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Um Wirkstoffe gegen das SARS-Coronavirus zu erhalten, wurden in dieser Arbeit Proteaseinhibitoren gegen die SARS-CoV-PLpro entwickelt. Ein Ansatz um neue Wirkstoffe gegen HIV zu finden, wurde über eine versuchte Blockade von Elongin-C beschritten. Bei der computergestützten Suche nach neuen SARS-CoV-PLpro-Inihibitoren wurde zunächst die strukturell bekannte Ligand-Bindetasche analysiert, und nach Evaluation des Dockingprozesses wurden mehrere Screeningprojekte an den Röntgenkristallstrukturen 3E9S und 3MJ5 durchgeführt. Von 24 kommerziell erworbenen Screening-Verbindungen riefen 7 eine Störung des beim Enzymassay gemessenen Fluoreszenzsignals hervor (Quenching bzw. Eigenfluoreszenz). Letztlich konnte den beiden inhibitorisch aktiven Imidazolderivaten B6 und B9 je ein IC50-Wert von etwa 50 µM zugewiesen werden. Das Imidazolscaffold eröffnet damit eine neue Substanzklasse zur Inhibition der SARS-CoV-PLpro. Im präparativ-chemischen Teil des SARS-Projekts wurden weitere Substanzklassen dargestellt, von denen die Inhibitoren vom Benzamid-Typ und Isoindolin-Typ eine Hemmung im einstelligen Mikromolaren Bereich (IC50) zeigten. Die Isoindolin-Derivate sind damit eine weitere, in dieser Arbeit entwickelte Leitstruktur zur Hemmung der SARS-CoV-PLpro. Bei der Suche nach einem Wirkstoff gegen HIV-1 wurde die neue Zielstruktur Elongin-C zur Inhibition durch niedermolekulare Liganden ausgewählt. Vier virtuelle Screeningprojekte führten zur Bestellung von 27 Verbindungen. Die durchgeführten Untersuchungen lassen noch keine abschließende Beurteilung der Ergebnisse zu, und der bisherige Zellassay wird noch durch spezifischere Methoden zur Bestimmung einer Ligandbindung an Elongin-C ergänzt werden. Falls es gelingt, einer der Verbindungen Elongin-C-blockierende Aktivität nachzuweisen, sind aufgrund des Eingriffs in einen zellulären Mechanismus neben der anti-HIV-Wirkung noch weitere pharmakologische Effekte denkbar, und das therapeutische Potenzial eines solchen Stoffs könnte in zukünftigen Experimenten erforscht werden.
In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar.
Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren.
Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt.
Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universitätsklinikum Würzburg gemessen.
Für Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verhältnis zu der pharmakokinetischen Größe Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt.
Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV.
Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen <Cmin: Geschlecht, Dauer der ART <12 Monate, Anzahl der CD4-Lymphozyten, Viruslast, Komorbiditäten und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder im fortgeschrittenen HIV-Stadium nach World Health Organization (WHO) Stadium IV zeigten mit 6.817±4.273 ng/ml niedrigere LPV-Serumkonzentrationen als Kinder in WHO Stadien I, II, III mit 11.331±6.819 ng/ml. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant. (p=0,074)
Tendenziell waren die LPV-Serumkonzentrationen bei Kindern mit Untergewicht (n=9) mit 6.859±4.322 ng/ml niedriger als bei normalgewichtigen Kindern (n=9) mit einer mittleren LPV-Serumkonzentration von 10.542±6.275 ng/ml (p=0,133). Es fiel weiterhin auf, dass 3 von 10 Kinder mit gastroenteritischen Symptomen in den letzten sieben Tagen Serumkonzentrationen <Cmin zeigten. (p=0,358)
Ein ART-Regime mit dem Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz nahmen 24 der untersuchten Kinder ein (Medianalter 9,3 Jahre). Die Zeit von EFV-Einnahme bis zur Blutentnahme variierte zwischen 12 und 19 Stunden. Es konnte eine große Varianz mit 156-36.340 ng/ml gemessen werden. Im Mittel war die Serumkonzentration 4.049±6862 ng/ml. 27% der Serumkonzentrationen lagen außerhalb des therapeutischen Bereichs.
