Refine
Has Fulltext
- yes (22)
Is part of the Bibliography
- yes (22)
Year of publication
- 2004 (22) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (22)
Language
- German (22) (remove)
Keywords
- Dehydroepiandrosteron (2)
- Herzinsuffizienz (2)
- KHK (2)
- dehydroepiandrosterone (2)
- 5-Alpha-Reduktase (1)
- 5-alpha-reductase (1)
- ACE-Hemmer (1)
- ACTH (1)
- ACTH-Rezeptor (1)
- ACTH-rezeptor (1)
- ANCA (1)
- Adrenostatika (1)
- Androgene (1)
- Anti-GBM-Antikörper (1)
- Antimicrobial (1)
- Antimikrobiell (1)
- Apolipoprotein-E Knockout (1)
- Arteriosklerose (1)
- Biomedical Application of MR (1)
- Biomedizinische Anwendung von MR (1)
- Blutdruck (1)
- Bovine Nebennierenrinden Primärkultur (1)
- Butyrat (1)
- C-raktives Protein (1)
- C-reactive protein (1)
- CB1-Receptor (1)
- CB1-Rezeptor (1)
- Cannabinoide (1)
- Chronic Coronary Ligation (1)
- Clone 8 (1)
- Department of Medicine (1)
- Entzündung (1)
- Exhalatkondensat (1)
- Gefäßmuskeltonus (1)
- Glucose Metabolism (1)
- Glucosestoffwechsel (1)
- Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptorinhibition (1)
- Goodpasture Syndrom (1)
- Goodpasture Syndrome (1)
- HMG (1)
- Heart (1)
- Heart failure (1)
- Herz (1)
- Herzinfarkt (1)
- Histon (1)
- Hyperandrogenämie (1)
- Hypertrophie (1)
- Integrine (1)
- Integrininhibitor (1)
- Kapillarwachstum (1)
- Kardiogener Schock (1)
- Kernspintomographie (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Kurzdarmsyndrom (1)
- LL-37 (1)
- MRI (1)
- Magnetresonanzbildgebung (1)
- Malabsorptionssyndrom (1)
- Maus (1)
- Medizinische Klinik Würzburg (1)
- Medizinische Universitätsklinik Würzburg (1)
- Metabolic or Endocrine Disorders (1)
- Model (1)
- Myocardial Perfusion (1)
- Myokardperfusion (1)
- Mäuseaorta (1)
- NO (1)
- NOS (1)
- Nitroprussid (1)
- PCI (1)
- PCOS (1)
- PMCA (1)
- PTCA (1)
- Patient (1)
- Patientenzufriedenheit (1)
- Perfusion (1)
- Pneumonitis (1)
- Polyzystisches Ovar-Syndrom (1)
- Qualitätsmanagement (1)
- Qualitätssicherung (1)
- Quinapril (1)
- RV (1)
- Radioimmunoassay (1)
- Rattenherzen (1)
- Regulation (1)
- Remodeling (1)
- SM22alpha (1)
- Signaltransduktion (1)
- Speichel (1)
- Spin Labeling (1)
- Strahlentherapie (1)
- TGF beta (1)
- Totalprotein (1)
- Troponin (1)
- University Hospital of Würzburg (1)
- Vaskulitis (1)
- Zufriedenheit (1)
- Zuweiserzufriedenheit (1)
- ace inhibitor (1)
- adrenostatic drugs (1)
- androgens (1)
- anti-GBM-antibodies (1)
- apolipoprotein-E knockout (1)
- atherosclerosis (1)
- blood pressure (1)
- bovine primary adrenocortical cell culture (1)
- breath condensate (1)
- butyrate (1)
- cannabinoids (1)
- capillary growth (1)
- cardiogenic shock (1)
- chronischer Myokardinfarkt (1)
- clone 8 (1)
- congestive heart failure (1)
- coronary heart disease (1)
- diabetic nephropathy (1)
- diabetische Nephropathie (1)
- focal adhesion complex (1)
- fokaler Adhäsionskomplex (1)
- general practitioners`satisfaction (1)
- genetic engineering (1)
- genetische Manipulation (1)
- glatte Muskelzelle (1)
- glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition (1)
- histone (1)
- hyperandrogenism (1)
- hypertrophy (1)
- inflammation (1)
- integrin inhibitor (1)
- integrins (1)
- ischemic (1)
- ischämisch (1)
- isolated rabbit lung (1)
- isolierte Kaninchenlunge (1)
- knock-out (1)
- mCRP (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- malabsorption syndrome (1)
- metabolische oder endokrine Veränderungen (1)
- modified CRP (1)
- mouse (1)
- mouse aorta (1)
- mri (1)
