Refine
Is part of the Bibliography
- yes (66)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (63)
- Journal article (2)
- Book (1)
Language
- German (66) (remove)
Keywords
- Brustkrebs (11)
- Dendritische Zellen (4)
- Eierstockkrebs (4)
- Mammakarzinom (4)
- Ovarialkarzinom (4)
- Schwangerschaft (4)
- dendritic cells (4)
- pregnancy (4)
- Breast cancer (3)
- Embryo (3)
- IVF (3)
- Reproduktionsmedizin (3)
- Sterilität (3)
- Adenosin (2)
- Adenosinrezeptor (2)
- Adipositas (2)
- Beta-Hydroxybutyrat (2)
- Blastozyste (2)
- Chemotherapie (2)
- ECMO-Therapie (2)
- Fortpflanzung (2)
- Gestationsdiabetes (2)
- Glykolyse (2)
- HLA-E (2)
- HLA-G (2)
- Halacha (2)
- Harninkontinenz (2)
- Hydroxybutyrat <3-> (2)
- ICSI (2)
- Ketogene Kost (2)
- Ketonkörper (2)
- Lebensqualität (2)
- Rezeptorkonversion (2)
- Stressinkontinenz (2)
- Tumorzellen (2)
- Zytokine (2)
- blastocyst (2)
- breast cancer (2)
- embryo (2)
- gestational diabetes (2)
- jüdisches Recht (2)
- obesity (2)
- ovarian cancer (2)
- 2,4 DNP (1)
- 3D-Ultraschall (1)
- 3D-ultrasound (1)
- 5-FU (1)
- AKT-Signalweg (1)
- Acetessigester (1)
- Acetoacetat (1)
- Acid-base-state (1)
- Adenylatcyclaseassay (1)
- Adjuvante Therapie (1)
- Angiogenese (1)
- Anitkörpertherapie (1)
- Apoptosis (1)
- Atmungskette (1)
- Auswahl (1)
- Azidose (1)
- Basendefizit (1)
- Beckenbodenmuskulatur (1)
- Beckenbodensenkung (1)
- Bedürfnis (1)
- Bedürfnisse (1)
- Betahydroxybutyrat (1)
- Beurteilung (1)
- Bindungsassay (1)
- Bioimpedance (1)
- Bioimpedanzanalyse (1)
- Blockierende Faktoren (1)
- Blutgasstatus (1)
- BrdU (1)
- Breast Cancer (1)
- Brustkompression (1)
- Brustselbstuntersuchung (1)
- COVID-19-ARDS (1)
- COVID-19-Pademie (1)
- CaCo-2 (1)
- Cancer stem cells (1)
- Capillary leak (1)
- Caspase (1)
- Cervical Carcinoma (1)
- Chemokine (1)
- Chemokinreceptor (1)
- Chemoresistenz (1)
- Chemosensititvität (1)
- Colonkrebs (1)
- Cytokine (1)
- DC/T-Zell-Konjugate (1)
- DNP (1)
- Dedifferenzierung (1)
- Dendritic cells (1)
- Dendritische Zelle (1)
- Dermoid (1)
- Dermoidzysten (1)
- Descensus (1)
- Descensus uteri (1)
- Descensus vaginalis (1)
- Descensuschirurgie (1)
- Dignität (1)
- Dinitrophenol (1)
- Dinitrophenol <2,4-> (1)
- Dinitrophenole (1)
- Disorazol (1)
- Disorazole (1)
- Dranginkontinenz (1)
- ECMO therapy (1)
- Eklampsie (1)
- Electric stimulation therapy (1)
- Elektrostimualtionstherapie (1)
- Embryonenqualität (1)
- Empfängnisverhütung (1)
- Endogene Retroviren (1)
- Endometriose (1)
- Endometriumkarzinom (1)
- Endometriumvolumen (1)
- Endothelzelle (1)
- Energiestoffwechsel (1)
- Entkoppler (1)
- Erythrocyte deformability in Healthy Women (1)
- Erythrozyten Verformbarkeit bei gesunden Frauen (1)
- FACS (1)
- Fertilität (1)
- Fertilitätsprotektion (1)
- Fetomaternal (1)
- Fetomaternal immunology (1)
- Fetomaternale Immunologie (1)
- Fettsucht (1)
- Follikelflüssigkeit (1)
- GDF-15 (1)
- Geburtseinleitung (1)
- Geburtshilfe (1)
- Geburtshilfliche Intensivmedizin (1)
- Gebärmutterhalskrebs (1)
- Geb�rmutterschleimhautkrebs (1)
- Glucosestoffwechsel (1)
- GnRH (1)
- GnRH-Agonisten (1)
- Gonadotropin-Releasinghormon-Analoga (1)
- Gynäkologie (1)
- HCT-116 (1)
- HER2-Rezeptor (1)
- HERV (1)
- HERV-K (1)
- HLA-Antigene (1)
- HT-29 (1)
- Habitueller Abort (1)
- Hemmung (1)
- Hormone (1)
- Hormonrezeptor (1)
- Human Endogenous Retrovirus - K (1)
- Humane endogene Retroviren (1)
- Hyperthermie (1)
- IOM-Kriterien (1)