Für folgende Faktoren zeigte sich keine signifikante Assoziation mit nicht-therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen: Geschlecht, WHO Stadium, Dauer der ART >12 Monate, HI-Viruslast, Komorbiditäten, Untergewicht und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant häufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016)
Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden.
Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen für Therapieversagen oder Medikamententoxizität frühzeitig erkannt werden können.
Nachdem im Rahmen einer engen Zusammenarbeit zwischen dem Missionsärztlichen Institut in Würzburg und dem Centre de Santé in Gikonko, Ruanda bereits im Vorfeld dieser Arbeit erhebliche Probleme mit falsch positiven HIV-Schnelltestergebnissen aufgefallen waren, wurden 162 Patienten bezüglich ihres HIV-Status untersucht und bei einer kleineren Gruppe (46 Patienten) eine eingehende serologische Analyse durchgeführt. Dabei waren Ziele dieser Arbeit (1) den HIV-Status aller in Gikonko als HIV-positiv geführten Patienten zu überprüfen, um so das diagnostische Problem genauer einschätzen zu können; (2) die Reaktionsmuster der Tests zu analysieren, um mögliche Schwachpunkte der einzelnen Schnelltests zu finden; (3) nach Ursachen sowie potentiellen Kreuzreaktivitäten für uneindeutige oder falsch positive Testergebnisse zu suchen; (4) Risikogruppen zu definieren, in denen HIV-Schnelltests weniger aussagekräftig sind und (5) die angepasste HIV-Diagnostik in einigen ausgewählten Fällen mit genaueren Verfahren in Deutschland zu überprüfen und nach weiteren serologischen Auffälligkeiten zu suchen. Hierfür wurden Blutproben mithilfe der im ruandischen Testalgorithmus verwendeten Schnelltests (DetermineTM, UnigoldTM, CapillusTM, First ResponseTM) vor Ort auf HIV getestet. Von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. wider-sprüchlichen Ergebnissen wurden Serumproben nach Deutschland zu genaueren serologischen Analyse transportiert. Diese umfasste die virologische Untersuchung auf HIV mittels ELISA, Western Blot (im positiven Fall zur Bestätigung) sowie PCR, eine immunologische und autoimmunologische Untersuchung (Bestimmung von IgG, IgM, Rheumafaktor sowie ANCA), sowie eine parasitologische Untersuchung (Bestimmung von Malaria-Antikörper) und die Messung von Werten der klinischen Chemie (Kreatinin, GOT, GPT). Ergänzt wurde die serologische Analyse durch die Erhebung von Daten aus der Kartei des Krankenhauses sowie der Schwangerenambulanz in Gikonko. Es zeigte sich, dass unter Verwendung von HIV-Schnelltests bei nur 79% der Patienten (n = 112) der HIV-positive Status bestätigt werden konnte, 15% (n = 21) erhielten ein klar negatives Ergebnis und in 6% (n = 8) führten die HIV-Schnelltests zu keinem eindeutigen Ergebnis. Bei der virologischen Untersuchung in Deutschland wurden alle negativen Ergebnisse bestätigt; unter den acht uneindeutig getesteten Seren wurde in zwei Fällen eine HIV-Infektion nachgewiesen. Um Schwachpunkte oder Anfälligkeiten einzelner Tests auf Störfaktoren aufzeigen, wurden die Reaktionsmuster der HIV-Schnelltests entsprechend der genaueren serologischen Untersuchungen dargestellt und analysiert. Es zeigte sich, dass besonders DetermineTM und CapillusTM ursächlich für uneindeutige Testergebnisse waren. Bei der genaueren Analyse von Seren von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. widersprüchlichen Ergebnissen wurden bei 7% (n = 3) Rheumafaktoren und bei 16% (n = 5) ANCAs nachgewiesen. Außerdem zeigten 48% der Proben (n = 22) stark erhöhte IgM-Werte. Es waren wiederum vornehmlich die Tests DetermineTM und CapillusTM, welche Probleme bei der Testung der entsprechenden Seren aufwiesen. Der Einfluss zweier äußerer Faktoren hingegen war evident: Zum einen führte die Interpretationsvorschrift der Hersteller, jegliche Reaktion als positiv zu werten, zu vielen falsch positiven Ergebnissen und zum anderen genügten die zur Verfügung stehenden HIV-Schnelltests im ländlich gelegenen Gikonko, mit einer HIV-Prävalenz von 4%, den biomathematischen Anforderungen nicht. Die erhobenen Daten aus der Kartei des Centre de Santé erhärteten die Annahme, dass die Neutralität der interpretierenden Person durch eine verdächtige Familien- oder Eigenanamnese bzw. eine entsprechende Klinik gefährdet wird. Die Analyse der Kartei der Schwangerenambulanz zeigte eine signifikante Häufung falsch positiver Testergebnisse im letzten Trimenon.
