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In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizität von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die möglicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen Überblick über die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren.
In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivität und der bereits eingeleiteten medikamentösen Therapie festgestellt werden.
Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erhöhte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der höheren Plastizität von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikamentösen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen.
In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs.
Ursächlich hierfür könnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegenüber den Tregs sein.
Eine Veränderung der Suppression ergab sich für IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden.
Insgesamt bestätigt die Arbeit eine Instabilität der Tregs bei PSO mit der Möglichkeit der Plastizität zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsfähigkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erhöhte Effektorresistenz. Für IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antikörper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.
In dieser Arbeit wurde der Impfstatus der Würzburger Medizinstudierenden von 2004-2020 entsprechend der jeweils im sechsten Semester geltenden STIKO Empfehlungen ausgewertet (im folgenden Impfquote genannt) und mit den Ergebnissen von Studien an Universitäten in Frankfurt, Bochum und Dresden, sowie der Allgemeinbevölkerung und dem medizinischen Personal in Deutschland verglichen. Außerdem wurde ausgewertet, inwiefern das Angebot der Nachimpfungen im Impfkurs angenommen wurde und mögliche Zusammenhänge mit aufgedeckten Impflücken wurden diskutiert.
Bei manchen impfpräventablen Infektionskrankheiten (IPIE) wie Pertussis war von 2004-2020 ein deutlicher Anstieg der Impfquote (von <2% auf knapp 90%) zu beobachten, bei anderen, wie Tetanus war bereits seit 2004 eine Impfquote von etwa 75-90% zu sehen, der über die gesamte Beobachtungszeit auf etwa 85-90% anstieg.
Im Vergleich zu anderen Studien mit Medizinstudierenden anderer Universitäten in Deutschland schnitten die Würzburger Medizinstudierenden in Bezug auf Masern, Mumps, Röteln und Varizellen mit Impfquoten um die 80-90% oder höher im Vergleich zu 73-86% in den anderen Städten durchweg besser ab. Bei Hepatitis B war anfangs eine vergleichbare (65-90%), später eine höhere Impfquote (um die 80%) als in den Vergleichsstudien (um die 40%) zu beobachten. In Bezug auf Tetanus (Impfquote im Schnitt 85,2%), Diphtherie (Impfquote im Schnitt 82,9%), Pertussis (Impfquote im Schnitt 49,3%) und Influenza (Impfung in Vorsaison im Schnitt bei 29,3%) waren die Daten aus Würzburg gut mit den Daten aus Vorstudien in ähnlichen Zeiträumen vergleichbar.
Im Vergleich zu Daten zur Impfquote bei Meningokokken und HPV aus der Allgemeinbevölkerung lagen die Würzburger Medizinstudierenden von 2017-2020 über den dort verzeichneten Werten (48% zu 29% bzw. 63% zu 53). Im Vergleich zu Daten der Impfsurveillance des RKI aus 2020 zeigte sich der Effekt der Impfempfehlung bei Kindern (Meningokokken: 90% der 4-7 Jährigen, HPV: 63,3% der 14 Jährigen). Bei der Pneumokokken Impfung gaben – obwohl die STIKO Empfehlung nicht auf medizinisches Personal zutrifft – 10,8% der Studierenden an, mindestens einmal geimpft zu sein. Dies könnte ein erhöhtes Gesundheitsbewusstsein der Medizinstudierenden widerspiegeln.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Anteil der Würzburger Medizinstudierenden, deren Impfstatus für die einzelnen IPIE den STIKO Empfehlungen für medizinisches Personal entsprach, über die Jahre 2004 bis 2020 angestiegen ist. Zum Großteil lag der Anteil der Studierenden mit Impfstatus entsprechend den STIKO Empfehlungen über dem aus den Studien der anderen Universitäten.
Trotzdem blieben noch deutliche Lücken im Impfstatus, bspw. bei Pertussis oder Masern, und Wissen der Würzburger Medizinstudierenden bestehen. Diese Lücken werden sich auf Dauer in die Ärzteschaft und schließlich auch in die Empfehlungen durch das ärztliche Personal fortsetzen. Deshalb sollte ein besonderer Fokus auf die Verbesserung des Impfstatus Medizinstudierender gelegt werden, beispielsweise durch regelmäßige verpflichtende Kontrollen durch Betriebärzt*in, intensivierte Lehre sowie bessere Aufklärung bereits zu Beginn des Studiums.