- IVF/ICSI (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immunisierung (1)
- Immunmodulator (1)
- Immunohistochemistry (1)
- Immunologie (1)
- Implantationsversagen (1)
- In-vitro-Fertilisation (1)
- Induktion (1)
- Infektionswellen (1)
- Infertilität (1)
- Inhibition (1)
- Inhibitor (1)
- Interleukin-1 beta (1)
- Intratumorale Heterogenität (1)
- KET (1)
- Kachexie (1)
- Kaiserschnitt (1)
- Ketogene Diät (1)
- Kohlendioxidpartialdruck (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Kombinationstherapie (1)
- Krebsvorsorge (1)
- Kulturmedium (1)
- LIF (1)
- Lactatdehydrogenase (1)
- Large Granular Lymphocytes (1)
- Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) (1)
- Liganden (1)
- M2-PK (1)
- M2PK (1)
- MIF (1)
- Makrosomie (1)
- Mammacarzinom (1)
- Mammographie (1)
- Mangelernährung (1)
- Mesh (1)
- Messenger-RNS (1)
- Metabolismus (1)
- Metastase (1)
- Metastasierung (1)
- Metastatic (1)
- Mikrokaloriemetrie (1)
- Morphokinetik (1)
- Multidrug-Resistance-Related Proteine (1)
- Muscarin (1)
- Muscarinrezeptor (1)
- Mutationen (1)
- Myometrium (1)
- NKG2D / DNAM-1 (1)
- Nabelschnurblut (1)
- Nachsorge (1)
- Natürliche Killerzelle (1)
- Needs (1)
- Nekroptose (1)
- Ovar (1)
- Oxidative Phosphorylierung (1)
- PAP-Abstrich (1)
- PARP (1)
- PI3K-Signalweg (1)
- PI3K/AKT Inhibitor (1)
- PI3K/AKT inhibitor (1)
- PROLIFT (1)
- Pap-Test (1)
- Placenta (1)
- Platin (1)
- Plazenta (1)
- Polypropylen-Netz (1)
- Prevalence (1)
- Prognosefakoren (1)
- Prognosefaktor (1)
- Prolaps (1)
- Prostaglandin E2 Vaginalgel (1)
- Protein p53 (1)
- Proteinkinase B (1)
- Präimplantationsembryo (1)
- Prävalenz (1)
- Pyruvatkinase (1)
- Quality of Life (1)
- Quality of life (1)
- RIP-1 (1)
- Radiosensitivität (1)
- Red cell deformability (1)
- Resektion (1)
- Resistenz (1)
- Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Reverse transcriptase-polymerase chain reaction; Myometrium; Muscarin; Muscarinic Receptors; Messenger-RNA (1)
- Rezeptor (1)
- Rezidiv (1)
- S100 Protein (1)
- S100 protein (1)
- Schmerz (1)
- Schwangerschaftshormone (1)
- Schwangerschaftsraten (1)
- Selbstabtastung (1)
- Selektion (1)
- Senkungsbeschwerden (1)
- Spermienqualität (1)
- Spermiogramme (1)
- Stammzelle (1)
- Stoffwechsel (1)
- Strahlensensibilität (1)
- Stressincontinence (1)
- Stuhlinkontinenz (1)
- Syncytin (1)
- Synergie (1)
- Säure-Basen-Haushalt (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Zelle (1)
- TNBC (1)
- TNF (1)
- TRAIL (1)
- TVT® (1)
- Therapie (1)
- Transforming Growth Factor beta (1)
- Triple-negativ (1)
- Tumor (1)
- Tumorimmunologie (1)
- Tumorkachexie (1)
- Tumormetabolismus (1)
- Tumorstammzellen (1)
- Tumorstoffwechsel (1)
- Tumorzelle (1)
- Urgeincontinence (1)
- Urgeinkontinenz (1)
- Urinary incontinence (1)
- Vasectomy (1)
- Vasektomie (1)
- Verformbarkeit (1)
- Vorkerne (1)
- Warburg effect (1)
- Warburgeffekt (1)
- Weight Gain During Pregnancy (1)
- Wertigkeit (1)
- Zellkultur (1)
- Zervixkarzinom (1)
- Zytostatikatherapie (1)
- adenosine (1)
- adenosine receptor (1)
- aging in men and semen (1)
- altersassoziierte Spermienschwankungen (1)
- assistierte Reproduktion (1)
- base excess (1)
- blocking factors (1)
- blood gases (1)
- breast self-examination (1)
- cancer screening (1)
- cell death (1)
- cesarean section (1)
- chemokine (1)
- chemokine recepteo (1)
- contraception (1)
- culture medium (1)
- cytokine (1)
- cytonkines (1)
- cytotoxic antibodies (1)