- murine (1)
- myocardial infarction (1)
- nitroprusside (1)
- parenteral nutrition (1)
- parenterale Ernährung (1)
- patients` satisfaction (1)
- pneumonitis (1)
- polycystic ovary syndrome (1)
- proteine (1)
- pulmonal banding (1)
- pulmonalarterielle Vasodilatation (1)
- pulmonale Hypertonie (1)
- pulmonary hypertension (1)
- pulmonary vasodilatation (1)
- quality management (1)
- radioimmunoassay (1)
- rat heart (1)
- regulation (1)
- remodeling (1)
- saliva (1)
- short bowel syndrome (1)
- signal transduction (1)
- smooth muscle (1)
- stabile Angina pectoris (1)
- stable angina (1)
- steroidogenesis (1)
- thoracic radiation (1)
- troponin (1)
- vascular tone (1)
- vasculitis (1)
Institute
- Medizinische Klinik (bis 2004) (22) (remove)
In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst.
In maligne transformierten Zellen fördert die kurzkettige Fettsäure Butyrat Differenzierung, induziert Apoptose und hemmt Proliferation. Dabei moduliert Butyrat die Expression von verschiedenen Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren. Wie Butyrat seine Wirkungen auf chromosomaler Ebene vermittelt, ist bisher nicht ausreichend geklärt. Bekannt ist, dass Butyrat Histondeacetylasen nichtkompetetiv hemmt und durch Hyperacetylierung von nukleären Histonproteinen die Chromatinstruktur moduliert. Die „high-mobility-group“ (HMG) Proteine sind neben Histon-Proteinen strukturelle Bestandteile des Chromatins. Die vermehrte Expression des HMGA1-Proteins ist eine Gemeinsamkeit vieler humaner Malignome und die HMGA1-Proteinfamilie wurde selbst als neue Gruppe von Onkogenen erkannt. Die HMGA1 Proteine beeinflussen die Expression zahlreicher Gene und stehen selbst wiederum unter der Kontrolle von Onkogenen, wie z.B. dem c-myc. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Butyrat und der Histon-deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die Expression von HMGA1 in humanen Adenokarzinomzellen des Gastrointestinaltraktes modulieren. Butyrat-Konzentrationen von 2mM und 4mM führten erstmals nach 24-stündiger Inkubation zu einer deutlichen Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1. In der Magenkarzinomzelllinie 23132/87 und der Kolonkarzinomzelllinie Sw-480 wird die HMGA1 mRNA Expression durch Butyrat zeit- und dosisabhängig reduziert. In der Kolonkarzinomzelllinie Sw-620 konnte für die untersuchten Konzentrationen keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden. Auch Trichostatin A bewirkt eine Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1 in den untersuchten Zelllinien. Wie Butyrat die Expression von HMGA1 moduliert, ist nicht geklärt. Denkbar ist, dass Butyrat über Modulation vorgeschalteter Signalkaskaden, wie z.B. im Falle des c-myc, die HMGA1-Expression beeinflusst. Aber auch über eine Modulation der Chromatinstruktur durch Hemmung der Histondeacetylasen mit nachfolgenden Veränderungen der Expression verschiedener Gene könnte Butyrat die Expression von HMGA1 beeinflussen. Da die gleiche Wirkung auf die HMGA1-Expression durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung dieser Enzyme der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. In vitro- und in vivo- Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der HMGA1-Proteinsynthese die maligne Transformation verhindern, das metastatische Potential verringern und sogar das Wachstum bereits existenter Tumoren verlangsamen kann. Der protektive Effekt von Butyrat hinsichtlich der malignen Transformation und die Wirkung