Das Format des Impfkurses, wie er in Würzburg durchgeführt wird, scheint ein gut gewähltes Format, um den Studierenden die Möglichkeit zu geben, ihren eigenen Impfstatus zu überprüfen und diesen weiter zu verbessern. Die Impfquote der Studierenden lag in den Jahren 2014 bis 2020 – den Jahren, in denen die Nachimpfungen im Kurs erfasst wurden – im Schnitt nach dem Kurs bei fast allen IPIE über 90%. Nur bei Pertussis lag die Impfquote nach dem Kurs bei 83,4% (vgl. vor dem Kurs 68,4%). Durch nationale Vereinheitlichung der Lehre im NKLM zum Thema Impfen, frühe Auseinandersetzung mit dem Thema und regelmäßige Überprüfung des eigenen Impfstatus sowie niederschwellige Impfangebote im Medizinstudium, kann einerseits eine Verbesserung des Impfstatus von Medizinstudierenden erreicht werden. Andererseits können so auch insgesamt bessere Impfquoten in der Bevölkerung durch die verbesserte Ausbildung von Ärztinnen bereits im Medizinstudium erzielt werden.
Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukleären Antikörpern (ANA) Subgruppen-übergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die phänotypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialflüssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA.
Hierzu wurden Phänotyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialflüssigkeit untersucht.
IL-21- und IL-17-produzierende T-Gedächtniszellen der Synovialflüssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte phänotypische Ähnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Phänotyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN).
Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit phänotypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialflüssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies könnte die Autoimmunantwort auf ubiquitäre Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln.
Im sechsten Semester des Medizinstudiums an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg findet das verpflichtende Praktikum „Impfkurs“ statt. Im Rahmen dieses Kurses wurde vom Sommersemester 2020 bis zum Sommersemester 2021 ein standardisierter online Fragebogen erhoben, der unter anderem demographische Daten sowie Expositionsmöglichkeiten gegenüber SARS-CoV-2 im privaten, beruflichen und universitären Umfeld erfragte. Zusätzlich wurde im gleichen Zeitraum der SARS-CoV-2 Serostatus der Medizinstudierenden erhoben und ausgewertet und dieser mit den Daten des Fragebogens zusammengeführt. Dafür wurden Blutproben entnommen, welche im Labor des Instituts für Virologie der Universität Würzburg mittels Western Blot auf IgG/IgM/IgA Antikörper gegen SARS-CoV-2 untersucht wurden.
Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren
(2024)
Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen.
Eine Dysbalance zwischen regulatorischen und proinflammatorischen T-Helferzellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen. In dieser methodischen Arbeit wurde die Polarisierbarkeit von peripheren T-Lymphozyten durch verschiedene Zytokin-Stimuli untersucht. Hauptziel war es, CD4+CD25-CD127- Lymphozyten durch Stimulation mit einem IL-2 und TGFβ-beinhaltenden Zytokin-Cocktail (Treg-Cocktail) zu iTregs zu polarisieren und deren Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Leukozyten zu untersuchen.
Es erfolgte eine Phänotypisierung der PBMCs gesunder Probanden, insbesondere im Hinblick auf die Verteilung der T-Lymphozyten-Subpopulationen, deren Zytokinproduktion und FoxP3-Expression. Zudem wurden aus den PBMCs der Probanden Tregs (CD4+CD25+CD127low/-) sowie CD4+CD25-CD127- Zellen isoliert und deren Funktionsfähigkeit durch die Untersuchung ihrer Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Lymphozyten analysiert. Die Zellen wurden mittels verschiedener Zytokin-Cocktails in Richtung Treg sowie in Richtung Th17-Zellen polarisiert; anschließend wurde die Funktionsfähigkeit der polarisierten Zellen in Suppression-Assays gemessen.
Wir konnten zeigen, dass die CD4+CD25+CD127low/- Zellen Tregs mit der Fähigkeit zur Suppression der Proliferation autologer Effektor-Lymphozyten waren. Bei den CD4+CD25-CD127-Zellen handelte es sich um T-Lymphozyten ohne Suppressionsfunktion. Nach Stimulation der CD4+CD25-CD127-Zellen mit dem Treg-Cocktail zeigten die Zellen eine mit den Tregs vergleichbare Suppressionsfunktion.
Mit dieser Studie haben wir eine aktuelle methodische Quelle für die Untersuchung von Phänotyp und Funktion regulatorischer T-Zellen sowie für die Stimulation peripherer T-Lymphozyten hin zu Tregs geschaffen, die als Basis für Folgeversuche dienen soll, in denen Zellen von Patienten mit Autoimmunkrankheiten untersucht werden sollen. Da sich die Inflammation bei Autoimmunerkrankungen insbesondere in den betroffenen Geweben abspielt, wäre eine Studie anzustreben, in der aus dem Blut isolierte T-Lymphozyten den Zellen aus den entzündeten Geweben gegenübergestellt werden. Ergänzend sollte eine Phänotypisierung der Tregs und der CD4+CD25-CD127- Zellen nach der Zytokin-Stimulation erfolgen.