- decidua basalis (1)
- dendritische Zelle (1)
- dendritische Zellen (1)
- dignity (1)
- dinitrophenol (1)
- endometrial cancer (1)
- endometrial volume (1)
- energy metabolism (1)
- failure of implantation (1)
- fecal incontinence (1)
- female urinary incontinence (1)
- fetal outcome (1)
- follicular fluid (1)
- follow-up (1)
- geburtshilfliches Ergebnis (1)
- glucose (1)
- glycolysis (1)
- her-2/neu (1)
- hla-sharing (1)
- hormones (1)
- human semen quality (1)
- immune modulator (1)
- immunologische Synapse (1)
- immunotherapy (1)
- impact (1)
- in-vitro fertilization (1)
- infertility (1)
- intracytoplasmatic sperm injection (1)
- intracytoplasmatische Spermieninjektion (1)
- ivf-failure (1)
- jahreszeitliche Spermienschwankungen (1)
- labor induction (1)
- leukaemia inhibitory factor (LIF) (1)
- macrosomia (1)
- male factor infertility (1)
- mammographic compression (1)
- mammography (1)
- metabolism (1)
- microcalorimetry (1)
- monoclonal antibody (1)
- monoklonale Antikörper (1)
- mutations (1)
- männliche Subfertilität (1)
- ovarian carcinoma (1)
- ovary (1)
- pAkt (1)
- pCO2 acidosis (1)
- pH (1)
- pain (1)
- pelvic floor (1)
- pelvic organ prolapse (1)
- pi3k-signalweg (1)
- pregnancy hormones (1)
- pregnancy rates (1)
- preimplantation embryo (1)
- prognosefaktor (1)
- prognostic factor (1)
- prognostic factors (1)
- prognsotic significance (1)
- prolonged second stage of labour (1)
- pronuclear (1)
- prospective (1)
- prospektiv (1)
- prostaglandin E2 vaginal gel (1)
- protrahierte Austreibungsperiode (1)
- psychische Belastung (1)
- receptor conversion (1)
- recurrent (1)
- reduction in male fertility (1)
- reproductive medicine (1)
- score (1)
- seasonal trends in semen parameters (1)
- selection (1)
- sling suspension (1)
- sperm count (1)
- sterility (1)
- stressincontinence (1)
- suburethrale Schlingeninsertion (1)
- temporal trends in sperm parameters (1)
- testing (1)
- therapy (1)
- triple negatives Mamma Karzinom (1)
- triple-negative (1)
- tumor cells (1)
- tumor immunology (1)
- tumorspezifische Therapie (1)
- tumour (1)
- umbilical cord blood (1)
- urgeincontinence (1)
- urinary incontinence (1)
- vaginal delivery (1)
- vaginale Geburt (1)
- weibliche Harninkontinenz (1)
- zeitliche Spermienschwankungen (1)
- zytotoxische Antikörper (1)
Institute
- Frauenklinik und Poliklinik (66) (remove)
Brustkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau. Die Therapie setzt sich in der Regel individuell aus den Bausteinen der chirurgischen Tumorexzision, der Bestrahlung und der systemischen Therapie zusammen. Daneben gewinnt die ketogene Diät als supportiver Therapieansatz immer mehr an Aufmerksamkeit und Forschungsinteresse. Diese Ernährungsform imitiert durch starke Restriktion der Kohlenhydratzufuhr den Fastenstoffwechsel, da Blutzucker- und konsekutiv auch Insulinspitzen im Blut vermieden werden. Eine tragende Rolle kommt dabei der Bildung von Ketonkörpern, allen voran Betahydroxybutyrat, zu, die sowohl in den Tumorstoffwechsel als auch in immunologische Prozesse eingreifen können. In dieser Arbeit wurde ausgewählten Brustkrebszellen 3 mM Betahydroxybutyrat zugesetzt und ihr Wachstumsverhalten, ihre Chemo- und Radiosensitivität im Vergleich zu Kontrollzellen erfasst. Die Kontrollzellen wurden identisch behandelt, jedoch wurde Ihnen kein Betahydroxybutyrat zugefügt. Es zeigte sich dabei kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Zellgruppen.
Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk für die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalität von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen.
Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-Überstand führte zu keiner wesentlichen Veränderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen könnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion übrig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein.
Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberflächenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molekülen auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen lässt auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen.
Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Phänotyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adhäsionsmoleküls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-auslösenden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen für eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen.
Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen für die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abhängig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten.
Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein überdurchschnittlich gutes Überleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape“ beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenität gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden.
Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes“ von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beiträgt. Ein zusätzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen über die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schlüsselrolle zu spielen. Sie könnten als Ansatzpunkt für medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Neoplasie bei Frauen und jede 11. Frau in Deutschland erkrankt im Lauf ihres Lebens an Brustkrebs. Die Überlebensaussichten haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, was auf sensiblere Untersuchungsmethoden und die Therapieoptimierung zurückzuführen ist. Eine große Rolle spielt auch der Einsatz verschiedener Prognosefaktoren. Insbesondere Alter, Lymphknotenstatus, Tumorgröße, Histologie, Hormonrezeptor- und Her2-neu-Status kommen heute routinemäßig zum Einsatz. Trotz allen Fortschritts ist Brustkrebs weiterhin die führende Todesursache unter den Krebserkrankungen bei Frauen. Große Hoffnung wird in neue Therapiemethoden gesetzt, die in den Glukosestoffwechsel eingreifen. In letzter Zeit erlangten Glykolysemarker, die als Indikatoren für den veränderten Kohlenhydratstoffwechsel in Tumorzellen dienen, wachsendes Interesse. Obwohl Brustkrebs eine bereits häufig untersuchte Tumorentität ist, ist der Einfluss des Glukosestoffwechsels auf die Fähigkeit zur Metastasierung und die Überlebenszeit unbekannt. Für diese Studie wurde eine Gruppe von 160 Patientinnen ausgewählt, die vor mehr als 13 Jahren wegen einer Brustkrebsneuerkrankung behandelt wurden. Das bei der Operation entnommene Gewebe des primären Mammakarzinoms wurde immunhistochemisch auf die Expression von Tumor-M2-PK und pAkt, zweier ausgewählter Schlüsselenzyme der Tumorglykolyse, untersucht. Mit Hilfe monoklonaler Antikörper, die spezifisch an die dimere Isoform der M2-PK und das pAkt binden, wurden von jeder Probe der Expressionsgrad dieser beiden Marker sowie der immunreaktive Score bestimmt. Die Ergebnisse der Färbungen wurden mit klinisch-pathologischen- und Überlebensdaten der Patientinnen abgeglichen, um Informationen über die prognostische Relevanz dieser Marker zu erhalten. Eine Überexpression konnte in 58% der Fälle für M2-PK- und in 70% für pAkt nachgewiesen werden. Die übermäßig starke Expression der dimeren M2-Pyruvatkinase konnte als unabhängiger Prognosefaktor für das Langzeitüberleben beim Mammakarzinom identifiziert werden und die Mortalitätsrate bei Patientinnen mit positivem M2-PK/cut-off war deutlich geringer. Bei Frauen unter 52 Jahren und im Zusammenhang mit negativem Östrogenrezeptorstatus wurde häufiger die konstitutive Akt-Aktivierung beobachtet. Die routinemäßige Bestimmung der M2-PK könnte in Zukunft bei der Entwicklung individueller Behandlungskonzepte zum Einsatz kommen und die pAkt könnte als prädiktiver Faktor für die adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms dienen.