von Butyrat auf bereits maligne transformierte Zellen könnten zumindest teilweise dadurch erklärt werden, dass Butyrat die Expression von HMGA1 in Tumorzellen reduziert und damit dessen malignes Potential vermindert. Auch die Nicht-Histon-Proteine HMGN1 und HMGN2 stellen wichtige strukturelle Elemente des Chromatins dar. Sie werden sowohl in Normalgewebe als auch in maligne transformierten Zellen exprimiert. Auch die untersuchten Zelllinien Sw-480, Sw-620 und 23132/87 exprimieren HMGN1 und HMGN2. Signifikante Unterschiede zwischen der Primärtumorzelllinie Sw-480 und der Metastasenzelllinie Sw-620 des Sw-480 Kolonkarzinoms waren nicht feststellbar. Sowohl Butyrat als auch Trichostatin A senken in den untersuchten Karzinomzelllinien die Expression von HMGN1- bzw. HMGN2-mRNA, wobei dieser Effekt teilweise zeit- und dosisabhängig ist. Da die gleiche Wirkung auf die Expression von HMGN1 und HMGN2 durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung der Histondeacetylasen auch in diesem Fall der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass HMGN1 und HMGN2 und die Modulation ihrer Expression eine bedeutende Rolle bei der Regulation zellulärer Vorgänge, wie z.B. Transkription und Replikation, haben. Nachdem in den letzten Jahren gezeigt wurde, welche Bedeutung Veränderungen der Chromatinstruktur durch Modifikation der Histonproteine für die Karzinogenese haben, ist zu vermuten, dass auch die Modulation der Chromatinbestandteile HMGN1 und HMGN2 in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnte. Über die Bedeutung der HMGN-Expression, deren Modulation bzw. die der posttranslationalen Modifikation in humanen Karzinomen ist bis jetzt wenig bekannt. Von Bedeutung könnte dabei z.B. die kürzlich nachgewiesene Butyrat-induzierte Hyperacetylierung von HMGN2 sein. Unklar ist noch das unterschiedliche Ausmaß der Acetylierung der HMGN-Proteine in verschieden differenzierten Karzinomen, der Vergleich zwischen Normalgewebe und maligne transformierten Zellen und die Dynamik der Acetylierung in der Tumorprogression. Denkbar ist, dass zumindest ein Teil der bekannten Wirkungen von Butyrat auf einer Modulation dieser Chromatinbestandteile mit nachfolgend veränderter Genexpression beruht.
Die thorakale Strahlentherapie birgt stets das Risiko der Entstehung einer Pneumonitis, deren frühe Diagnose wichtig ist. Mit der Exhalat-Kondensat-Methode gelingt es, die alveoläre Oberfläche wenig invasiv und beliebig oft wiederholbar untersuchen zu können. Methodik, Variabilität der Exhalatparameter bei Gesunden, Unterschiede zwischen diesen und Patienten während einer thorakalen Strahlentherapie sollten untersucht, Zusammenhänge der Exhalatparameter mit Blutserumkonzentrationen von Total-Protein und TGF-beta; geklärt werden und die Eignung der Methode zur Früherkennung einer Strahlenpneumonitis geprüft werden. 14 gesunde Probanden (an drei aufeinander folgenden Messtagen) und 14 Patienten (bei 0 und 50Gy Gesamt-Energiedosis) wurden untersucht. Jeder atmete 15 Minuten lang am Jaeger ECoScreen; Exhalatmenge und Atemvolumen (V’E) wurden bestimmt. Bei den Probanden wurde am ersten Messtag, bei den Patienten beides Mal Blutserum abgenommen. Exhalat- und Serumproben wurden eingefroren und später auf TGF-beta; und Total-Protein untersucht. Die Untersuchungen waren problemlos durchzuführen; die Messung des V’E war allerdings umständlich. Eine Bestimmung der Masse des Exhalat-Kondensats ist genauer als die des Volumens. TGF-beta; konnte in