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In der Volumentherapie galt das Kolloid Hydroxyethylstärke (HES) lange Zeit als ideale Infusionslösung und war der in Deutschland am häufigsten eingesetzte Plasmaexpander. In den letzten Jahren mehrten sich jedoch die Hinweise, dass HES insbesondere bei kritisch Kranken zu einer akuten Nierenfunktionsverschlechterung beitragen könnte, welche das klinische Ergebnis wesentlich beeinflusst. Der genaue Pathomechanismus ist bis heute nicht geklärt. Bekannt ist, dass sich HES nach intravenöser Applikation in vielen verschiedenen Geweben ablagert, wobei eine renale Anreicherung bevorzugt in proximalen Tubuluszellen stattfindet. Histopathologisch finden sich große Mengen intrazellulärer Vesikel im Zytoplasma, welche zu einer Zellschwellung führen, die auch als osmotische Nephrose bezeichnet und als prinzipiell reversibel erachtet wird. Der zelluläre Abbau soll dabei im Allgemeinen über das lysosomale System stattfinden. Dieses ist fester Bestandteil der Autophagie, welche ein evolutionär in allen Eukaryonten konservierter stress-induzierter kataboler Prozess ist, der der zellulären Homöostase und energieeffizienten Selbstreinigung dient. Hierbei werden defekte Makromoleküle durch Lysosomen in ihre Grundbestandteile zerlegt und der Zelle als Bausteine wieder zur Verfügung gestellt.
In dieser Arbeit wurde in einem ersten Schritt der Einfluss von HES der 3. Generation auf die Viabilität von HK-2-Zellen mit zwei unabhängigen in vitro Assays überprüft. Diese beruhen auf einem Substratumsatz durch zytosolische bzw. mitochondriale Dehydrogenasen. Für beide Assays konnte zu verschiedenen Inkubationszeitpunkten bis 21 Stunden jeweils eine konzentrationsabhängige Viabilitätsreduktion durch HES festgestellt werden, welche auch nach einer „Regenerationsphase“ noch verringert nachweisbar und somit partiell reversibel war.
Im nächsten Schritt wurde die Hypothese überprüft, ob eine medikamentöse Induktion der Autophagie die beobachtete Viabilitätsreduktion abschwächen oder sogar aufheben kann. Hierbei wurde analog zu einer Arbeit von Liu et al. (2014) eine Inkubationszeit von insgesamt acht Stunden gewählt, da nach diesem Zeitraum eine perinukleäre Cluster-Bildung der Lysosomen beobachtet werden konnte, welche für eine erhöhte Autophagierate spricht. Es kamen im Folgenden HES-Lösungen von 0,75% zum Einsatz, da diese aufgrund einer Viabilitätsreduktion um zirka ein Drittel als am besten geeignet betrachtet wurden. Der Autophagieinduktor Everolimus zeigte hierbei in dem auf mitochondrialen Dehydrogenasen basierenden EZ4U-Assay eine fast vollständige Aufhebung der HES-vermittelten Viabilitätsreduktion. Dieser Effekt konnte durch den MAP-Kinase-Kinase-Blocker U0126 aufgehoben werden. Andere Autophagiemodulatoren hingegen bewirkten zumeist nur geringe Änderungen der Zellviabilität.
Zuletzt wurde auf Proteinebene untersucht, ob zentrale Moleküle bzw. Komplexe der Autophagie unter HES zum einen im zeitlichen Verlauf und zum anderen unter zusätzlichem Einfluss der Modulatoren eine Expressionsänderung aufwiesen. HES alleine bewirkte im zeitlichen Verlauf weitestgehend keine signifikante Expressionsänderung. Auch im Vergleich zu einer 0%-HES-Kontrolllösung konnten keine relevanten Unterschiede festgestellt werden. Die Koinkubation mit Everolimus führte zu einer erhöhten Expression der Quotienten ppERK/pERK und LC3BII/LC3BI, U0126 konnte dies jeweils weitestgehend wieder aufheben. Perifosin bewirkte ebenso wie 3-Methyladenin eine verringerte Expression von Akt, Chloroquin führte zu keiner signifikanten Expressionsänderung aller bestimmter Proteine. Darüber hinaus verursachten alle Modulatoren keine signifikante Expressionsänderung des zentralen Autophagiekomplexes Beclin1 sowie von LAMP2 und SQSTM1.