Der Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion ist bisher ungeklärt. Diese Arbeit zeigt, dass primäre, HIV-uninfizierte CD4+ Zellen in Kontakt mit HIV-infizierten Zellen zugrundegehen. Zur Aufklärung des Mechanismus dieses Zelltodes wurden einzelne Schritte der Zellfusion zwischen infizierten und uninfizierten Zellen mit Antikörpern und Peptiden blockiert, und die Auswirkung dieser Blockade auf den Zelltod bestimmt. Dabei zeigte sich dass die Blockade jedes Schritts der Fusion von nicht-infizierten und infizierten Zellen den Zelltod der uninfizierten Zellen verhindert. Weiter wurde gezeigt, dass im Verlauf des Zelluntergangs Apoptose auftritt, diese aber für den Zellverlust keine notwendige Voraussetzung ist.
Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelmäßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zunächst Einflussgrößen auf inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den stärksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien für eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterhöhung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn können als Risikofaktoren für das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivität auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivitäten ändern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterhöhung. In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Veränderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.
Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der antiretroviralen Therapie bei Kindern ist unklar. Es existieren nur wenige pharmakokinetische Daten - insbesondere von kleinen Kindern – abseits der kontrollierter Zulassungsstudien an klinisch stabilen Patienten. Es ist das Ziel dieser Untersuchung, die Lopinavir-Exposition kritisch kranker Säuglinge auf einer pädiatrischen Intensivstation zu quantifizieren und durch die Identifikation von Risikofaktoren für inadäquate Exposition sinnvolle Indikation für einen Einsatz von TDM in der pädiatrischen HIV-Versorgung zu definieren. Des Weiteren verglichen wir unter Annahme totaler Adhärenz auf die Lopinavir-Exposition auf einer Intensivstation mit der einer ambulanten Versorgungsstruktur. In dieser prospektiven Studie untersuchten wir 15 Serum Proben kritisch kranker Säuglinge auf der pädiatrischen Intensivstation des Tygerberg Hospitals im Hinblick auf LPV-Serumkonzentrationen. Sie wurden verglichen mit 22 Konzentrationen von ambulant betreuten Kindern. Die Messungen wurden mit einer etablierten HPLC-Methode durchgeführt. Alle LPV-Konzentrationen der Intensiv-Patienten waren höher als die empfohlene Talspiegel (Ctrough = 1.000 ng/ml), 60% waren höher als Cmax (8.200 ng/ml). Es wurden zum Teil extrem hohe Konzentrationen erreicht (Max. 28.778 ng/ml). Ein geringes Körpergewicht und Alter korrelierten signifikant mit hohen LPV-Konzentrationen und waren Risikofaktoren für Spiegel, die über Cmax lagen. Signifikant weniger Konzentrationen von Intensivpatienten (MW: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) waren subtherapeutisch als von ambulant betreuten Kindern (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) (0 vs. 28%, p = 0.008). Unter totaler