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Einleitung: Die Plasmamembran Ca2+-ATPase (PMCA) ist ein ubiquitär in eukaryonten Zellen vorkommendes Enzym, das Kalziumionen aus der Zelle transportiert. In Myokardzellen ist ihre Funktion trotz eingehender biochemischer Charakterisierung unklar. Die frühere Hypothese einer Zuständigkeit für die Feinabstimmung der [Ca2+]iz wurde in neuerer Zeit ergänzt durch die vermutete Rolle der PMCA in der Regulation von Zellparametern wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Unterstützt wird dies durch die Lokalisation der ATPase in Caveolae, spezifischen Membraninvaginationen, in denen wichtige Zentren der zellulären Signalverarbeitung gesehen werden. Ziel: Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Funktion der Plasmamembran Ca2+-ATPase, insbesondere eine mögliche Beteiligung des Enzyms an der Übermittlung zellulärer Signale im Rahmen von Apoptose und Wachstum, weiter aufgeklärt werden. Methoden: Die Experimente zur Apoptose in dUTP-nick-end-labeling (TUNEL)-Technik wurden zum einen an einer Myoblastenlinie, zum anderen an transgenen Ratten mit hPMCA 4CI-Überexpression durchgeführt. Die Proteinsyntheseraten neonataler Kardiomyozyten wildtypischer bzw. überexprimierender Tiere mittels 3H-Leucin-Inkorporation in Ruhe und unter Stimulation mit hypertrophieinduzierenden Substanzen wurden verglichen. Ergänzend zu diesen funktionellen Versuchen fanden Immunfluoreszenzanalysen an neonatalen Kardiomyozyten der hPMCA 4CI-überexprimierenden Rattenlinie 1142 statt. Ergebnisse: In der L6-Myoblastenlinie beeinflußte die Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase die Apoptose nicht, ebenso in ruhenden neonatalen Kardiomyozyten. Phenylephrin und Isoproterenol steigerten die Syntheseaktivität in den überexprimierenden Herzmuskelzellen signifikant gegenüber Wildtypkontrollen. NOS-Inhibition mit L-NAME induzierte in den neonatalen Kardiomyozyten Hypertrophie. Die Kombination von L-NAME und Isoproterenol ergab in beiden Zellgruppen gegenüber dem Einzelstimulus verdoppelte Proteinsyntheseraten, wobei die Myozyten der Linie 1142 signifikant stärker ansprachen. Zusammenfassung: Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase moduliert myozytäres Wachstum, wobei ein Einfluß auf den b-adrenergen und NO Signalweg vorliegt. Die mittels Immunfluoreszenz nachgewiesene Lokalisation der PMCA in Caveolae läßt eine Interaktion des Enzyms mit anderen Signaltransduktionsmolekülen in diesen Subkompartimenten vermuten.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die echokardiographisch mit und ohne KM ermittelten linksventrikulären Volumina und EF mit der lävokardiographisch bestimmtem Daten zu vergleichen, um zu bestimmen, unter welchen Bedingungen KM in der kardiologischen Diagnostik hilfreich sein kann. Es konnte speziell für die echokardiographisch mit KM ermittelte linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) eine Verbesserung der Bestimmung ermittelt werden. Und somit wurde auch die Bestimmung der EF nach Simpson durch den Einsatz von EF genauer. Als einzige der drei untersuchten Subgruppen konnte für Patienten mit Adipositas verdeutlicht werden, daß in diesem Fall die echokardiographische Diagnostik durch KM verbessert wird. Auch die echokardiographische Endokardabgrenzung mit KM war im Schnitt besser als ohne KM. Einen besonderen Vorteil stellt die Kontrastechokardiographie für einen unerfahrenen Untersucher dar.
Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar.