Insgesamt sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit gegen eine allgemeine, direkte Beeinflussung von klassischer Autophagie durch HES. Der Autophagieinduktor Everolimus zeigte jedoch einen protektiven Effekt auf die Zellviabilität, welcher vermutlich über einen Autophagie-vermittelten Weg verursacht wird. Unsere Arbeitsgruppe konnte darüber hinaus eine HES-vermittelte Reduktion von ROS beobachten. Das Autophagienetzwerk ist eng mit der zellulären Redox-Homöostase verknüpft. Eine verminderte ROS-Bildung könnte zu einer verminderten Autophagierate und somit auch verringerten Zellviabilität führen, welche durch Everolimus kompensiert wird.
Bisher ungeklärt ist auch, auf welchem Weg HES in die Zelle aufgenommen wird. Denkbar wäre, dass größere HES-Moleküle via Endozytose in die Zelle gelangen. Hierbei ist der mTORC1-Komplex ein wichtiger Regulator, der durch Everolimus gehemmt wird und somit über eine verringerte HES-Aufnahme zu einer Viabilitätssteigerung führen könnte. Kleinere HES-Moleküle dagegen könnten über Glukose-Transporter aufgenommen werden, die möglicherweise über AMPK reguliert werden.
Es existieren regionale Unterschiede in der Nutzung von Photovoltaik-Anlagen (PV) in Baden-Württemberg. Die Bedeutung von Raumstruktur und Globalstrahlung für diese Unterschiede wurde großräumig untersucht. Es zeigte sich, dass die PV-Nutzung im ländlichen Raum Baden-Württembergs höher ist als im urbanen Raum. Dieser Zusammenhang gewann in den letzten Jahren an Bedeutung. Die Bedeutung der Globalstrahlung für die PV-Nutzung sank auf ein sehr niedriges Niveau. Weitere Untersuchungen wurden im Nordosten Baden-Württembergs durchgeführt, wo die Raumstruktur ländlich und die PV-Nutzung überdurchschnittlich hoch ist. Um die Ursachen der regionalen Unterschiede in der PV-Nutzung näher zu untersuchen, wurden qualitative Experteninterviews, Korrelationsanalysen und schriftliche Haushaltsbefragungen durchgeführt. Durch Experteninterviews wurden die Hauptakteure für die Diffusion von PV in der Untersuchungsregion identifiziert. Neben PV-Unternehmen sind dies Landwirte, Gemeinderäte und Bürgermeister sowie Energieagenturen. Landwirte nehmen eine Schlüsselrolle ein, da es für sie relativ leicht ist PV-Anlagen zu realisieren. Gemeinderäte und ihre Bürgermeister können PV-Anlagen auf öffentlichen Gebäuden realisieren. Energieagenturen bilden Diffusionsnetzwerke zwischen verschiedenen Akteuren. Eine Korrelationsanalyse deckte einige Faktoren auf, die mit den PV-Anlagen je Einwohner und Kommune in Heilbronn-Franken korrelieren. Diese Faktoren sind (i) Anteil der unter 18 Jährigen, (ii) Anteil der Einfamilienhäuser an den Wohngebäuden, (iii) Anteil der sozialversicherungspflichtigen Beschäftigten mit abgeschlossener Ausbildung, (iv) landwirtschaftliche Betriebe mit Viehhaltung je Einwohner, (v) Anteil der Mehrfamilien-häuser an den Wohngebäuden und (vi) Anteil der sozialversicherungspflichtig Beschäftigten mit Hochschulabschluss. Durch eine Haushaltsbefragung wurden signifikante Unterschiede zwischen PV-Eigentümern und Nicht-Eigentümern aufgedeckt (Alter, Familienverhältnisse, Energieverhalten, PV-Informationskanäle, Einstellung zu PV). Bei formaler Bildung und Einkommen gab es keine signifikanten Unterschiede. Außerdem wurden signifikante Unterschiede zwischen einer Gemeinde mit hoher und einer mit niedriger PV-Nutzung erkannt (Energieverhalten, Notwendigkeit ökologischen Handels, Einstellung zu PV, lokale PV-Akteure). Andere Aspekte wiesen keine signifikanten Unterschiede auf (PV-Informationskanäle, Hinderungsgründe für den Kauf). Außerdem zeigte sich, dass die Diffusion von PV einen wichtigen lokalen Charakter hat (PV-Informationskanäle, lokale Märkte).