Adhärenz in der Intensiv-Gruppe waren keine subtherapeutischen Konzentrationen festzustellen, während 28% der ambulant betreuten Kinder subtherapeutischen Spiegel aufwiesen. Ein geringes Körpergewicht und Alter sind Risikofaktoren für das Erreichen potenziell toxischer Konzentrationen von Lopinavir in dieser extrem fragilen Population. TDM kann helfen LPV-Toxizität von anderen klinischen Erscheinungen zu differenzieren. TDM kann ein sinnvolles Hilfsmittel sein, um eine sichere und effektive antiretrovirale Therapie bei Kindern zu garantieren.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) auf das klinische Management bei HIV-infizierten Kleinkindern in Südafrika untersucht. Hierbei wurden mittels HPLC gemessene Lopinavir(LPV)-Serumspiegel und die individuelle Situation der Patienten im klinischen Kontext ausgewertet. Ziel der Arbeit war, die Bedeutung des LPV-TDM in der antiretroviralen Therapie (ART) herauszuarbeiten und so Rückschlüsse über den Einsatz von TDM bei HIV-infizierten Kindern, insbesondere in Ressourcen-armen Ländern wie Südafrika zu ziehen.
Dafür lagen Daten zu 36 LPV-Konzentrationsmessungen bei 26 Patienten vor, deren Alter von fünf Monaten und 16 Tagen bis zu drei Jahren und einem Monat reichte.
Die Indikationen zur Durchführung eines TDM bestanden vorwiegend aus einem Verdacht auf mangelhafte Therapieadhärenz, dem Verdacht auf Medikamenteninteraktion, dem Verdacht auf Toxizität sowie Kontrolluntersuchungen nach einem zu hohen oder zu niedrigen LPV-Spiegel. Weniger häufige Indikationen waren virologisches Versagen, Probleme bei der Medikamentenapplikation und Kontrolluntersuchungen nach einer Dosisanpassung.
Die Höhe der LPV-Spiegel reichte von unter der Nachweisgrenze bis 16 mg/l, der Mittelwert lag bei 3.86 ±5.13 mg/l. Die untere Nachweisgrenze der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Messmethode beträgt 0,1 mg/l. Als Talspiegel im therapeutischen Bereich gelten im allgemeinen LPV-Spiegel zwischen 1mg/l und 6 mg/l.
Lediglich neun der LPV-Konzentrationen (25%) lagen im therapeutischen Bereich. Bei diesen Patienten konnte von einer angemessen Dosierung und regelmäßigen Medikamenteneinnahmen ausgegangen werden.
Bei vier Patienten (11%) ging man aufgrund des TDM von einer inadäquaten Dosierung aus. Bei einem Patienten wurde daraufhin die Dosis reduziert, bei drei Patienten wurde sie erhöht.
Bei elf Patienten (30%) deutete das TDM-Resultat durch sehr niedrige LPV-Talspiegel auf eine ungenügende Therapieadhärenz oder eine Resorptionsstörung hin. Mit diesen Patienten wurde ein Beratungsgespräch über die Bedeutung regelmäßiger Medikamenteneinnahme geführt.
Bei drei gemessenen LPV-Serumspiegeln (8%) standen Probleme mit der Applikation der Medikamente im Vordergrund, was zu einer mangelhaften Aufnahme des LPV führte. Hier wurde ein intensives Training durchgeführt, um die Medikamenteneinnahme methodisch zu üben.
In sechs Fällen (17%) wurde aufgrund vorheriger subtherapeutischer Serumspiegel eine Wiederholung der LPV-Konzentrationsmessung veranlasst.
Es zeigte sich, dass bei Patienten, die eine enzyminduzierende Komedikation mit Rifampicin erhalten hatten, keine signifikant niedrigeren LPV-Serumspiegel vorlagen.