Geburtseinleitung mit 2 mg Prostaglandin-E 2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund (Bishop-Score 5)
(2004)
Das Ziel einer medikamentösen Geburtseinleitung ist, durch die Beendigung der Schwangerschaft ein besseres perinatales Ergebnis für Mutter und Kind zu erreichen als bei einer abwartenden Haltung. Da bei unreifem Zervixbefund die Applikation von 2 mg PGE2-Vaginalgel der Applikation von 1 mg PGE2-Vaginalgel und 0,5 mg PGE2-Intrazervikalgel überlegen erscheint wurde in dieser Studie überprüft, ob die Geburtseinleitung nach 12 Stunden mit 2 mg PGE2-Gel intravaginal bei unreifer Zervix (Bishop-Score ≤ 5) eine effektive und sichere Methode darstellt. Die Geburtseinleitung mit 2 mg PGE2-Vaginalgel führte bei Patientinnen mit vorzeitigem Blasensprung trotz unreifem Zervixbefund in einem hohen Prozentsatz (88%) innerhalb von 24 h zu einer vaginalen Entbindung. Dabei zeigte sich vor allem der Einfluss der Parität auf die Wirksamkeit der Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund. Der Nachweis von phosphoryliertem IGFBP 1 im Zervikalsekret scheint einen paediktiven Wert für den Erfolg einer Geburtseinleitung zu besitzen. Es zeigte sich bei positivem actim Partus test eine signifikant höhere Spontangeburtsrate. Auch korreliert der actim Partus test mit dem Bishop-Score bei Einleitungsbeginn. Es ließen sich jedoch keine signifikant höheren vaginalen Entbindungsraten im 24 Stunden Intervall nachweisen. Dies ist möglicherweise mit der kleinen Fallzahl erklärbar. Somit scheint der actim Partus test mit der hohen Nachweisgrenze von 10 µg/l phosphoryliertem IGFBP 1 zur Abschätzung des Erfolges einer Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund nur bedingt geeignet zu sein. Zukünftige Studien zur Geburtseinleitung mit Prostaglandin-E2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund sollten mit einer Quantifizierung des phosphorylierten IGFBP 1 im Zervikalsekret durchgeführt werden um einen optimale Schwellenwert für die Entwicklung eines Schnelltests für die klinische Praxis zu ermitteln.
In Deutschland unterliegt die Reproduktionsmedizin umfassenden gesetzlichen Regelungen. Fertilisierte Oozyten müssen im Pronukleus-Stadium selektiert werden, hierbei darf maximal eine Anzahl von drei Embryonen kultiviert werden. Studien der vergangenen Jahre zielten vornehmlich auf die Entwicklung eines detaillierten Scoring-Systemes (Zygoten Screening im Pronukleus Stadium), um jeweils die Embryonen mit dem größten Entwicklungspotenzial zu selektieren. 99 Patientinnen wurden inkludiert und durchliefen entweder eine IVF oder ICSI Prozedur. Die fertilisierten Oozyten wurden im Pronukleus-Stadium beurteilt. TNF alpha und LIF, beides in der Reproduktionsmedizin bekannte Zytokine, wurden in gepoolten Kulturmedien an den Tagen 3 und 5 gemessen. 865 Oozyten wurden hierbei gewonnen, 438 zeigten positive Fertilisations-Zeichen, es fand sich eine Fertilisationsrate von 62,6%. Die Schwangerschaftsrate betrug 24,7%. Die mittlere PN Scores zeigten sich signifikant niedriger bei nicht konzipierenden Frauen (15.8 versus 17.2). Die mittlere TNF alpha Konzentration zeigte sich sowohl an Tag 3 als auch an Tag 5 signifikant erniedrigt in schwangeren Frauen gegenüber denen, welche nicht konzipierten (0.43pg/ml versus 0.59pg/ml). Die mittlere LIF Konzentration hingegen war signifikant erhöht bei schwangeren Frauen (56.2pg/ml versus 22.2pg/ml an Tag 3). Zusammenfassung: Das PN-Scoring bleibt eine gute Methode zur prognostischen Einschätzung des weiteren Entwicklungspotenziales von Präimplantationsembryonen. Höhere Konzentrationen von LIF und niedrigere Konzentrationen von TNF alpha in Kulturmedien scheinen eine favorable Rolle in der Embryogenese zu spielen.
Das Ziel dieser Arbeit war, eine qualitative Darstellung des Verteilungsmusters von Chemokinrezeptoren in der Dezidua der Frühschwangerschaft. Ferner sollte eine morphologische Zuordnung positiver Zellen zu den einzelnen Populationen (Cytotrophoblasten CTB, Stromazellen, Leukozyten) stattfinden. Eine Reihe von 15 Deciduageweben aus legaler Abtreibung wurde lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurde eine immunhistochemischen Färbung verwendet mit monoklonalen Antikörpern gegen folgende Antigene: CCR6, CCR7, CCR9,CXCR2,CXCR3, CXCR4 und Panzytokeratin Die grösste Anzahl von CXCR4 Rezeptoren zeigten Zytotrophoblasten an der Spitze von auswachsenden Zellsäulen der Plazenta und an der Oberfläche der Dezidua. Im Gegensatz dazu waren die CTB an der Basis der Zellsäulen und in den tiefen Schichten der Dezidua deutlich schwächer gefärbt.. Diesem Rezeptor kommt wohl eine entscheidende Rolle bei der Chemotaxis, Zellproliferation und dem infiltrativen Wachstum zu. In den von uns gefärbten Schnitten zeigte keine Population von Trophoblasten positive Anfärbungen für CCR7. Das Färbebild von CCR9 zeigte bei uns unerwartet eine Kernfärbung der invasiven CTB. Es ließ sich eine sehr geringe Rezeptorausstattung der Lymphozyten feststellen.. CXCR 3 und CCR 6 jedoch zeigten in der Mehrzahl der Fälle positive Lymphozyten. Auffallend war, dass diese jedoch deutlich schwächer färbten als die vergleichbaren Zellen in der positiv Kontrolle gefärbte Tonsille. Die Dezidua in der Frühschwangerschaft scheint also durch das Herunterregulieren von Chemokinrezeptoren auf immunkompetenten Zellen ein Raum der Immuntoleranz zu sein.