keiner Kondensatprobe nachgewiesen werden, Total-Protein bei allen. Total-Protein und TGF-beta; ließen sich im Serum messen. Vier Patienten erkrankten an einer Pneumonitis, im Mittel 43,5 ±27 Tage nach Erhalt von 50Gy. Bei Gesunden bedeutet ein höheres V’E auch signifikant mehr Exhalat (p = 0,0004***); die Tag-zu-Tag-Variabilität aller Exhalatparameter war beträchtlich. Übungsphasen, weitere Standardisierungen und geeignete „Referenzkollektive“ sind für eine Etablierung der Methode unbedingt notwendig. Patienten höheren Körpergewichts (p = 0,0072**) und mit einem größerem Body-Mass-Index (BMI, p = 0,0095**) produzierten vor Therapie signifikant mehr Exhalat-Kondensat. Es fand sich bei den Älteren am zweiten Messtermin signifikant mehr Protein im Exhalat (p = 0,045*), dies ist als Alters- und / oder Krankheitsfolge zu werten (in beiden Teilkollektiven findet sich kein solcher Zusammenhang). Die Patienten hatten höhere Ausgangswerte aller drei Exhalatparameter als die Probanden. Bei den Gesunden fand sich infolge „Gewöhnung“ an die Messapparatur am zweiten Messtag weniger Exhalat und ein geringeres V’E. Die Patienten hatten vor Beginn der Therapie mehr Protein im Exhalat, was eine bei vielen vorbestehende alveoläre Schrankenstörung vermuten lässt. Die Patienten hatten stets mehr Protein im Exhalat als die Probanden, dieses stieg während der Therapie um das 1,7fache an; trotzdem ließ sich kein signifikanter Zusammenhang mit der Entwicklung einer Strahlenpneumonitis finden. Bei den Gesunden fanden sich bei jeweils höheren Ausgangswerten auch signifikant stärkere Abnahmen der Exhalatmenge (p = 0,025*) und des V’E (p = 0,040*) – es kommt also bei den „Gewöhnungseffekten“ auf die Zeitdauer des Messintervalls an. Mittelwerte aus mehreren Messungen trugen zu einer schärferen Abgrenzung der zwei Kollektive bei; bei jeweils n = 22 Personen pro Kollektiv wären mehr signifikante Unterschiede zu finden gewesen. Die Serumkonzentrationen von Protein und TGF-beta waren von den demographischen Daten unabhängig und hingen niemals voneinander ab. Die TGF-beta-Serumkonzentrationen der an Pneumonitis erkrankten Patienten nahmen im Laufe der Strahlentherapie im Durchschnitt um 32,9% ab, während sie sich bei den übrigen praktisch nicht änderten; wahrscheinlich handelt es sich hier um typische transiente Abfälle von TGF-beta. Bei den Probanden waren Serum- und Exhalatparameter unabhängig voneinander. Bei den Patienten war mehr Protein im Exhalat-Kondensat, wenn bei 0Gy mehr Serum-TGF-beta vorhanden war. Nach 50Gy war umso mehr Protein im Kondensat, je niedriger es im Serum war. Bei Patienten, die im Laufe der Therapie mehr Protein im Exhalat hatten, fand sich auch eine signifikant steigende Proteinkonzentration im Serum (p = 0,027*). Sinkt TGF-beta im Serum während der Therapie ab (eher steigendes Pneumonitis-Risiko in dieser Studie), dann steigt V’E (p = 0,0100*) und sinkt das Protein im Exhalat (p = 0,043*) signifikant. Bei 0Gy war der Protein-Quotient aus Exhalat und Serum bei den Patienten 1,3mal höher und stieg bis 50Gy um das 1,75fache auf das 2,28fache der Probanden-Ausgangswerte an. Ein hohes TGF-beta im Serum bei 0Gy ging mit einem signifikant steigenden V’E (p = 0,0067**) und sinkenden Protein im Exhalat (p = 0,012*) im Laufe der Therapie einher. Steigt Protein im Serum während der Therapie an, fand sich ein eher höheres V’E vor Beginn der Therapie. Waren Exhalatmenge und V’E vor Therapie eher hoch, stieg TGF-beta im Serum bis 50Gy eher an.
