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Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Übergangsmetall-katalysierte Diborierung verschiedener ungesättigter Substrate untersucht. Die Diborierung von Dialkinen ermöglichte die Synthese einer Reihe neuer Verbindungen, welche sich in drei Gruppen einteilen lassen: i) Einkernige [4]Diboradicarbaferrocenophane, die zusätzlich entweder direkt oder über einen Spacer eine CC Dreifachbindung tragen; ii) zweikernige Komplexe, bei denen das [4]Ferrocenophanfragment über die zweite CC Dreifachbindung an ein niedervalentes Platinfragment koordiniert ist und iii) zweikernige Bis [4]diboradicarbaferrocenophane durch die Diborierung beider Dreifachbindungen des Dialkins. Von den vier Vertreter von Gruppe i) ist bei zweien die zweite CC Dreifachbindung direkt an die Bis(boryl)alkeneinheit gebunden, während bei den anderen eine Spacergruppe vorhanden ist. Die Darstellung der Komplexe kann entweder durch katalytische Diborierung der Dialkine durch [Fe{C5H4B(NMe2)}2] oder durch direkte Umsetzung mit [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] erfolgen. Hingegen führt die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] mit äquimolaren Mengen Dialkin zur Bildung der zweiten Verbindungen von Gruppe ii). Hier ist die zweite CC Dreifachbindung an ein [Pt(PEt3)2] Fragment koordiniert, wodurch ein Platinalkinkomplex entsteht. Unter den Produkten der Gruppe iii) sind zuerst die Komplexe zu nennen, die zwei Ferrocenophangruppen tragen. Die so synthetisierten Produkte weisen jeweils zwei chirale Ebenen auf und wurden deshalb als Diastereomerenpaare erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass die einzelnen Diastereomere durch Erhitzen in Lösung ineinander umgewandelt werden können. Mittels DFT-Rechnungen konnte zudem ein plausibler Mechanismus aufgedeckt werden. Neben den Bis [4]ferrocenophanen wurde ein Komplex dargestellt, in dem ein [4]Diboradicarbaferrocenophanfragment über eine Spacerfunktion an einen entsprechenden von Bis(benzol)chrom abgeleiteten Metalloarenophanrest gebunden ist. Weiterhin wurden durch Umsetzung von [Pt(PEt3)3] mit den entsprechenden Dialkinen in unterschiedlicher Stöchiometrie jeweils drei einkernige bzw. zweikernige Platinalkinkomplexe sowie ein Platinalkenkomplex synthetisiert. Die IR-spektroskopischen Untersuchungen legen die Formulierung als Platinacyclopropene bzw. Platinacyclopropane nahe. Durch die Diborierung von Isocyaniden konnte unter bemerkenswert milden Reaktionsbedingungen eine Reihe von chiralen, einkernigen Bis(boryl)iminokomplexen dargestellt werden. Die Synthese verläuft entweder durch direkte Umsetzung der Diborane(4) mit den entsprechenden Isocyaniden oder, mit verlängerten Reaktionszeiten auch durch Diborierung der Isocyanide mittels der entsprechenden [3]Metalloarenophane. Durch Umsetzung von [2]Borametalloarenophanen mit Diisocyaniden konnten zudem verschiedene zwei- bzw. dreikernige Bis(boryl)iminokomplexe zugänglich gemacht werden. Die hierzu ausgewählten Diisocyanide tragen wiederum eine Spacereinheit zwischen den beiden NC Funktionalitäten. Genau wie bei den Reaktionen von Dialkinen treten auch hier die Produkte als Paare von Diastereomeren auf. Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit der oxidativen Addition von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] an verschiedene Übergangsmetallkomplexe. Die Umsetzungen führten allerdings in keinem Fall zur Bildung der gewünschten Bis(boryl)metallkomplexe. Bei verschiedenen Platinkomplexen kann jedoch die Bildung eines einheitlichen Produkts beobachtet werden. Es wird deshalb in Übereinstimmung mit den spektroskopischen Daten vermutet, dass es sich dabei um ein [2.2]Diboraferrocenophan handelt. Eine saubere Isolierung des Produkts gelingt jedoch nicht, weshalb der strukturelle Nachweis bislang nicht geführt werden kann. Abschließend konnte dabei gezeigt werden, dass mehrtägiges Erhitzen von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] in Lösung hochselektiv zur Bildung des mutmaßlichen [2.2]Diboraferrocenophans führt. Weiterhin ist auch die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] mit katalytischen Mengen [Pt{P(CH2Cy)3}2] erfolgreich, führte jedoch nicht zu einer Isolierung des Produkts in Substanz.