Die vorliegende Arbeit quantifiziert die Korrelationen zwischen blutrheologischen Parametern und Erythrozyten-Indizes an einem repräsentativen und gut definierten Kollektiv gesunder Frauen im Vorfeld eines elektiven gynäkologischen Eingriffes.
Gemäß der erhobenen Resultate besteht bei 286 gesunden Frauen mittleren Alters zwischen der Verformbarkeit, dem MCV und dem MCH der Erythrozyten eine statistisch signifikante Korrelation, die in Gegenwart hoher Scherkräfte an Ausprägung zunimmt. Gleichzeitig vermindert sich mit zunehmender MCHC die Erythrozytenverformbarkeit stetig und statistisch signifikant, wobei dieser Effekt am deutlichsten in Gegenwart hoher Scherkräfte, wie diese beispielsweise in den Kapillaren der Endstrombahn anzunehmen sind, nachweisbar ist.
GDF-15 ist ein atypisches Mitglied der TGF-b-Superfamilie. Unter physiologischen Bedingungen kommt es nur in der Plazenta in größeren Mengen vor, während es in zahlreichen Tumoren überexprimiert gefunden wurde. Die genaue Funktion von GDF-15 im Tumorkontext ist nicht genau geklärt. Aufgrund der häufigen und hohen Expression in Tumoren scheint GDF-15 eine wesentliche Funktion im Tumorprogress auszuüben. Das Ovarialkarzinom (OvCA) nimmt die Stellung als tödlichste gynäkologische Erkrankung ein. Da der Tumor meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, sind bis heute die Heilungschancen schlecht. Häufig kommt es zum Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Chemotherapie und mit 30% ist die 5-Jahres-Überlebenschance gering. Für die chemoresistenten Fälle gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Therapie. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit, neue innovative Therapiestrategien zu entwickeln. Günstige immunologische Parameter korrelieren mit der Überlebensdauer von OvCA-Patientinnen, was die Immuntherapie beim OvCA in den Fokus der experimentellen klinischen Therapie rückt. Doch um neue immuntherapeutische Strategien entwickeln zu können, müssen zunächst immunologisch relevante Angriffspunkte identifiziert werden. Das in vielen Tumoren exprimierte GDF-15 ist mit einem der stärksten immunsuppressiven Faktoren verwandt, was die Vermutung nahe legt, dass auch GDF-15 eine immunologisch relevante Funktion im Tumorkontext ausüben könnte. Daher wurden die Expression und die mögliche Funktion von GDF-15 als Immunmodulator im Ovarialkarzinom untersucht. Expressionsanalysen von OvCA-Gewebe und primären OvCA-Zellen zeigten, dass GDF-15 das am stärksten überexprimierte Gen der untersuchten TGF-b-Familienmitglieder im OvCA ist. Auch als sezerniertes Protein wird GDF-15 in vivo und in vitro im OvCA detektiert, was auf eine funktionale Rolle von GDF-15 im OvCA hindeutet. Normalerweise eliminiert das Immunsystem entartete körpereigene Zellen. Manchmal gelingt es Tumorzellen jedoch, sich dieser Immunüberwachung zu entziehen und dem Immunsystem zu „entwischen“. Inwieweit GDF-15 bei der Koordination des „immune escape“ des OvCA eine Rolle spielt, sollte im Fokus dieser Arbeit stehen. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Wirkung von GDF-15 auf NK-Zellen, da diese als frühe Effektoren und wichtige Mediatoren zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem nicht nur eine Schlüsselrolle bei der immunologische Überwachung spielen, sondern sich dadurch auch als ideale Werkzeuge für die Tumorimmuntherapie auszeichnen. Exogenes GDF-15 hemmt in vitro die Lyseaktivität von NK-Zellen gegenüber OvCA-Zellen. Endogene GDF-15-Defizienz der OvCA-Zellen sensitiviert diese für NK-Zell-Lyse und endogene GDF-15-Überexpression mindert die NK-Lyseaktivität. Die Hemmung der NK-Lyseaktivität kann durch verschiedene synergistisch wirkende Mechanismen erfolgen: durch Rezeptormodulation, durch direkte Modulation des Lysemechanismus und durch Apoptoseregulation. Wie