Etomidat wird aufgrund seines raschen Wirkungseintrittes, seiner hohen adrenostatischen Potenz und seiner relativ guten klinischen Verträglichkeit zunehmend in der Behandlung des ausgeprägten Hyperkortisolismus verwendet. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Etomidat auf die adrenale Steroidbiosynthese, die ACTH-Rezeptor-Expression und das Proliferationsverhalten der Nebennierenrinde untersucht. Etomidat erwies sich als bislang potentestes Adrenostatikum, das eine frühzeitige Inhibition von P450c11 und in höheren Konzentrationen eine Inhibition von P450scc zeigte.Weiterhin besitzt Etomidat eine bislang nicht beschriebene inhibitorische Wirkung auf die Aktivität der DHEA-Sulfotransferase. Auf mRNA-Ebene führte Etomidat zu einer leichtgradigen Verminderung der Expression von P450c17 und P450c21, auf Proteinebene ließ sich dahingegen eine deutlich vermehrte Expression von P450scc und eine leichtgradig vermehrte Expression von StAR nachweisen. Die Expression des ACTH-Rezeptors wird durch Etomidat sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zumindest in hohen Konzentrationen gehemmt. Ein signifikanter dosisabhängiger Einfluss von Etomidat auf das Proliferationsverhalten adrenaler Zellen lässt sich weiterhin nachweisen. Passend dazu zeigte sich eine Reduktion der Phosphorylierung von ERK-1 und -2. Die Verminderung der Zellzahl ist durch eine Verzögerung des Zellzyklus eher als durch Auslösung von Apoptose zu erklären.
Eine wichtige Therapieform thorakaler Malignome stellt die Strahlenbehandlung dar. Als unerwünschte Wirkung kann hierbei eine Schädigung des Lungengewebes im Sinne einer Pneumonitis (bei ca. 7-20 % aller Patienten) oder einer Lungenfibrose (bei bis zu 39 % der Patienten nach mehreren Jahren) auftreten. Dabei haben die Fibroblasten als ortsständige Bindegewebszellen einen aktiveren Anteil, als lange Zeit angenommen. Sie können auf die Bestrahlung mit einer vorzeitigen Differenzierung in den terminalen Reifezustand reagieren, verbunden mit einer erhöhten Kollagenproduktion. Desweiteren weisen sie nach Bestrahlung eine vermehrte Syntheseleistung für interzelluläre Botenstoffe, sogenannte Cytokine, auf. Hierbei ist vor allem das profibrotische Cytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) zu nennen. Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, quantitative Aussagen über das Proliferationsverhalten menschlicher Lungenfibroblasten nach Bestrahlung zu treffen. Um die Wechselwirkungen zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Fibroblasten zu untersuchen, wurde ein Ko-Kultur-Modell verwendet, welches freien Stoffaustausch zwischen den Fibroblasten ermöglichte, einen direkten Zellkontakt aber verhinderte. Die dafür vorgesehenen Fibroblasten wurden mit einer einmaligen Dosis von 4; 7 bzw. 10 Gy bestrahlt. Die Versuchsdauer betrug 12 Tage. Die Ergebnisse zeigten, daß humane fetale Lungenfibroblasten als direkte Reaktion auf die Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen dosisabhängig dezimiert wurden. Im Gegensatz dazu reagierten die in Nachbarschaft zu den bestrahlten Fibroblasten ko-kultivierten Zellen mit einer signifikanten Zunahme ihres Zellwachstums. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß Fibroblasten nach Radiatio parakrin wirksame und für benachbarte Zellen wachstumsfördernde Substanzen produzieren. Die vorliegenden Versuche zeigten desweiteren, daß humane fetale Lungenfibroblasten nach Zugabe von exogenem TGF-ß verstärkt proliferierten. Bei ko-kultivierten, nicht selbst TGF-ß-exponierten Zellen konnte ebenfalls ein Mehrwachstum über die Dauer bis zu 12 Tagen beobachtet werden. Dies legt die Vermutung nahe, daß nach kurzem Kontakt mit TGF-ß eine autokrine und damit von äußeren Stimuli unabhängige Produktion von Wachstumsfaktoren durch Fibroblasten erfolgen kann. Ob es sich dabei um TGF-ß selbst oder nachgeschaltete, synergistisch wirkende Substanzen handelte, konnte mit der angewendeten Versuchsordnung nicht geklärt werden. Somit unterstützen die Resultate dieser Arbeit die Hypothese, daß bestrahlte Fibroblasten über cytokinvermittelte Interaktionen mit benachbarten Zellen diese in einen erhöhten Aktivierungszustand mit verstärkter Proliferation und Produktion von Interzellularsubstanzen versetzen können. Dies kann im Verlauf zum bindegewebigen Umbau des betroffenen Gewebes bis zum Vollbild einer Fibrose führen. Die Ursache für die ausbleibende Terminierung der profibrotischen Aktivitäten nach Wegfall des traumatischen Agens und damit die Verhältnisse „einer Wunde, die nicht heilt“ sind noch unklar. Die Lösung dieses Problems würde kausale Präventions- und Therapiemaßnahmen ermöglichen, welche die Inzidenz und Ausprägung von Lungenschädigungen als Folge thorakaler Bestrahlung vermindern und die Radiotherapie von malignen Tumoren intensivieren helfen könnte.
