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Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind seltene, katecholaminproduzierendeTumore des chromaffinen Gewebes. Die Erkrankung ist durch die Überproduktion von Katecholaminen gekennzeichnet und kann lebensbedrohliche Folgen haben. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Studie untersuchte die interindividuellen Unterschiede im Metabolitenprofil bei Patient*innen mit PPGL im Vergleich zu Kontrollen mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie und einem Targeted Metabolomic Ansatz. Targeted Metabolomics beschreibt die Messung und Quantifizierung von im Voraus definierten Metaboliten in einer Probe. Von den 188 gemessenen Metaboliten zeigten vier Metabolite eine signifikanten Veränderung zwischen den Gruppen (Histidin, Threonin, LysoPC a C28:0 und Summe der Hexosen). Für alle vier Metabolite wurde ein Zusammenhang mit Katecholaminen im Urin beziehungsweise Metanephrinen im Plasma nachgewiesen. Subgruppenanalysen zeigten weitere Hinweise auf geschlechts- und phänotypspezifische Unterschiede im Metabolitenprofil zwischen Patient*innen mit PPGL und Kontrollen.
Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar.
Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von
60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie
LC-MS/MS.
Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich.
Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt.
Es besteht Unklarheit darüber, ob die minimal-invasive Entfernung von Phäochromozytomen intraoperativ mit einer höheren kardiovaskulären Instabilität einhergeht als die konventionell-offene Resektion. Wir haben retrospektiv die Daten von 49 Phäochromozytom-Entfernungen ausgewertet, bei denen sowohl das laparoskopische (n = 27) als auch das offene (n = 22) Operationsverfahren zum Einsatz kamen und führten einen Vergleich der intraoperativen hämodynamischen Parameter und der perioperativen Komplikationen in diesen beiden Gruppen durch. 28 Patienten, die sich aufgrund eines Nebennierenrinden-Adenoms (15 Aldosteronome, 13 hormonell-inaktive Adenome) einer laparoskopischen Adrenalektomie unterzogen, dienten uns als Vergleichskollektiv. In einem weiteren Schritt stellten wir in zuletzt genannter Gruppe die intraoperative Hämodynamik der Patienten mit hormonell stummen Nebennierenrinden-Adenom und der Aldosteronom-Patienten gegenüber. Darüber hinaus untersuchten wir bei 42 Phäochromozytom-Patienten den Effekt einer Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin (POB) auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität, indem wir diese zunächst nach der maximalen täglichen POB-Dosis einteilten und dann die Quartile mit der höchsten (n = 10) bzw. niedrigsten (n = 10) POB-Dosierung miteinander verglichen (p < 0.001). Bei den Phäochromozytomen fanden wir zwischen den offen bzw. laparoskopisch operierten Patienten keine Unterschiede bezüglich intraoperativer Hämodynamik oder Komplikationsrate. Die minimal-invasive Phäochromozytom-Entfernung ging allerdings im Vergleich zur minimal-invasiven Nebennieren-Adenom-Entfernung mit signifikant höheren maximalen systolischen Blutdruckwerten (p < 0.001), mehr hypertensiven Episoden (p < 0.001), mehr Episoden mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 200 mmHg (p = 0.03) und einem grösseren Bedarf an intraoperativem Volumenersatz (p < 0.001) einher. Zwischen den beiden Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis gab es bzgl. der meisten hämodynamischen Parameter keine signifikanten Unterschiede, allerdings hatten die Patienten mit der höchsten POB-Dosis intraoperativ eine signifikant höhere Herzfrequenz (p < 0.01), am ehesten als Ausdruck einer Refleextachykardie. Offen bzw. laparoskopisch operierte Phäochromozytom-Patienten haben eine vergleichbare hämodynamische Stabilität. Bei der minimal-invasiven Entfernung eines Phäochromozytoms kommt es allerdings zu einer signifikant höheren hämodynamischen Instabilität als bei bei der minimal-invasiven Entfernung von Nebennierenrinden-Adenomen. Bzgl. der Vorbehandlung mit POB konnten wir keinen positiven Effekt auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität zwischen den Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis nachweisen. Die potentielle hämodynamische Instabilität bei minimal-invasiven Phäochromozytom-Resektion ist kein Grund für einen primär offenen Eingriff.