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Nativuntersuchungen wurden gemäß den standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretiert. Für die Bewertung der kontrastverstärkten Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die größte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende Wandbewegungsstörungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als pathologisch gewertet wurde. Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenitäten galten hingegen als nicht pathologisch. Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92% Sensitivität den höchsten Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifität von 60% und einer diagnostischen Genauigkeit von 69%. Die Myokardszintigraphie zeigte sich bezüglich der Sensitivität der Stressechokardiographie überlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren Herzerkrankung führt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere diagnostische Genauigkeit (69% vs. 78%). Die vorliegende Studie zeigt, dass die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive Untersuchungsmethode bei der Diagnose der hämodynamischen Relevanz mittelgradiger Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen Auswirkung einer Koronarstenose gegenüber der nativen Untersuchung verbessert. Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es bedarf weiterer Untersuchungsreihen an größeren Studienpopulationen, um die verschiedenen Beurteilungsmodelle für die Kontrastmitteluntersuchung zu bestätigen und im klinischen Alltag zu etablieren.
Diese Arbeit zeigt den zeitlichen Verlauf der geometrischen und funktionellen kardialen Änderungen während chronischer Druckinduktion des Mäuseherzens nach kontrollierter Banding-Operation der Aorta thoracalis im Langzeitverlauf von insgesamt 26 Wochen. Als Kontrollgruppe dienten Tiere, die sich zum gleichen Zeitpunkt einer Pseudo-Operation (Sham-Operation) unterzogen. Zur Erfassung der kardialen Funktionsparameter sowie der Dynamik wurde schnelle hochauflösende MR-Kinobildgebung in einem 7 Tesla Magneten mit Hilfe eines Mikroskopie-Gradientensystems unter Isofluran-Narkose durchgeführt. Erfasst wurden hierbei die Parameter enddiastolisches Volumen (EDV), endsytolisches Volumen (ESV), Schlagvolumen (SV), Auswurffraktion (EF), Herzminutenvolumen (HMV), Herzindex (CI), linksventrikuläre (LV) Masse, LV-Massenindex, LV-Wanddicke endsytolisch und enddiastolisch sowie LV-Entleerungs- und Füllungsrate. Zusätzliche Zeit-Volumen-Kurven wurden berechnet. Zu jedem Untersuchungszeitpunkt wurde eine histologische Aufarbeitung des linken Ventrikels durchgeführt. Die Kardiomyozytengröße wurde nach einer Hämalaun-Eosin-(HE)-Färbung planimetrisch lichtmikroskopisch bestimmmt. Der Grad der einsetzenden Fibrose wurde mit einer Picro-Sirius-Rot(PSR)-Färbung und nachfolgender Mikroskopie mit zirkulär polarisiertem Licht bestimmt. Es zeigten sich die typischen linksventrikulären Veränderungen der druckinduzierten Hypertrophie, die sich in vier Stufen einteilen lässt: Akutphase bis sieben Tage nach Operation, Kompensationsphase bis zwei Wochen nach Operation, Umbauphase bis sieben Wochen nach Operation und die Dekompensationsphase ab sieben Wochen nach Operation. Die Kollagendichte hatte sich zum Beispiel 26 Wochen nach Operation verdoppelt im Vergleich zur Erstuntersuchung. Die zeitliche, funktionelle und histologische Erfassung der linksventrikulären Hypertrophie ist eine wichtige Grundlage für die Planung weiterer Studien, besonders in Hinblick auf den Einsatz von Modellen mit transgenen Tieren sowie Tieren mit Gen-Knockout. Vorteil der kardialen mikroskopischen Magnetresonanztomographie (MRT) ist der Einsatz als Kontrollmethode der Auswirkungen der genetischen Manipulation nahezu direkt nach der Geburt. Entscheidend ist die umfassende kardiovaskuläre Phänotyp-Charakterisierung der Maus als Schlüssel für die Anwendung der experimentell gewonnen Erkenntnisse zum weiteren Verständnis der Morphologie und funktionellen Abläufe des Herzen sowie der sich daraus ableitenden Therapiemöglichkeiten am menschlichen Herzen. Eine Anwendung dieser Bildgebungsmethode an der Maus ist in der Zukunft zum Beispiel auch denkbar für die Untersuchung von Remodeling-Prozessen nach Myokard-Infarkt, regionaler Herzmuskelfunktion unter Verwendung der Stress-Cinematographie, MR-Tagging- sowie Phasenkontrast-Bildgebung und der myokardialen First-Pass-Perfusionsbildgebung in Kombination mit dem späten Kontrastmittel-Enhancement nach Myokardinfarkt.