Die Hyperandrogenämie, Kardinalsymptom des polyzystischen Ovar-Syndroms (PCOS), tritt klinisch meistens in Form von Hirsutismus und/oder Zyklusstörungen mit chronischer Anovulation in Erscheinung. Ovar und Nebennierenrinde stellen die Hauptorte der weiblichen Androgen-Biosynthese dar und galten bisher als Quelle des Androgen-Exzesses. Um den Beitrag der peripheren Steroid-Biosynthese an der Androgen-Produktion zu untersuchen, verwendeten wir eine orale Gabe von Dehydroepiandrosteron (DHEA), dem obligaten Präkursor jeglicher Sexualsteroid-Biosynthese beim Menschen. Unter Suppression der endogenen Steroide analysierten wir die periphere Biokonversion von DHEA zu den Androgenen. An der prospektiven Studie nahmen acht Frauen mit PCOS im Alter von 21 bis 33 Jahren und einem body mass index von 20 bis 41 kg/m2 sowie acht gesunde Frauen, die hinsichtlich Alter und body mass index vergleichbar waren, teil. In drei aufeinander folgenden Menstruationszyklen wurden jeweils in Serum und Sammelurin Steroidprofile bestimmt. Tag 1 diente der Basalwertbestimmung, an den Tagen 2 und 3 erfolgte nach einer viertägigen Vorbehandlung mit Dexamethason (4 x 0,5 mg/d) die Einnahme von Placebo bzw. von 100 mg DHEA. Gemäß Einschlusskriterien wiesen die Frauen mit PCO-Syndrom am Basaltag deutlich erhöhte Androgenspiegel auf. In beiden Gruppen führte Dexamethason zu einer deutlichen, signifikanten Suppression der zirkulierenden Steroide. Die orale DHEA-Gabe bewirkte in beiden Kollektiven eine ähnliche, signifikante Zunahme der Serumkonzentrationen für DHEA, DHEAS, Androstendion und Testosteron in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Allerdings waren nach DHEA-Einnahme die Anstiege bei den PCOS-Frauen für 5alpha-Dihydrotestosteron (DHT) (P < 0,01) und dessen Hauptmetaboliten 5alpha-Androstan-3alpha,17beta-diol-17-Glucuronid (ADG) im Serum (P < 0,05) sowie für den 5alpha-reduzierten Androgen-Metaboliten Androsteron im Urin (P < 0,05) signifikant höher. Des Weiteren war bei den Frauen mit PCOS eine signifikant erhöhte basale Ausscheidung an 5alpha-reduzierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Metaboliten im Urin nachweisbar (P < 0,05). Insgesamt sprechen die erhobenen Befunde für eine erhöhte Aktivität der 5alpha-Reduktase bei Frauen mit PCO-Syndrom. Dieses Enzym wird in vielen Geweben exprimiert und bewirkt beispielsweise in der Haut die Konversion von Testosteron zu 5alpha-Dihydrotestosteron und in der Leber den Abbau von Cortisol. Damit ergibt sich hinsichtlich der Pathogenese des polyzystischen Ovar-Syndroms eine neue Sichtweise: Es tragen wahrscheinlich nicht nur Ovar und Nebennierenrinde, sondern auch Leber und periphere Zielzellen zu den Steroidveränderungen bei Patientinnen mit PCO-Syndrom bei.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskulären Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Ischämie. Darüber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskuläre Remodeling unter chronischer Ischämie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische Färbung, die Lectinfärbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anfärbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zusätzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen über dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene möglich sind. So lassen sich Längenveränderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichteänderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskulären und myozytären Remodeling führt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die ischämische Skelettmuskulatur konnten für den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. Möglicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabhängigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zurückzuführen, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht berücksichtigt wurden.
PTCA alleine ist nicht der Königsweg in der modernen Medizin. Erst durch die Kombination mit der Stentimplantation können längerfristig akzeptable Ergebnisse erzielt werden mit deutlicher Besserung des klinischen Status des Patienten. Zumindest in den ersten 4 Jahren ist die kombinierte Intervention aus PTCA und Stentimplantation wirtschaftlich günstiger als die Bypassoperation. Die kurz- und längerfristigen Ergebnisse der PTCA und Stentimplantation wurden durch die zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure, ADP- Rezebtorantagonisten und GP- IIb/IIa- Rezeptorblockern weiter verbessert.
