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Nach wie vor ist die Zahl der Malaria-Neuerkrankungen mit ca. 500 Millionen Menschen weltweit sehr besorgniserregend. Durch zunehmende Resistenzen der Erreger gegen zahlreiche Arzneimittel wird die Situation zusätzlich verschärft. Daher ist die Suche und Entwicklung neuartiger Medikamente wichtiger denn je. Die Natur ist immer noch das größte Reservoir an neuen Wirkstoffen, welche als Leitstrukturen für Arzneistoffe fungieren. In den letzten Jahren wurde eine große Zahl neuartiger, biologisch aktiver Naturstoffe identifiziert und hinsichtlich ihres Potenzials für eine pharmazeutische Weiterentwicklung analysiert. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide gehören zu solch einer vielversprechenden Wirkstoffklasse, da sie sich v.a. durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen. Kürzlich wurden die ersten N,C-gekuppelten Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloide, Ancistrocladinium A und B, entdeckt. Diese Verbindungen weisen als strukturelle Besonderheit eine außergewöhnliche Iminium-Aryl-Achse auf und besitzen zudem exzellente anti-infektive Aktivitäten, insbesondere gegen den Erreger der Orientbeule, Leishmania major. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Synthese neuartiger sterisch gehinderter und strukturell vereinfachter Naphthylisochinoline für weiterführende Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) und die stereochemische Analyse dieser Verbindungen. Zudem sollte eine Syntheseroute zu den neuartigen dimeren C,C-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden Shuangancistrotectorin A und B entwickelt werden.
Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erwärmung, aber auch von Versäumnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung für Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekundärstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verknüpfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivität gegen einen Erreger verbessern lässt. Zusätzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Darüber hinaus ermöglicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufklärung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivitäten der N,C-verknüpften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zusätzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgeklärt werden.