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Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Neoplasie des weiblichen Genitales. Trotz guter Therapieerfolge und deutlich verbesserter Früherkennungsrate liegt die relative 5-JÜR im Stadium 4 bei unter 16%. Zur Wahl einer möglichst individuell angepassten Therapie ist es wichtig die Prognose möglichst gut einschätzen zu können, hierzu dienen die Prognosefaktoren. Neben aggressiven Eigenschaften eines Tumors wird der klinische Verlauf maßgeblich von der Immunabwehr der Patientin bestimmt. Einige Studien weisen darauf hin, dass dendritische Zellen (DC) an der Tumorimmunität teilhaben, und somit den Verlauf maligner Tumorerkrankungen beeinflussen. Wir untersuchten, ob die Tumor-Infiltration durch S100 positive dendritische Zellen ein prognostischer Marker für das Endometriumkarzinom sein könnte. In dieser retrospektiven Studie wurden 115 Gewebeproben von Endometriumkarzinomen mit bekanntem histologischem Grading, Hormonrezeptorstatus, Ki-67, Her-2/neu und p53 Expression analysiert. Die paraffinierten Gewebeschnitte wurden immunhistochemisch mit dem Antikörper S100 gefärbt. Anschließend wurde die Anzahl tumorinfiltrierender S100 positiver dendritischer Zellen mikroskopisch bestimmt und die Anzahl S100 positiver DC/cm2 Tumorgewebe berechnet. Die Ergebnisse wurden anschließend in zwei Gruppen unterteilt, wobei die erste Gruppe weniger als 10 S100 positive DC/cm2 (n=44) und die zweite Gruppe mehr als 10 S100 positive DC/cm2 (n=71) enthielt. Die Korrelation der histopathologischen und klinischen Parameter mit der Anzahl S100 positiver DC wurde mit dem Chi-Quadrat-Test berechnet. Verglichen mit Gruppe eins zeigte Gruppe zwei einen höheren Differenzierungsgrad (p=0,045), eine geringere Expression von p53 (p=0,021) und eine geringere Proliferationsrate (p=0,028). Die Infiltration durch dendritische Zellen war nicht korreliert mit Her-2/neu, Hormonrezeptorstatus und FIGO-Stage. Obwohl keine signifikante Korrelation bestand, schien die DC-arme Gruppe mit einem höheren FIGO-Stadium assoziiert zu sein als die DC-reiche Gruppe. In der uni- und multivariaten Analyse konnte die Infiltration durch dendritische Zellen als signifikanter prognostischer Marker bezüglich bereinigter Überlebensrate, jedoch nicht bezüglich Gesamtüberlebensrate bestätigt werden. Schlussfolgerung Unsere Ergebnisse zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis S100 positiver dendritischer Zellen im Endometriumkarzinom zur Identifizierung einer High-Risk Gruppe beitragen könnte und deshalb einen guten Prognosefaktor für diese Erkrankung darstellt. Unsere Beobachtung, dass eine verstärkte Infiltration des Karzinomgewebes durch dendritische Zellen mit einer verbesserten Prognose assoziiert ist, deutet auf die wichtige Rolle der Immunantwort auf den klinischen Verlauf von Patientinnen, die an einem Endometriumkarzinom erkrankt sind hin.
Fehlgeleitete Proliferations- und Differenzierungsprozesse von Keratinozyten spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese vieler Hauterkrankungen. Die intrazellulären Signalmechanismen, die die Balance zwischen Keratinozytenwachstum und -differen-zierung steuern, sind bislang weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK-) Signalwege in keratinozytären Wachstums- und Differenzierungsvorgängen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Induktion von Keratinozytendifferenzierung durch Erhöhung der extrazellulären Calciumkonzentration mit einer raschen und transienten Aktivierung des Raf/MEK/Erk- (MAPK-) Signalweges verbunden ist, während keine veränderte Aktivität der stressinduzierten MAPK Jnk und p38 nachweisbar war. Die calciuminduzierte Erk-Aktivierung unterschied sich in ihrer Kinetik von mitogener Erk-Aktivierung durch den Epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und konnte durch Veränderungen der intrazellulären Calciumkonzentration moduliert werden. Während die mitogene Erk-Aktivierung durch die kleine GTPase Ras vermittelt wird, erfolgte calciuminduzierte Aktivierung von Erk Ras-unabhängig, was auf einen fundamentalen Unterschied mitogener und differenzierungsinduzierender Stimuli hinsichtlich ihrer Aktivierungsmechanismen der Raf/MEK/Erk-Kaskade hindeutet. Trotz der transienten Natur der calciuminduzierten Erk-Aktivierung waren die calcium-vermittelte Expression des Zellzykusinhibitors p21/Cip1 und des Differenzierungsmarkers Involucrin sensitiv für MEK-Inhibition, was auf eine wichtige Rolle des Raf/MEK/Erk-Signalweges in frühen Stadien des Differenzierungsprozesses hinweist. Wichtige Konvergenzpunkte zwischen calcium- und MAPK-abhängigen Signalwegen scheinen die beiden calciumbindenden S100-Proteine MRP8 und MRP14 zu sein. Beide Proteine werden in vitro differenzierungsabhängig exprimiert und translozieren sowohl nach Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration als auch nach Stimulation stress-aktivierter MAPK an Zytoskelettstrukturen. Untersuchung der Expression von MRP8 und MRP14 in paraffin- und kryofixierten Serienschnitten gesunder und pathologisch veränderter Haut ergab, dass deren Expression normalerweise auf differenzierende Zellen im Haarfollikel beschränkt ist, jedoch in differenzierten Hautschichten hyperproliferativer oder tumoröser Haut massiv induziert werden kann. In der hier vorgestellten Arbeit wurden interessante neue Signalbeziehungen identifiziert, deren Entdeckung einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der regulatorischen Mechanismen leisten könnte, durch die die Epidermis ihre funktionell wichtige Homöostase erhält.