Das Ziel der TOPSTAR-Studie war es, 1.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Troponin-Freisetzung bei elektiven Koronarinterventionen unter Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel zu untersuchen sowie 2.) den zusätzlichen Einfluss von Tirofiban auf die Freisetzung ischämischer kardialer Parameter zu prüfen und 3.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Entzündungsreaktion nach elektiver PCI zu analysieren und der Frage nachzugehen, ob eine postinterventionelle Zytokinantwort direkt von einer selektiven Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorinhibition durch Tirofiban beeinflusst wird oder ob ein derartiger Effekt auf postinterventionelle, durch Troponin-Freisetzung charakterisierte, ischämische Ereignisse zurückzuführen ist. Die TOPSTAR-Studie ist eine monozentrische, doppelblind-randomisierte prospektive Studie, in deren Verlauf bei 109 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Alle Patienten waren mit Aspirin und Clopidogrel vorbehandelt. An die Bolus-Gabe schloss sich eine 18-stündige Infusion des Studienmedikamentes Tirofiban bzw. Placebo (NaCl 0,9%) an. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz postinterventioneller Troponin-Freisetzung. Sekundärer kombinierter Endpunkt war die Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt oder operativer Revaskularisation des Zielgefäßes. Die Thrombozytenfunktion wurde durch Verabreichung des Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Tirofiban beginnend vor der Intervention bis 18 Stunden nach PCI um 90% inhibiert. Blutabnahmen wurden vor sowie 30 min, 2h, 6h, 12h, 24h und 48h nach PCI durchgeführt. Innerhalb der ersten 12 Stunden nach PCI wurde eine Troponin-Freisetzung bei 40% der Tirofiban-behandelten Patienten (T) und bei 63% der Placebo-behandelten Patienten (P) gefunden (p<0,05), innerhalb der ersten 24 Stunden bei 48% (T) bzw. 69% (P) (p<0,05) sowie nach 48 Stunden bei 58% (T) bzw. 74% (P) (p<0,08). Signifikant in beiden Gruppen stieg das CRP im Verlauf der ersten 48 Stunden kontinuierlich an. IL-6 erreichte 12 Stunden nach PCI seinen Höchstwert (p<0,01). Bei TNF-alpha wurden die Höchstwerte bereits nach 30 Minuten gemessen. Zwischen Tirofiban- und Placebo-behandelten Patienten konnte bezüglich der Entzündungsantwort kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Jedoch wurde in einer Subgruppenanalyse beim Vergleich Troponin T-positiver versus Troponin T-negativer Patienten ein signifikanter Unterschied bei CRP, TNF-alpha und IL-6 gefunden. IL-1ß zeigte in beiden Gruppen keinen signifikant unterschiedlichen Verlauf. Etwaige größere Blutungen, intrakranielle Blutungen sowie nicht-hämorrhagische Insulte differierten zwischen den Gruppen nicht. Nach 9 Monaten konnte ein reduziertes Auftreten der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisation des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,3%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,0%) beobachtet werden (p<0,05).
