Refine
Has Fulltext
- yes (2) (remove)
Is part of the Bibliography
- yes (2)
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2) (remove)
Keywords
- Spartein (2) (remove)
Institute
Der bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinenalkaloid (–)-Spartein, das vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen aber auch Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen Reaktionen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Daneben gibt es nur wenige weitere synthetische Vertreter, da keine flexiblen Darstellungsmethoden zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Substituenten in 2-endo-Position existieren. Ein zielgerichtetes Design solcher Verbindungen war daher bisher nur eingeschränkt möglich. So sollte in dieser Arbeit eine neue Substanzklasse als chirale Liganden in der asymmetrischen Synthese etabliert werden: 2-endo-substituierte 9-Oxabispidine. Das Brücken-Sauerstoffatom sollte die Synthese stark vereinfachen. Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen entwickelt. Zunächst ist die sehr kurze Route zu 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten mit diversen Resten R' an den Stickstoff-Funktionen zu nennen. Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglycidol wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen in insgesamt drei bis fünf Stufen. Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxa-Derivats eines bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll. Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on als Schlüsselintermediat ausgewählt, das aus (R)-Epichlorhydrin und racemischem Glycidsäuremethylester dargestellt wurde. Die weitere Überführung in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cyclisierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. So wurden bi- und tricyclische 9-Oxabispidine in nur drei Stufen und 51% Ausbeute synthetisiert. Ein größeres Potenzial besitzt jedoch der primär von David Hein parallel zu den eigenen Arbeiten entwickelte Zugang über ein cis-konfiguriertes 6-(N-Boc-Aminomethyl)morpholin-2-carbonitril als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab problemlos erhältlich war. Die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert. Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden fünf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktionen. Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die 9-Oxabispidine als ungeeignet, da sie selbst in Brückenkopfposition lithiiert wurden. Die Stabilität der resultierenden -Lithioether war unerwartet hoch; sie ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen. Umlagerungen traten erst beim Aufwärmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung stand. Als definierte Produkte wurden dabei Ring-kontrahierte N,O-Acetale erhalten. Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole konnten mit einem 9-Oxabispidin-Pd(II)-Katalysator Selektivitätsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (–)-Spartein erzielt werden. Die Ursache für die geringere Reaktivität der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gemäß quantenchemischen Berechnungen in der Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. In Kooperation mit David Hein wurde ein von einem tricyclischen 9-Oxabispidin abgeleiteter Cu-Katalysator entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromatische und aliphatische Aldehyde exzellente Enantioselektivitäten im Bereich von 91–97% lieferte. Mit bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57% ee erreicht bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplementären β-Nitroalkohole. In Zusammenarbeit mit Janna Börner aus der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis wurde der erste chirale, neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid entwickelt. Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte ohne Lösungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, käuflichem Lactid durchgeführt werden.
Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Synthese alpha-heteroatomstabilisierter Lithiumorganyle (Heteroatom = Schwefel, Silicium, Stickstoff), sowie Struktur/Reaktivtätsstudien auf der Basis von strukturellen Charakterisierungen. Dabei standen verschiedene Methoden zur räumlichen Verknüpfung der alpha-heteroatomstabilisierten Lithiumorganyle mit einer definierten stereochemischen Information im Mittelpunkt der Forschungsarbeit. Die Arbeit gliedert sich in die folgenden drei Bereiche: Studien zu Struktur, Reaktivität und stereochemischen Aspekten von alpha-(Phenylthio)benzyllithium; 2-silylsubstituierte N-Methylpyrrolidine: Stereochemische Studien zur Darstellung und Reaktivität; Festkörperstrukturen wichtiger (–)-Spartein-koordinierter Deprotonierungsreagenzien auf der Basis einfacher Lithiumorganyle. Den ersten Schwerpunkt dieser Arbeit bildeten Studien zu Struktur, Reaktivität und stereochemischen Aspekten von alpha-(Phenylthio)benzyllithium. Am Beispiel von alpha-(Phenylthio)benzyllithium sollte die intermolekulare Einführung einer stereochemischen Information durch ein chirales Auxiliar [(–)-Spartein] genauer studiert werden. Aufbauend auf Studien von T. Toru und Mitarbeitern, die gezeigt hatten, dass gerade (–)-Spartein bei der asymmetrischen Deprotonierung von Benzylphenylsulfid keine befriedigende asymmetrische Induktion bewirkt, wurde eine Erklärung für diese mangelnde Stereoselektivität gesucht. Dabei erhoffte man sich, durch Kenntnisse der Festkörperstruktur Rückschlüsse auf die Reaktivität ziehen zu können und Ansatzpunkte für eine Verbesserung der Stereoselektivität zu finden. Um ein genaueres Verständnis für diese Metallierungsreaktion entwickeln zu können, wurden zunächst Studien zur Deprotonierung von Benzylphenylsulfid sowohl in Anwesenheit verschiedener koordinierender achiraler Zusätze [THF, TMEDA, PMDTA], des chiralen Zusatzes (–)-Spartein als auch ohne koordinierendes Solvens durchgeführt. Dabei erhielt man Hinweise auf Prozesse, welche die Stereoselektivität beeinflussen, wie z. B. eine durch Tageslicht induzierte Ablösung des Metallkomplexfragmentes vom „carbanionischen“ Zentrum oder eine auf Carbenbildung basierende Zersetzungsreaktion des primär gebildeten Lithiumalkyls. Den zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit bildeten stereochemische Studien zur Darstellung und Reaktivität von 2-silylsubstituierten N-Methylpyrrolidinen. Im Mittelpunkt standen Studien zur Übertragung der Stereoinformation von einem bestehenden auf das neu generierte (lithiierte) Stereozentrum innerhalb eines „starren Systems“, das durch intramolekulare Koordination des Lithiumzentrums gebildet wurde. Dabei konnten u. a. ein interessanter Zugang zu enantiomerenreinen N-Methyl-2-silylsubstituierten Pyrrolidinen und zu enantiomerenangereicherten 2-silylsubstituierten Pyrrolidinen, die am Stickstoffzentrum funktionalisiert werden können, gezeigt werden. Weiterhin erhielt man in anschließenden Studien zur Metallierung dieser N-Methyl-2-silylsubstituierten Pyrrolidine einen Einblick in den stereochemischen Verlauf dieser Reaktion und die strukturbestimmenden Faktoren. Den dritten Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die strukturelle Charakterisierung wichtiger (–)-Spartein-koordinierter Deprotonierungsreagenzien auf der Basis einfacher Lithiumorganyle im Festkörper. Die Kombinationen aus (–)-Spartein und verschiedenen Alkyllithiumbasen gelten als die entscheidenden Reagenzien zum Aufbau „optisch aktiver Carbanionen“. Die Reaktivität von Lithiumorganylen steht oft in einem engen Zusammenhang mit der Struktur, so dass versucht wurde, durch Interpretation der Festkörperstrukturen eine Erklärung für die unterschiedlichen Reaktivitäten der verschiedenen (–)-Spartein-koordinierten Alkyl- und Aryllithiumbasen zu finden. Dabei zeigte eine vergleichende Untersuchung der Festkörperstrukturen von (–)-Spartein-koordinierten Organolithiumverbindungen einen klaren Zusammenhang zwischen dem sterischen Anspruch der Alkyl- bzw. Aryllithiumbase und dem Aggregationsgrad. Je größer der sterische Anspruch der Alkyllithiumbase ist, desto kleiner ist der Aggregationsgrad, wobei gerade Monomere als die reaktive Spezies in Deprotonierungsreaktion postuliert werden. Eine gezielte Abnahme des Aggregationsgrades kann also durch eine Erhöhung des sterischen Anspruches der Organolithiumbase erreicht werden, so dass durch den Einsatz der sterisch anspruchsvollen Alkyllithiumbase tert-Butyllithium sogar die erste monomere Festkörperstruktur einer Butyllithiumverbindung erhalten werden konnte. Aber auch weitere (–)-Spartein-koordinierte Alkyl- und Aryllithiumbasen besitzen im Festkörper interessante und z. T., für einfache Lithiumalkyle unbekannte, Strukturmotive, so dass Rückschlüsse auf die Reaktivitäten gezogen werden konnten. Diese Studien zu Festkörperstrukturen (–)-Spartein-koordinierter Deprotonierungsreagenzien wurden durch quantenchemische Studien unterstützt.