Weiterhin wurde deutlich, dass eine inadäquate Therapieadhärenz seltener vorkam, als klinisch vermutet wurde. Von den zwölf Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Nicht-Adhärenz bestand, deuteten nur bei sieben dieser Patienten die Resultate der LPV-Serumspiegelbestimmungen auf eine inadäquate Therapieadhärenz hin.
Bei sechs Patienten bestand klinisch der Verdacht auf eine toxische Wirkung, jedoch konnte nur bei einem dieser Patienten tatsächlich ein LPV-Spiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs nachgewiesen werden. Möglicherweise bestehen mit hohen LPV-Serumspiegeln assoziierte akute Nebenwirkungen seltener als klinisch erwartet.
Bei zwei von fünf Patienten, bei denen das TDM wegen virologischen Versagens durchgeführt wurde, lag der LPV-Spiegel im subtherapeutischen Bereich und könnte somit zur hohen Viruslast beigetragen haben.
Die vorliegende Untersuchung zeigt auch abseits einer kontrollierten Studiensituation die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings in der hochaktiven anti-retroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kleinkindern. TDM ermöglicht in der klinischen Routine, bei insuffizienten Serumspiegeln frühzeitig in die Therapie einzugreifen und so einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Ebenso ist es möglich, bei Serumspiegeln im toxischen Bereich früh zu intervenieren, was gerade bei Kindern, welche besonders langfristig antiviral behandelt werden müssen, wichtig ist, um Langzeitschäden und Nebenwirkungen zu vermeiden.
Im Kontext vorangegangener Studien zeigt die vorliegende Untersuchung das Potential von LPV-Serumkonzentrationsbestimmungen für eine Optimierung des klinischen Managements der ART bei Kleinkindern, weshalb gerade in dieser Patientengruppe der Aufwand der Durchführung eines regelmäßigen Therapeutischen Drug Monitoring von Lopinavir zu rechtfertigen ist.
Forschungsthema: Das Verstaendnis von Sexualitaet und das sexuelle Verhalten verschiedener sich hinsichtlich ihres Abstammungssystems und ihrer kulturellen Herkunft unterscheidender Bevoelkerungsgruppen im Einzugsbereich eines laendlichen Krankenhauses im Sueden Malawis. Ziel: Erarbeiten einer Grundlage für die Planung unter lokalen Bedingungen durchfuehrbarer Interventionsmaßnahmen bezueglich der Ausbreitung von HIV/AIDS. Methoden: Standardisierte Interviews an 1077 Personen dienten der Erhebung von Daten zum Sexualverhalten. Problemzentrierte Interviews mit Repraesentanten von 38 Doerfern wurden dazu genutzt, das derzeitige Sexualitaetsverstaendnis der lokalen Bevoelkerung und die Aktualitaet traditioneller Praktiken im Zusammenhang mit Sexualitaet zu eruieren. Ergebnisse: Diese zeigten ein allgemein niedriges Einstiegsalter in sexuelle Aktivitaeten bei Frauen (im Mittel 17,0 J., beginnend mit 9 J.). Bei Maennern wurde der Beginn des Sexuallebens mit zunehmend niedrigerem Alter angegeben, je juenger sie waren (im Mittel 14,7 J. bei <20jaehrigen vs. 23,9 J. bei >40jaehrigen). Das Sexualverhalten d. Maenner unterschied sich von dem d. Frauen durch eine hoehere voreheliche (67% vs. 22%) und außereheliche (27% vs. 4%) sexuelle Aktivitaet und eine groeßere Zahl von Sexualpartnern. Die Gesamtzahl der Sexualpartner betrug bei ueber 1/4 der Maenner 5 oder mehr, waehrend Frauen nur in 13% mehr als 2 angaben. Eine hoehere Schulbildung fuehrte vor allem bei Maennern zu risikoreicherem Sexualverhalten aber auch zu einer hoeheren Bereitschaft, Praeventionsmaßnahmen zu ergreifen. Gebildetere Frauen hatten zwar ebenfalls vermehrt voreheliche Sexualkontakte, verschoben den Beginn ihres Sexuallebens aber ins spaetere Lebensalter. Auch bei ihnen ging eine hoehere Bildung mit haeufigerer Kondombenutzung einher, die aber im Allgemeinen niedrig war. Insgesamt zeigte sich eine große Differenz zwischen der Anzahl sexuell aktiver Personen und der verheirateter Personen in den juengeren Altersgruppen, wie sie typisch ist fuer Laender mit hoher HIV-Praevalenz. Traditionellen Praktiken, die riskantes Sexualverhalten beguenstigen oder involvieren wie Reinigungsrituale nach dem Tod eines Menschen (kupita kufa) und andere Uebergangsriten, wurde eine hohe Aktualitaet zugeschrieben. 