Hinweise auf eine maßgebliche Beteiligung von O2- an Erkrankungen des Gefäßsystems erhärten sich. Angiotensin II und oxidiertes LDL (oxLDL)induzieren eine verstärkte Bildung von O2- in vaskulären Zellen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich in vergleichenden Untersuchungen mit der Detektion möglicher O2--Bildung durch arterielle Gefäßringe, glatte Muskelzellen, Mesangialzellen und Endothelzellen nach Stimulierung durch oxLDL und Angiotensin II. Der in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Lucigenin-Assay mit isolierten Rattenaorten zeigte sowohl in Anwesenheit von Angiotensin II als auch oxLDL eine vertsärkte O2--Freisetzung. Bei simultaner Gabe beider Stimulanzien übertraf die quantitative O2--Freisetzung die Summe derjenigen bei getrennter Donation der Stimulanzien, was entscheidende Hinweise auf der Suche nach möglichen Modellen der bereits bekannten Interaktionen von Angiotensin II und oxLDL gibt. So wurde in der vorliegenden Arbeit eine Interaktion auf der Ebene der Induktion verstäkter O2--Bildung vaskulärer Zellen belegt. Diese Ergebnisse können neue Möglichkeiten der Tharapie zur Prävention der Atherosklerose und Folgeerkrankungen ergeben. Als neben dem Lucigenin-Assay alternative Methodik zur Messung von O2- wurde der Cytochrom C-Assay etabliert. Nach Gabe von oxLDL konnte eine Verstärkung der O2--Bildung durch HUVECs nachgewiesen werden. Somit konnte der Cytochrom C-Assay als Methodik zur Messung von O2- erfolgreich durchgeführt werden. Die Validität des Lucigenin-Assays wird sowohl von der relativen Rate der Produktion von Luc+ als auch von O2- durch biologische Ein-Elektron-Reduktionssysteme bestimmt. Ist die Rate des gebildeten O2- ausreichend hoch und die Rate des gebildeten Luc+ adäquat, spiegelt das im Lucigenin-Assay freigesetzte Licht ausschließlich biologisch freigesetztes O2- wieder. Ist die Rate des gebildeten O2- im Verhältnis zum gebildeten Luc+ zu niedrig, spiegelt das freigesetzte Licht gleichzeitig biologisch freigesetztes O2- und durch Autooxidation Lucigenins gebildetes O2- wieder. Die Rate der Produktion von Luc+ und die von verschiedenen Autoren beschriebene Autooxidation Lucigenins hängt von der Konzentration Lucigenins, dem pH-Wert des Milieus und der Art des Redox-Systems ab. Bei der Durchführung von Lucigenin-Assays sollten daher Versuchsbedingungen geschafft werden., bei denen kein Redox-Kreisprozess Lucigenins stattfindet. Unter dieser Voraussetzung bleibt der Lucigenin-Assay eine verlässlich und sinnvoll durchzuführende Methodik zur Bestimmung der Bildung von O2-. Auch der Cytochrom C-Assay kann zu Fehlinterpretationen über das Ausmaß von in biologischen Systemen gebildetem O2- führen. Bis heute ist nicht verlässlich geklärt, welche Bedeutung die spontane Weiterreaktion von O2- vor der Reduktion von Cytochrom C hat, was zu einer Unterschätzung der quantitativen Bildung von O2- führen kann. Ebenfalls zu einer Unterschätzung der O2--Bildung führen die potentielle Absorption von Cytochrom C an Zellen während des Versuchsablaufs und die mögliche Reoxidation von bereits reduziertem Cytochrom C durch H2O2 und OH-. Dies kann zumindest partiell durch die Gabe von Katalase verhindert werden. Der Cytochrom C-Assay kann somit nur dann als Methode zur Messung von O2- herangezogen werden, wenn er durch SOD hemmbar ist und der den Assay durch Reoxidation von Cytochrom C beeinflussenden Anwesenheit von H2O2 durch Gabe von Katalase begegnet wird.