TGF-b1 reguliert GDF-15 die Expression des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D von der Zelloberfläche herunter und induziert zusätzlich die Expression des inhibierenden Rezeptors CD305 und die des mit NKG2A- und NKG2C-assoziierten Rezeptors CD94. Daneben greift GDF-15 direkt in den Lysemechanismus der NK-Zellen ein, indem es die Granzym B-Expression beeinflusst. Darüber hinaus sensitiviert GDF-15 Immunzellen für die Apoptose durch die Induktion von Fas/CD95. Signaltransduktionsanalysen zeigen, dass GDF-15 in Immunzellen die SMAD-Proteine zeitverzögert zu TGF-b aktiviert, was auf eine indirekte Wirkung schließen lässt. Zusätzlich kann GDF-15 auch die die p38/MAPK in Immunzellen aktivieren. Die Genregulation von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen ist sehr verschieden. Beide Zytokine regulieren überwiegend Gene aus gleichen Funktionalitätsclustern, allerdings sind die einzelnen von TGF-b1 und GDF-15 regulierten Gene verschieden. Nur drei Gene (CD55, Caspase-8 und Apolipoprotein 6) sind durch GDF-15 und TGF-b1 gleich reguliert. Zusammengefasst zeigt sich eine funktionale Analogie von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen. TGF-b1 scheint eine stärkere Wirkung zu induzieren, dafür zeigt GDF-15 hier ein breiteres Funktionalitätsspektrum. Durch die Charakterisierung der funktionalen Rolle von GDF-15 als Immunmodulator in Tumoren ist hier ein neuer potentieller Angriffspunkt identifiziert worden, welcher Grundlage für neue Tumortherapiestrategien, nicht nur für das OvCA, sondern auch für andere GDF-15-exprimierende Tumore sein kann.
Eine Chemotherapie-induzierte Infertilität bedingt bei vielen betroffenen Patientinnen eine verminderte Lebensqualität sowie eine erhebliche psychische Belastung. Daher ist die Forschung an verschiedenen Maßnahmen der Fertilitätsprotektion von Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter, die eine zytotoxische Therapie benötigen, von großer Bedeutung. Bislang gibt es keine ideale Methode der Ovarprotektion während einer gonadotoxischen Therapie.
Nicht-medikamentöse Maßnahmen zum Fertilitätserhalt haben den Nachteil der Invasivität und des hierzu häufig notwendigen Zeitfensters von mindestens zwei Wochen. Außerdem bleiben die Kryokonservierung von Ovargewebe, die In-vitro-Maturation und die Kryokonservierung von unreifen Oozyten bislang aufgrund der geringen Erfahrung nur experimentell. Bezüglich der Wirksamkeit einer medikamentösen Fertilitätsprotektion mittels GnRH-Agonisten bleibt die Evidenz kontrovers.
Anhand der hier vorgestellten prospektiven Kohortenstudie mit 116 prämenopausalen Chemotherapie-Patientinnen im Alter von 13‑40 Jahren sollte die Wirksamkeit einer Fertilitätsprotektion mittels GnRH-a überprüft werden. Bei der Beurteilung der ovariellen Reserve lag der Fokus auf der Bestimmung des Anti-Müller-Hormons, welches nach aktueller Evidenz die ovarielle Reserve am genausten wiederspiegelt, jedoch bisher nur in wenigen Studien zu dieser Thematik untersucht wurde.
In unserem Patientenkollektiv waren die erhobenen Fertilitätsparameter (Zyklus und serologische Marker: AMH, FSH, E2) nach der Chemotherapie im Vergleich zu vorher größtenteils signifikant verändert, entsprechend einer verminderten ovariellen Reserve. Die Anti-Müller-Hormon-Serumspiegel waren im Gesamtkollektiv nach der Chemotherapie signifikant gesunken (p < 0,001) und die FSH-Serumspiegel waren signifikant angestiegen (p = 0,023). Ferner hatten nach der Chemotherapie nur noch 61,3 % der Patientinnen einen regelmäßigen Zyklus, im Gegensatz zu 100 % vor der Chemotherapie. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass in unserem Patientenkollektiv trotz der GnRH-a-Therapie die Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten ovariellen Insuffizienz nicht verhindert werden konnte.