Die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert mit chronisch erhöhtem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskulärer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zusätzlich zur Blutdrucksenkung einen günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem Abbau von Bradykinin eine Metabolisierung natriuretischer Peptide. Diese wirken dem bei chronischem Bluthochdruck aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entgegen. Vasopeptidase-Inhibitoren (VPI) sind Substanzen, die sowohl ACE als auch NEP inhibieren und durch diese kombinierte neurohumorale Blockade die günstigen Eigenschaften von ACE- bzw. NEP-Hemmung in sich vereinigen. Die vorliegende Versuchsreihe untersuchte die Wirkung des VPI AVE7688 im Vergleich zum ACE-Inhibitor Ramipril auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion an einem Tiermodell für renovaskuläre Hypertonie. Männliche Wistar-Kyoto Ratten wurden randomisiert und einer Stenosierung der rechten A. renalis bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage später beginnend wurden sie für 21 Tage mit AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) oder Placebo behandelt. Es wurde die Entwicklung des Blutdrucks dokumentiert und am 35. Tag die Endothelfunktion im Organbad evaluiert. Die Messung der Endothel-abhängigen und unabhängigen Relaxation von isolierten Aortenringen fand hierzu in einer Apparatur zur Dokumentation der isometrischen Spannungsänderung von Gefäßringen statt. Die Stenosierung der rechten A. renalis führte bei den entsprechenden Tieren zu einem ausgeprägten Blutdruckanstieg. Die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ab dem 14. postoperativen Tag führte zu einer vergleichbaren Blutdrucksenkung in den jeweiligen Versuchsgruppen. Die Endothel-abhängige Relaxation von isolierten Aortenringen auf Acetylcholin war im Vergleich zur Endothel–unabhängigen Relaxation auf SNP bei Tieren mit Nierenarterienstenose ohne medikamentöse Therapie signifikant vermindert. Durch die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ließ sich die Endothel-abhängige Relaxation deutlich verbessern, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden konnten. Dass die Endothel-abhängige Vasodilatation über die Freisetzung von NO erfolgte, wurde mit Hilfe des Hemmstoffes der NO-Synthase L-NAME demonstriert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Endothel-abhängige Vasodilataion unabhängig von den Prostacyclin-Konzentrationen erfolgte. Bei der Endothel-unabhängigen Relaxation auf SNP sowie bei der Kontraktion auf AT-II und ET-1 ließen sich weder zwischen hypertonen und normotonen, noch innerhalb der Gruppe der hypertonen Tiere nach unterschiedlicher medikamentöser Therapie signifikante Unterschiede feststellen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Effekt von AVE7688 auf die Endothelfunktion in einem Modell für renovaskuläre Hypertonie dem Effekt von Ramipril vergleichbar ist. Beide Substanzen konnten die Endothel-abhängige Relaxation von Gefässringen verbessern. Eine verbesserte Gefässrelaxation mag einer der Faktoren sein, die zu einer Verminderung von Endorgan-Schäden durch ACE-Hemmer und Vasopetidase-Inhibitoren beitragen.