8,7% der Frauen und 3,3% der Männer gaben an, ein solches Ritual mit einem anderen als ihrem Ehepartner durchgefuehrt zu haben. Matrilinearitaet foerderte bei Frauen einen frueheren Beginn sexueller Aktivitaet (16,1 vs. 17,7 J.). Patrilinearitaet dagegen beguenstigte den Einsatz fremder Sexualpartner bei sexualitaetsassoziierten Ritualen. Die Befragten machten deutlich, dass die Einhaltung sexueller Normen durch eine Reihe von Tabus geregelt werde und ihre Transgression eine mdulo genannte Krankheit (keine Krankheitsentitaet im westlichen Sinne) zur Folge haben koenne. Die Aehnlichkeit der Symptome und die Verursachung durch sexuelles Verhalten fuehren offenbar trotz einer generell hohen Aufgeklaertheit zum Thema HIV zu einer Verwechslung von AIDS mit mdulo. Symptome des letzteren wurden in der Befragung im gleichen Atemzug mit AIDS genannt. Verleugnungs- und Externalisierungstendenzen im Zusammenhang mit AIDS zeigten sich darin, dass AIDS kein einziges Mal als Todesursache eines Angehoerigen genannt wurde. Schlussfolgerungen: Generell sollte eine Verschiebung des Beginns sexueller Aktivitaet in ein hoeheres Lebensalter bei Maennern und bei Frauen angestrebt werden. Bei Maennern scheint es außerdem sinnvoll, auf eine Reduktion der Partnerzahl hinzuarbeiten. Die Position von Maedchen und jungen Frauen sollte gestaerkt werden, um ihnen eigenverantwortliche Entscheidungen hinsichtlich ihres Sexuallebens zu ermoeglichen. Kondome sollten verstaerkt propagiert werden, sowohl als Protektivum bei Gelegenheitssex als auch zum Schutz eines moeglicherweise nicht infizierten Partners innerhalb einer ehelichen Beziehung. Traditionelle Praktiken, die riskanten Sex involvieren, sollten nach Moeglichkeit zugunsten alternativer Methoden verlassen werden. Und schließlich sollte eine bessere Akzeptanz der Diagnose AIDS angestrebt werden bei gleichzeitiger Abgrenzung von AIDS gegen traditionelle Konzepte von mdulo. Maßnahmen auf lokaler Ebene: 1. Arbeit mit vulnerablen Personen: junge Maedchen und Frauen mit eher niedrigem Bildungsstatus, junge Maenner mit hoeherer Bildung, Gesundheitspersonal, Sexarbeiterinnen. 2. Arbeit mit Personen, die als Mediatoren sexueller Normen fungieren und Verhaltensaenderungen bewirken können. 3. Foerderung der Akzeptanz der Diagnose AIDS und Vorbeugung von Verleugnungs- und Externalisierungstendenzen durch Einrichtung von VCT, regelmaeßiges diagnostisches Testen und Propagieren sowie Ausgabe von Kondomen.
Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: Während Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminosäuretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem für den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell ähnliche Schäden wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. Für die vorliegende Arbeit wurden zwei für die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgewählt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien für die extrapyramidale Steuerung der Motorik zuständig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabläufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine Störung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten für eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine höhere TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verläuft.