Zusammenfassend konnte die Plastizität peripherer T-Lymphozyten in Richtung Treg gezeigt werden. Besonders hervorzuheben ist die bislang wenig untersuchte Zellpopulation der CD4+CD25-CD127- Zellen, die eine vielversprechende Zellpopulation für die in vitro Induktion von Tregs darstellt.
Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich.
In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert.
Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht.
Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD.
Seltene Erkrankungen (SE) werden durch die im deutschen Gesundheitssystem verwendete Diagnosenklassifikation ICD-10-GM (International Statistical Classification of Diseases and Related Health problems, 10th Revision, German Modification) nur zu einem kleinen Teil eindeutig erfasst. Daher sind Aussagen zur Häufigkeit von SE sowie zum speziellen Versorgungs- und Finanzierungsbedarf nicht möglich, was zu einer lückenhaften Datenlage als Entscheidungsgrundlage für Krankenkassen, Leistungserbringer und Gesundheitspolitik führt. Das Fehlen exakter Informationen behindert auch die wissenschaftliche Arbeit. Daher wird deutschlandweit ab 2023 die Verwendung der Alpha-ID-SE-Datei und der ORPHAcodes für die spezifische Erfassung von SE bei stationären Fällen verpflichtend.
Die Alpha-ID-SE-Datei verknüpft die ICD-10-GM-Kodes mit den international anerkannten ORPHAcodes für die Diagnose von SE. Kommerzielle Anbieter stellen zunehmend die benötigten IT-Tools zur Kodierung von SE zur Verfügung. An mehreren Universitätskliniken mit Zentren für SE wurden Lösungen etabliert, die eine vollständige Kodierung gewährleisten sollen. Hierzu gehören finanzielle Anreize für die kodierenden Bereiche, konkrete Nachfragen nach dem Vorliegen einer SE beim Kodiervorgang und eine semiautomatische Kodierung bei Patient*innen, die schon einmal mit einer SE an der Einrichtung betreut worden waren. Eine Kombination der verschiedenen Ansätze verspricht die höchste Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Kodierung.
Für ein umfängliches Bild der SE im Gesundheitssystem und um dem speziellen Versorgungs- und Finanzierungsbedarf besser Rechnung tragen zu können, wäre auch im ambulanten Bereich eine möglichst spezifische und eindeutige Kodierung wünschenswert. Für komplexe SE und bisher undiagnostizierte Patient*innen wird zusätzlich eine strukturierte Erfassung des Phänotyps benötigt.
No abstract available.
Die Inadäquate Sinustachykardie (IST) ist eine häufige Erkrankung des autonomen Nervensystems bei Kindern und Erwachsenen. Die Diagnose und Therapie einer IST bei Jugendlichen ist bisher nicht genau definiert. In dieser retrospektiven Studie haben wir unsere Hypothese bezüglich autonomer Dysfunktion im Kindesalter durch die Analyse von 24-h Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei 479 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 13,7 ± 2,1 Jahren, die innerhalb der letzten 15 Jahre an die pädiatrische Ambulanz überwiesen wurden, untersucht.
74 Jugendliche hatten eine mittlere Herzfrequenz ≥95/min (Cut-off Werte für eine IST basieren auf der gesunden Kontrollgruppe) und hatten damit eine IST.
Wir stellten fest, dass das Risiko einer IST bei Jugendlichen mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (OR = 3,5, p < 0,001), Prä-Hypertonie (OR = 2,5, p = 0,043) und Hypertonie (OR = 2,1, p = 0,02) hoch ist; nicht signifikant erhöht bei Kindern mit Kleinwuchs (OR = 1,9, p = 0,19), chirurgisch behandelte angeborene Herzkrankheit (OR = 1,4). ,p = 0,51) und Adipositas ohne Bluthochdruck (OR = 1,4; p = 0,25); und unbedeutsam bei Jugendlichen mit Anorexia nervosa (OR = 0,3, p = 0,26) und konstitutioneller Dünnheit (OR = 0,9, p = 0,89).
Eine IST war mit signifikant reduzierten HRV-Werten und erhöhten Blutdrücken assoziiert, was auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hindeutet.
In dieser retrospektiven Analyse litten 15,4 % der Jugendlichen an einer IST mit einer 24h HF ≥ 95 bpm hauptsächlich aufgrund einer ADHS und Hypertonie.