Die Veränderungen im deutschen Gesundheitswesen führen hin zu einem verstärkten Wettbewerb zwischen den Kliniken. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor einer Klinik stellt dabei die Zufriedenheit seiner Kunden dar. Vor allem Patienten und zuweisende Ärzte kommunizieren in der Öffentlichkeit über Klinikerfahrungen und sind der entscheidende Faktor bei der Klinikwahl. Zur Erhebung der Patientenzufriedenzufriedenheit wurde ein zweiseitiger, schriftlicher, speziell auf die Medizinische Universitätsklinik Würzburg zugeschnittener Fragebogen entwickelt. Dieser wurde den Patienten am Tag vor ihrer stationären Entlassung ausgehändigt. Die Beantwortung erfolgte anonym, die Rückgabe in versiegelten Briefumschlägen an das Stationspersonal. Ihren Zufriedenheitsgrad konnten die Patienten auf einer fünfstufigen Rating-Skala, die sich an das Schulnotensystem anlehnte, ausdrücken. Die Befragung fand im Zeitraum vom 13.März 2003 bis 26. April 2003 statt. Es wurden insgesamt 537 Fragebögen auf 7 verschiedenen Stationen der Medizinischen Universitätsklinik ausgegeben. Die Rücklaufquote betrug 59%, wobei starke stationäre Unterschiede festzustellen waren. Die ermittelte Gesamtzufriedenheit der Patienten mit ihrem stationären Aufenthalt lag bei 1,6 (1=sehr zufrieden stellend bis 5=nicht zufrieden stellend). Die Ergebnisse belegten eine Unabhängigkeit der Gesamtzufriedenheit vom Geschlecht der Befragten, von ihrer Aufenthaltsdauer, der Patientenbelegung ihres Zimmers und dem Versichertenstatus. Hochsignifikant war das Ergebnis bezüglich eines Zusammenhangs von Alter sowie Station und der Gesamtzufriedenheit. Die jüngeren Patienten (18-60 Jahre) waren deutlich unzufriedener als die älteren. Außerdem gab es große stationäre Unterschiede in der Gesamtzufriedenheit, auf deren weitere Auswertung und Diskussion jedoch aufgrund zu kleiner Stichprobengrößen verzichtet werden musste. Obwohl alle Schwerpunkte, die das Klinikpersonal betrafen, positive Beurteilungen erhielten, stellte sich als Stärke der Klinik die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Relativ zu dieser Stärke betrachtet, lagen die Schwächen des personellen Bereiches in der Organisation und der Betreuung durch Ärzte und Pflegepersonal (besonders in der Verständlichkeit der Informationen zur Krankheit). Die Serviceleistungen wurden deutlich schlechter als das Klinikpersonal bewertet. Besonders deutlich war die Unzufriedenheit der Patienten mit den sanitären Einrichtungen und den Parkmöglichkeiten der Klinik. Die Zuweiserzufriedenheit wurde in einem telefonischen Interview aus 35 Items erhoben, das speziell für die Medizinisch Universitätsklinik Würzburg entwickelt wurde. Auf die Wahrung der Anonymität wurde besonderer Wert gelegt. Auch hier wurde die fünfstufige Rating-Skala verwendet. Die Auswahl der Ärzte erfolgte nach ihrer Zuweisungsstärke. Innerhalb des Erfassungszeitraumes vom 7. April 2003 bis 11. April 2003 wurden insgesamt 110 Praxen angerufen. Die Rücklaufquote betrug 55.5%. Bei der Auswertung der Ergebnisse fiel eine signifikant höhere Zufriedenheit mit bestimmten Einzelitems bei Ärzten mit festen Ansprechpartnern an der Klinik auf. Ärzte ohne feste Kontaktperson waren deutlich unzufriedener mit der Terminvergabe der Klinik, dem Umgangston und der Kompetenz der Klinikärzte sowie den Fortbildungsveranstaltungen. Als Stärken der Klinik stellte sich auch in der Zuweiserbefragung die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Außerdem wurde besonders die hervorragende Eignung der Klinik für Indikationen auf dem Gebiet der Kardiologie betont. Schwächen waren die fehlende Menschlichkeit des Klinikpersonals im Umgang mit den Patienten, die Terminvergabe in weniger eiligen Fällen, die Erreichbarkeit der Klinikärzte, die Weiterbehandlung der Patienten in der Klinik, die Dauer der Arztbriefe und die Medikamentenempfehlungen.