Die Reaktivität von Diboranen(4) (1,2-Dihalogendiboranen(4)) gegenüber von metallischen und nicht-metallischen Lewis-Basen wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die oxidative Addition einer Bor-Halogen-Bindung an ein Platin(0)-Komplex selektiv verläuft und in trans-Diboran(4)yl-Bisphosphan-Platin-Komplexen resultiert. Bei Verwendung von 1,2-Dihalogen-1,2-diaryldiboranen(4) findet sich in den korrespondierenden trans-Diboran(4)yl-Platin-Komplexen eine dative Bindung des Platin-Zentralatoms zum entfernten zweiten Bor-Atom, welche sowohl in Lösung als auch im Festkörper beobachtet wird. Die erhaltenen trans-Diboran(4)yl-Komplexe wurden auf ihre Reaktivität untersucht, hierbei konnte erstmals durch Reduktion ein Diboren-Platin-Komplex synthetisiert werden. Die Untersuchung der Reaktivität von nicht-metallischen Lewis-Basen ergab eine Reihe von sp2-sp3-Diboranen an die entweder PEt3 oder PMeCy2 koordiniert ist. In Abhängigkeit des sterischen Anspruches finden sich zwei Isomere mit 1,2- und 1,1'-Anordnung der Halogene. Die 1,2-Isomere zeigen hierbei im Festkörper eine Bor-Halogen-Bor-Brücke mit einer dativen Halogen-Bor-Bindung zwischen dem Halogen und dem sp2-Borzentrum.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Dihydroborane (H2BR) sowie Dihalogenborane (X2BR) mit Übergangsmetall-Lewis-Basen umgesetzt und die Reaktivität der auf diese Weise erhaltenen Übergangsmetall–Bor-Komplexe eingehend untersucht. So wurde eine Serie neuer Borylkomplexe des Typs trans-[Pt{B(Br)R‘}Br(PR3)2] dargestellt und mit Salzen schwach-koordinierender Anionen umgesetzt. Diese Studien sollten die Triebkraft für die Bildung kationischer Borylenkomplexe näher beleuchten. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass eine Substitution in ortho-Position des borgebundenen Arylliganden für den notwendigen [1,2]-Halogenshift vom Bor- zum Platinzentrum und somit zur Realisierung einer Pt=B-Mehrfachbindung unabdingbar ist. Demnach reagieren Komplexe mit para-substituierten Arylliganden bei Halogenidabstraktion aus Borylkomplexen zu T-förmigen, kationischen Borylplatinkomplexen, während die Duryl-substituierten Analoga unter [1,2]-Halogenwanderung in kationische Borylenplatinkomplexe überführt werden. Neben dem Substitutionsmuster des borgebundenen Arylliganden wurde auch der Einfluss des Phosphanliganden untersucht.