Chronisch nierenkranke Menschen weisen im Vergleich zur gesunden Allgemeinbevölkerung eine stark erhöhte Prävalenz für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Die jährliche kardiovaskuläre Mortalität ist nach statistischer Korrektur des Mortalitätsrisikos für Alter, Geschlecht und Diabetes mellitus um 10 bis 20fach höher als in der gesunden Bevölkerung. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese und stehen in enger Assoziation zum erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie zur erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Akutphaseproteinen - insbesondere dem C-reaktiven Protein - kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Bisherige Studien führen zum Ergebnis einer 35 – 40 %igen Heritabilität des CRP-Baselinespiegels und weisen Interleukin-6 als zentralen Regulator der CRP-Genexpression bzw. der Akutphase-Reaktion aus. Unter Berücksichtigung der genannten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Untersuchung des Interleukin-6 –174 G->C Poly-morphismus hinsichtlich seines vorstellbaren Einflusses auf die Akutphase-Reaktion in einem chronisch nierenkranken, nicht dialysepflichtigen Patientenkollektiv (n = 224). Die Genotypisierung erfolgte durch Heteroduplexanalyse. In der Zusammenschau lassen die erzielten Resultate aus der Sicht eines kodominanten bzw. dominant-rezessiven Modells den Schluss zu, dass der Interleukin-6 –174 G->C Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf die Modulation der Akutphase-Reaktion sowie auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nimmt. Ein signifikanter Zusammenhang konnte allerdings zwischen bestehender koronarer Herzkrankheit bzw. peripherer arterieller Verschlusskrankheit und erhöhten CRP-, Fibrinogen-, Kreatinin-, Harnstoff-Spiegeln bzw. erniedrigter Kreatininclearance nachgewiesen werden.
Die Mikroemulsion von Ciclosporin A als weiterhin am häufigsten verwendetes Basisimmunsuppressivum nach Nierentransplantation gilt als ein Critical-dose-Pharmakon mit engem therapeutischen Fenster. Aufgrund dessen sollte ein therapeutisches Medikamentenmonitoring anhand von Blutspiegelmessungen durchgeführt werden. Die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration zwei Stunden nach Einnahme des Medikaments – das sogenannte C2-Monitoring - ist eine neue Methode, die CsA-Exposition besser zu gewichten und somit eine genauere Aussage über klinische Ereignisse wie Rejektionen, Infektionen und Nebenwirkungen machen zu können. Mit dieser Studie sollte ermittelt werden, ob das C2-Spiegel-Monitoring über sechs Monate nach Nierentransplantation Vorteile bezüglich der Effektivität der immunsuppressiven Therapie mit sich bringt, klassische CsA-Nebenwirkungen vermindert und im klinischen Alltag einsetzbar ist. Es handelt sich um eine prospektive Kohortenanalyse von 40 konsekutiv nierentransplantierten Patienten unter sequentieller Quadrupeltherapie mit simultaner Erfassung von C0 und C2, wobei die Therapiesteuerung ausschließlich nach den Talspiegeln erfolgte. In die Auswertung gingen 71,3 Prozent der C2-Messungen ein. Über den gesamten Beobachtungszeitraum wurden die in den internationalen Konsensuskonferenzen empfohlenen C2-Zielspiegel deutlich unterschritten (mittlere C2-Spiegel nach einer Woche: 776,4±311,9 ng/ml, nach einem Monat: 684,2±230,7 ng/ml, nach sechs Monaten: 682,2±208 ng/ml). Dennoch erlitten nur sechs von 40 Patienten (15%) eine akute Rejektion, wobei zwei dieser Patienten je zwei Episoden einer Abstoßungsreaktion durchmachten. Davon wurden sieben Episoden als Banff Ia, eine als Banff III klassifiziert. Die Hälfte an akuten Rejektionen ereignete sich in den ersten zwei Wochen. Es zeigte sich keine Abhängigkeit von den C2-Spiegeln. Allgemeine Infektionen einerseits sowie und CMV-Infektionen andererseits zeigten die Tendenz, eher bei niedrigen C2-Werten aufzutreten, ohne dass diese Beobachtung eine statistische Signifikanz aufwies. 55 Prozent der Studienteilnehmer litten an einer oder mehreren Infektionen, 25 Prozent an einer Infektion mit dem Cytomegalievirus. Die Transplantatfunktion, gemessen an Serum-Kreatinin, Kreatininclearance, Harnstoff und der Eiweißausscheidung im Urin, zeigte ebenfalls keine Beziehung zu den C2-Spiegeln. Gleiches galt für den arteriellen Blutdruck, Parameter des Lipidstoffwechsels sowie das Auftreten typischer Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hyperurikämie, Hypertrichose und Gingivahyperplasie. Es ergab sich also weder eine Verbesserung der Effektivität der immunsuppressiven Therapie unter einem C2-Monitoring noch ein Anhalt für eine bessere Steuerbarkeit der Therapie in Hinsicht auf Nebenwirkungen. Daher ist trotz insgesamt vertretbar höherem Aufwand für das Personal eine Umstellung von konventioneller Talspiegelmessung auf das C2-Monitoring nicht sinnvoll.