Besondere Berücksichtigung bei der Auswertung der Ergebnisse fanden der Einfluss des Alters und des Body-Mass-Index sowie die Verwendung einer hormonellen Konzeption auf die Fertilitätsparameter.
Aufgrund der hohen Zahl an Drop-outs (n = 81) sind die Ergebnisse dieser Studie jedoch nur eingeschränkt generalisierbar. Auch wäre der Vergleich mit einer Kontrollgruppe von größerer Aussagekraft gewesen.
Eine mögliche Erklärung für die weiterhin kontroverse Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion ist die schlechte Vergleichbarkeit der bisher durchgeführten Studien. Dies liegt unter anderem an den heterogenen Patientengruppen (Erkrankungsart, Therapieart und -dosis, Altersunterschied), den unterschiedlichen Definitionen ovarieller Insuffizienz, den teilweise sehr kurzen Follow-up-Zeiträumen sowie daran, dass der Großteil der Studien bislang nicht Placebo-kontrolliert durchgeführt wurde.
Insgesamt besteht daher der Bedarf an weiteren randomisiert-kontrollierten Studien mit großen Patientenkollektiven und genauen Methoden der Beurteilung der ovariellen Reserve, idealerweise mittels AMH-Wert-Bestimmung kombiniert mit der sonographischen Ermittlung der Anzahl antraler Follikel (AFC).
In der klinischen Praxis wird die Anwendung von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion aufgrund der unklaren Datenlage nur in Kombination mit anderen Maßnahmen empfohlen.
Ergebnisse der gynäkolgischen Descensuschirurgie unter Verwendung des GYNECARE PROLIFT® prolenemesh am Krankenhaus Agatharied
Der Descensus genitalis ist eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen der Frau, im Jahr 2010 waren mehr als 316 Millionen Frauen weltweit betroffen. Es besteht ein Lebensrisiko von 11,1% für eine chirurgische Intervention für eine 80jährige Frau.
Die Gründe liegen v. a. in der Anzahl vaginaler (operativer) Geburten, Adiopsitas, Z.n. Hysterektomie, Überalterung und chronisch erhöhter intraabdominaler Druck.
Die klinische Symptomatik besteht aus den typischen Senkungssymptomen wie Fremdkörper- und Druckgefühl, Ulcerationen mit Blutung, Fluor, Infektionen und Schmerzen. Außerdem kann es zu anorectaler Dysfunktion und Störungen der Blasenspeicher- und entleerungsfunktion kommen. Auch werden häufig Störungen der Sexualfunktion beschrieben.
Die anatomiegerechte Beckenbodendefektbehebung mittels Polypropylene-Kunststoffnetzen (GYNECARE PROLIFT® prolenemesh) über den vaginalen Zugang wird zunehmend, neben den klassischen Descensusoperationen, zur Rekonstruktion des weiblichen Beckenbodens verwendet.
Anhand der prä- und postoperativen Anamnese und Untersuchung nach dem POP-Q Schema einschließlich intra- und postoperativer Veräufe sowie 4 etablierter Fragebögen (PFDI-20, PFIQ-7, PISQ-12 und PGI-C) zu subjektiven Einschränkungen durch den Descensus erfolgt die Evaluation des Erfolges der Netzimplantation und ein Vergleich mit Ergebnissen anderer Methoden der Descensuschirurgie.
Ergebnisse: Netzspezifische Komplikationen wie Exposition in die Scheide, Erosion in Nachbarorgane, Schrumpfung der Netze mit Schmerzen, Auftreten einer De Novo Belastungsinkontinenz oder einer Dyspareunie wurden im vorliegenden Kollektiv deutlich seltener als in der Literatur verzeichnet. Die Netzimplantation war in 81,5% (Stadium 0 oder 1) erfolgreich, es kam in 18,5% zu einem Rezidiv. Je nach Literatur und betroffenem Kompartiment liegen die Rezidivraten nach Mesheinlage zwischen 3,5 und 46% und bei 2 bis 42,5% nach klassischen Descensusoperationen. In allen 4 Fragebögen wurde eine Verbesserung der Lebensqualität, der sexuellen Zufriedenheit und der Speicher- und Entleerungsfunktion von Blase und Darm verzeichnet, jedoch war die Netzimplantation gleichwertig mit den klassischen Senkungsoperationen.