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In the course of systematic studies on sila-substituted drugs the nifedipine-like 1.4-dihydropyridine derivatives 4a, 4b and 4c were prepared and investigated with respect to sila-substitution effects. By X-ray diffraction analyses 4a, 4b and 4c were found to be isostructural. The C/Si-analogues exhibit similar spasmolytic activities (in vitro, guinea pig ileum), comparable with that of nifedipine. However, the compounds differ substantially in their in vivo activity, as measured by the antihypertensive effect on the renal-hypertensive rat. The experimental results are discussed with respect to the carbon/silicon exchange.
Durch Racematspaltung mit L-( + )- bzw. o-(-}-Weinsäure wurden die Enantiomere des Sila-Procyclidins (R}-1 b und (S}-1 b erhalten (>97% ce (NMR), 99.7% ee {DSC)]. Daraus wurden die Hydrochloride (R}-2b und (S)-lb und durch Umsetzung mit CH31 die Enantiomerc des Sila-Tricyclamol-iodids (R)-3b und (S}-3b [>96% ee (NMR)] hergestelll Die optisch aktiven Silanoie sind in k:ristalliner Form und in inerten Lösungsmitteln konfigurationsstabil. während sie in wässeriger Lösung raoemisieren (3 b schneller als 111). In. Analogie zur Stereoselektivität der antimuskarin. iscben Wirkung der Enantiomere der Kohlenstoff-Analoga Procyclidin (la) und Tricyclamol-iodid (3a) besitzen die (R)Enantiomere von 1 b und 311 eine größere Affinität zu den ilealen M2&- und atrialen M2ar-Muskarinrezeptorcn des Meerschwein,;, cbens als die (S)-Antipoden. Alle Silicium-Verbindungen sind stärker antiinuskarinisch wirksam als ihre Kohlenstoff-Analoga, deren Stereoselektivität jedoch stärker ausgeprägt ist. Die Unterschiede in der A1Tmität von (R}-1 b und (S)-1 b zu den ilealen und atrialen Muskarinrezeptoren bestätigen das Konzept der Heterogenität musk:arinis.cher M 2-Rezeptoren (M 2\(_\alpha\): atrialer Typ; M2\(_\beta\): ilealer Typ).
Die potentiell curarewirksamen Silicium-Verbindungen Sa, Sc, Sd, Sg, Sh und 9a-9d wurden dargestellt. \(^1\)H-NMR-spektroskopische Untersuchungen ergaben Informationen über die Konformationen von 5 a- Sc in Lösung. Die Kristall- und Molekülstruktur von 5 c wurde röntgenstrukturanalytisch bestimmt. Die muskelrelaxierenden Eigenschaften von S a- 5 h und 9 a-9 d wurden vergleichend an der Maus (i.v., LD50-Werte) untersucht. Die ermittelten Struktur-WirkungsBeziehungen werden in Hinblick auf die unterschiedlichen kovalenten Radien des Kohlenstoffund Siliciumatoms und die hieraus resultierenden N ... N-Abstände diskutiert.
Sila-Pridinol (2 b), ein Sila-Analogon des Anticholinergicums Pridinol (2a), wurde auf zwei verschiedenen Wegen dargestellt. Die Kristall- und Molekülstrukturen von 2 a und 2 b wurden röntgenstrukturanalytisch bestimmt. 2a bildet im festen Zustand intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen aus, während sich in kristallinem 2 b zentrosymmetrische, durch intermolekulare H-Brückenbindungen verknüpfte cyclische Dimere finden. IR- und \8^1\)H-NMR-spektroskopische sowie kryoskopische Untersuchungen ergaben Informationen über die Strukturen von 2a und 2 b in verschiedenen Lösungsmitteln. - Die pharmakologischen und toxikologischen Eigen" schaften von 2a und 2b wurden unter dem Gesichtspunkt bekannter Struktur-Wirkungs-Beziehungen vergleichend untersucht. 2 b erwies sich als ein etwa fünfmal so starkes Anticholincrgicum wie 2a.