An 55 Patienten mit Angina pectoris - Beschwerden wurden MRT First-Pass-Perfusionsmessungen am Herzen mit den etablierten Methoden SPECT und Koronarangiographie verglichen. Ab einem im Koronarangiogramm ermittelten Stenosegrad der Koronararterie von >75% wurde das entsprechende Myokardareal als minderperfundiert gewertet. Jetzt erfolgte die Korrelation mit dem Befund der Nuklearmedizin sowie mit der visuellen und berechneten MRT-Auswertung. Die visuelle Auswertung anhand der Graustufen zeigte zum Herzkatheter eine Sensitivität von 96%, eine Spezifität von 8%, zur SPECT eine Sensitivität von 82% und eine Spezifität von 6%. Bei der berechneten Auswertung erfolgte die Einteilung anhand der Perfusionsreserve. Ab einer Perfusionsreserve <1,5 wurde ein minderperfundiertes Myokard erwartet. Diese ergab zum Herzkatheter eine Sensitivität von 93% und eine Spezifität von 30%, zur SPECT eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 28%. Die niedrige Spezifität in dieser Studie ist möglicherweise darauf zurückführen, dass keine beschwerdefreien Probanden untersucht wurden. In vergleichbaren Studien zeigte sich eine Reduktion der myokardialen Perfusion schon für Koronarstenosen ab 40%, wobei dieses Perfusionsdefizit in der SPECT nicht nachweisbar war. So sind möglicherweise falsch-positive MRT-Befunde tatsächlich falsch-negative Herzkatheter-Befunde und SPECT-Befunde.
In mammals, the pituitary-derived neuropeptide adrenocorticotropic hormone (ACTH) is a major regulator of adrenocortical steroidogenesis and hormone secretion. However, the mechanism by which adrenal growth is governed by pituitary signals and the role of the pituitary in early adrenal development remain to be investigated. In this work the model organism zebrafish was used to elucidate pituitary adrenal interactions during early vertebrate development. The adrenal homologue in zebrafish is located in the head kidney and termed interrenal organ. The work deals with the analysis of pituitary-interrenal interactions by using pituitary mutants, gene-knockdown embryos and pharmacological interventions. As prerequisite to the main study, zebrafish pomc gene was cloned and characterized and the interrenal organogenesis in wild-type zebrafish was analysed.
Bis heute ist es mit keiner in der klinischen Routine verwendeten Untersuchungsmethode möglich, nichtinvasiv pathologische von physiologischer linksventrikulärer Herzhypertrophie zu unterscheiden. Mittels Strain Rate Imaging gelang es uns, über die Erfassung der regionalen systolischen und diastolischen myokardialen Funktion, linksventrikuläre Herzhypertrophie von Athleten und linksventrikuläre Herzhypertrophie von Hypertonikern zu unterscheiden. Wir konnten sowohl radial als auch longitudinal in Systole und Diastole eine signifikant schlechtere regionale myokardiale Funktion auf Seiten der Hypertonikern im Vergleich zu den Athleten feststellen. Strain Rate Imaging bietet eine verläßliche, kostengünstige und ubiquitär verfügbare Methode für die nichtinvasive Differentialdiagnose linksventrikuläre Herzhypertrophie.