Die vorliegende Studie beruht auf Daten von 254 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1998 stationär in die MedizinischeKlinik des Klinikums der Ludwig- Maximilians- UniversitätWürzburg eingewiesen worden sind. Die Patientengruppe bestand aus 120 Patienten mit der Entlassungsdiagnose Asthma und aus 134 Patienten mit der Entlassungsdiagnose COPD. Mittels Fragebögen wurden die Krankengeschichte sowie das aktuelle Krankheitsgeschehen erfaßt und statistisch ausgewertet. Das Hauptaugenmerk galt hierbei den verordneten Medikamenten. Als Basis diente der 1993 in einem Konsenspapier veröffentlichte Stufenplan der deutschen Atemwegsliga sowie der 1998 überarbeitete und auf die COPD Therapie erweiterte Stufenplan. In Bezug auf die Asthmatherapie stellte sich heraus, daß 55 % der Asthmapatienten zum Zeitpunkt ihrer stationären Aufnahme entsprechend des seit 1993 gültigen Stufenplanes behandelt worden sind. 32 % erhielten eine unzureichende und 10 % eine unsinnige bzw. unnötige Wirkstoffkombination. Mittels statistischer Methoden konnte eindeutig nachgewiesen werden, daß Patienten, die entsprechend des Stufenplanes behandelt worden sind, ein signifikant geringeres Risiko haben einen Status asthmaticus zu bekommen als Patienten ohne diese Therapie. Darüber hinaus hatten diese Patienten ein signifikant geringeres Rückfallrisiko.
Versuch einer Standardisierung der Exhalationskondensation Die Atemkondensatmessung ist eine ein nichtinvasives Verfahren zur Sammlung von Material aus den unteren Atemwegen, welches in den letzten Jahren immer mehr Beachtung gefunden hat. Mit dieser Methode können nicht flüchtige Subastanzen wie Entzündungsmediatoren, DNA-Sequenzen oder Tumormarker analysiert werden. Die Sammlung von Atemkonsat wird durch ein spezielles konstruiertes Rohr (Eco Screen, Firma Jäger, Würzburg, Deutschland), in dem die exhalierte Luft gefroren wird, möglich. Das Ziel der Studie war herauszufinden, ob sich das Volumen oder die Proteinmenge des Atemkondendats durch die Inhalation von Kochsalz (3 %) steigern läßt und ob sich die gemessenen Werte von Rauchern und Nichtrauchern unterscheiden. Es wurden Kondensatproben von 30 gesunden Probanden über verschiedene Zeiträume (5 bis 15 min) gemessen, im ersten Duchgang ohne, im zweiten Durchgang mit Kochsalzinhalation. Wir fanden eine eine strenge Korrelation der Atemzeit (und dem geatmeten Volumen) mit dem gemessenen Atemkondensatvolumen (r = 0,99, p = 0,0004). Nach der Inhalation von Kochsalz fand sich keine signifikante Steigerung der Kondensatmenge. In einer zweiten Versuchsreihe wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten das Kondensat von 10 Rauchern und 20 Nichtrauchern an 3 aufeinanderfolgenden Tagen bezüglich Volumen und Proteinmenge gemessen. Hier fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern, eine Korrelation zwischen Kondensatvolumen und Proteinmenge fand sich ebenfalls nicht. Die Tag-zu-Tag-Variabilität war nicht signifikant. Wir schlußfolgern, daß das Atemkondensatvolumen von der Atemzeit und dem hierbei geatmeten Luftvolumen abhängt, es ist nicht notwendig vor Beginn der Messung zur Steigerung der Probenmenge Kochsalz zu inhalieren. Rauchen hat keinen Einfluß auf das Kondensatvolumen und die Proteinmenge des Atemkondensats.
Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt könnte für die Untersuchung der Vitalität von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte über die Entwicklung des Na-Gehalts während der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160% des Kontrollwertes erhöht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erhöht. Damit kann überlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information könnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden.
Patienten mit einem Hypoparathyreoidismus (HP) sind durch die Unterfunktion der Nebenschilddrüsen und den resultierenden Mangel an Parathormon (PTH) nicht in der Lage, einen ausreichenden Serum-Calcium-Spiegel aufrecht zu erhalten. Die aktuelle Therapie umfasst die Substitution von Calcium und Vitamin D, als Therapiekontrolle dient der Serum-Calcium-Wert. Erfahrungen aus der Betreuung der Patienten legen jedoch den Verdacht nahe, dass es damit nicht möglich ist, eine ausreichende Beschwerdefreiheit zu erlangen. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 29 Patienten (28 Frauen, 1 Mann) untersucht, die als Folge einer Operation an einem HP erkrankt sind oder bei denen ein idiopathischer oder Pseudo-HP besteht. 25 Patientinnen wurden mit einer Kontrollgruppe von 25 Schilddrüsenoperierten verglichen, bei denen es postoperativ nicht zur Ausbildung eines HP gekommen war. Mit Beschwerdeinventaren wurden Befindlichkeitsstörungen quantifiziert und anhand von Nierensonographie, Osteodensitometrie und augenärztlicher Untersuchung nach körperlichen Manifestationen gesucht. In den Beschwerdeinventaren zeigte sich bei den Patientinnen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant erhöhte generelle Beschwerdelast (SCL 90-R: p=0.02, B-L: p=0.002, GBB-24: p=0.011) und eine signifikant stärkere Ausprägung von Somatisierungsneigung (p=0.032), Depressivität (p=0.016), Ängstlichkeit (p=0.001) und Phobie (p=0.017). Sonographisch konnte bei zwei Patientinnen eine Nephrokalzinose nachgewiesen werden. Die negative Korrelation von Serum-Calcium und Serum-Phosphat bei der Patientengruppe (r=-0.42, p=0.035) sprach jedoch für ein erhöhtes Verkalkungsrisiko. Die Osteodensitometrie mittels DXA ergab im Vergleich zum Normkollektiv eine signifikant erhöhte Knochendichte an der Lendenwirbelsäule (p=0.0005) und den Messpunkten des proximalen Femurs (Hals: p=0.015, Trochanter: p<0.0001). Die Messung mit pQCT am Radius zeigte keinen signifikanten Unterschied (Gesamt: p=0.32, Spongiosa: p=0.28). Die augenärztliche Untersuchung ergab eine Katarakthäufigkeit von 55% bei den untersuchten Patienten, 40% davon hatten kortikale Trübungen. Die Ergebnisse zeigen, dass es mit der heute durchgeführten alleinigen Substitution von Calcium und Vitamin D nicht gelingt, Patienten mit HP zufriedenstellend zu therapieren. Trotz guter Einstellung des Serum-Calciums bestehen sowohl funktionelle als auch strukturelle Störungen. Die vorliegende Studie belegt die Notwendigkeit der weiteren Erforschung von kausalen Therapieansätzen wie der Transplantation von NSD-Gewebe und der Substitution von PTH.