Die Mechanismen, die den Tonus glatter Gefäßmuskelzellen im Organismus regulieren, sind noch nicht vollständig verstanden. Diese Arbeit beschäftigt sich im speziellen mit der Rolle der sarkolemmalen Kalzium-ATPase PMCA (plasma membrane calmodulin-dependent calcium ATPase), die Kalziumionen aus der Zelle pumpt. Insbesondere ihre physiologische Relevanz neben dem sehr effektiven Na+/Ca2+-Austauscher ist spekulativ. Transgene Mäuse, die die humane Isoform 4b der Pumpe unter Kontrolle des für arterielle glatte Gefäßmuskelzellen spezifischen SM22alpha Promotors überexprimieren, wurden auf Expression des Proteins untersucht. Isolierte Aortenringe der transgenen Tiere zeigten eine stärkere Kontraktionsantwort in KCl-Lösung verglichen mit Wildtypmäusen. Die endothel-abhängige Relaxationsantwort auf Acetylcholin nach Vorkontraktion mit Noradrenalin war nicht unterschiedlich verglichen mit Kontrolltieren (76 +/- 8% versus 79 +/- 8% der maximalen Relaxation; n = 12, n.s.).Deendothelialisierte Aortenringe transgener Tiere zeigten eine stärkere maximale Kontraktion auf KCl (100 mmol/l) im Vergleich zu Kontrollmäusen (86 +/- 6% versus 68 +/- 7% des zu Beginn des Experiments eingestellten Referenzwertes in KCl; p<0,05; n=6). Inkubation der deendothelialisierten Gefäßringe mit L-NAME (L-N(G)-Nitroarginin-Methyl-Ester; 10-5 mol/l) resultierte in einer insgesamt stärkeren Kontraktion auf KCl-Stimulus verglichen mit der Kontraktionsantwort ohne L-NAME Vorinkubation (p<0,05; n=5). Effekte einer basalen NO-Produktion konnten so demaskiert werden. Die maximale Kontraktion auf KCl-Stimulus nach Vorbehandlung mit L-NAME zeigte keine Unterschiede zwischen transgenen und Wildtyp-Tieren. Analog zu diesen Ergebnissen zeigten deendothelialisierte Aortenringe von nNOS-knockout Mäusen verglichen mit solchen von Kontrolltieren eine signifikant höhere Kontraktion in KCl-Lösung (151 +/- 5% versus 131 +/- 6% des Referenzwerts in KCl-Lösung; p <0.05; n=5). In einem Modell zusammengefasst legen diese Ergebnisse eine Funktion der Plasmamembran-Kalzium-ATPase nahe in der sie die Aktivität der glattmuskulären Ca2+/Calmodulin-abhängigen neuronalen NO-Synthase inhibiert. Die physikalische Interaktion beider Proteine konnte in dieser Arbeit gezeigt werden. Die PMCA stellt damit ein weiteres regulatorisches Agens des glattmuskulären Gefäßtonus dar.
Die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde ist ein komplexes System in seiner Funktion und Regulation. ACTH ist dabei der wichtigste Stimulator in der Steroidbiosynthese. Es vermittelt seine Wirkung über einen spezifischen G-Proteingekoppelten Rezeptor, den ACTH-R. Bei verschiedenen Erkrankungen dieses Systems kommt es zu einer vermehrten Produktion einzelner oder mehrerer Steroidhormone. Bei diesen Erkrankungen kommen Adrenostatika, wie Aminoglutethimid (AG) und Metyrapron (MTP) zum Einsatz sowie das Narkotikum Etomidat (ETO), das neben seiner narkotischen Wirkung auch adrenostatische Effekte hat. Ziel dieser Arbeit war, die Effekte von AG, MTP, ETO und ACTH an gesunden bovinen NNR-Zellen zu untersuchen. Es zeigte sich, wie zu erwarten, eine Supression der Cortisolsekretion. Im Unterschied zu NCI-h295-Zellen, einer NN-Karzinomzelllinie, ließ sich bei der gemeinsamen Inkubation von Adrenostatika und ACTH eine deutliche Hormonsekretion der NN-Zellen nachweisen. Die auftretende methodische Probleme der Primärkultur der bovinen NNR wurde analysiert und das Verfahren optimiert. Die Untersuchungen zeigten, dass die Primärkultur von bovinen NNR-Zellen ein geeignetes Modell darstellt, um die Wirkung von Adrenostatika auf unterschiedliche Nebennierenzellfunktionen zu untersuchen. Die beschriebenen Unterschiede zu den NCI-h295-Zellen unterstreichen, dass diese Karzinomlinie zur Beurteilung der normalen NN-Physiologie nicht für alle auftretenden Fragestellungen geeignet ist und dass die ergänzende Untersuchung in der methodisch aufwendigeren bovinen Primärkultur wertvolle Zusatzerkenntnisse liefert.