Die Molekülstrukturen der Borylkomplexe 2 und 4 im Festkörper zeigen grundlegende Unterschiede im strukturellen Aufbau. Der Durylsubstituent ist in 2 im Vergleich zur (Ph-4-tBu)-Einheit in 4 deutlich aus der {Br2–Pt–B–Br1}-Ebene herausgedreht (2: Pt–B–C1–C2: 31.4(1); 4: 4.3(7)°), was vermutlich einen [1,2]-Halogenshift in 2 begünstigt. Die Pt–B-Bindungen der kationischen Borylenkomplexe 6 (1.861(5) Å) und 7 (1.863(5) Å) sind deutlich kürzer als im neutralen Borylkomplex 2 (2.004(4) Å), was ein eindeutiger Beleg für den Mehrfachbindungscharakter der Pt–B-Bindungen in 6 und 7 ist. Demzufolge scheint der sterische Anspruch des borgebundene Arylsubstituenten entscheidend für den Reaktionspfad bei Halogenidabstraktionen und somit für die Bildung kationischer Borylenplatinkomplexe zu sein, während diesen Studien zu Folge der Einfluss der Ligandensphäre am Platinzentrum eher eine untergeordnete Rolle spielt.
Des Weiteren gelang die Synthese der neuartigen heteroleptischen Platinkomplexe [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) und [Pt(cAACMe)(PCy3)] (14) durch Umsetzung von [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] mit dem cyclischen (Alkyl)(Amino)Carben cAACMe (Schema 34, A), bzw. durch Umsetzung von [Pt(nbe)2(PCy3)] (Schema 34, B) mit cAACMe. Die Darstellung des literaturbekannten homoleptischen Komplexes [Pt(cAACMe)2] (11) konnte durch Reaktion von [Pt(nbe)3] mit cAACMe deutlich vereinfacht werden bei gleichzeitiger Steigerung der Ausbeute (96%, Literatur: 79%). Die ungewöhnlich intensiv orangene Farbe dieser Verbindungsklasse geht laut DFT-Rechnungen auf die elektronische Anregung aus dem HOMO in das LUMO zurück, wobei hauptsächlich die π-Wechselwirkungen zwischen den Platin- und Carbenkohlenstoffatomen des cAACMe-Liganden beteiligt sind (DFT-Rechnungen von Dr. Mehmet Ali Celik). Auch in ihren strukturellen Eigenschaften sind sich 11 - 14 sehr ähnlich, wohingegen deutliche Unterschiede in deren Elektrochemie und Reaktivität beobachtet wurden. So konnte für 11 eine quasi-reversible Oxidationswelle (E1/2 = –0.30 V gegen [Cp2Fe]/[Cp2Fe]+ in THF) bestimmt werden, während die heteroleptischen Komplexe 13 und 14 (Epa = –0.09 V; –0.11 V) sowie deren Vorläufer [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] (Epa = 0.00 V; +0.12 V) irreversible Oxidationswellen zeigen. Demnach kann 13 und 14 im Vergleich zu [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] ein größeres Reduktionsvermögen zugeordnet werden. Reaktivitätsstudien zeigen, dass der homoleptische Komplex 11 inert gegenüber vielen Substraten wie z.B. Boranen, Diboranen(4) und Lewis-Säuren ist. Im Gegensatz dazu haben sich die heteroleptischen Komplexe 13 und 14 als deutlich reaktiver erwiesen, womit diese eine Mittelstellung zwischen 11 und der Spezies [Pt(PR3)2] einnimmt.
Die Umsetzung von [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) mit BBr3 und Br2BPh lieferte die Borylkomplexe 18 und 19, welche vollständig charakterisiert wurden. Die Reaktivität von 13 und 14 gegenüber den Lewis-Säuren GaCl3 und HgCl2 zeigt ebenfalls Analogien zu der von Bis(phosphan)platinkomplexen. Reaktion mit GaCl3 führte hierbei zur Bildung der MOLP-Komplexe [(cAACMe)(PiPr3)Pt→GaCl3] (21) und [(cAACMe)(PCy3)Pt→GaCl3] (22), während die oxidative Addition der Hg–Cl-Bindung an das Platinzentrum von 14 im Komplex [PtCl(HgCl)(cAACMe)(PiPr3)] (23) resultierte. Die Synthese von 23 gelang auch durch Umsetzung mit Kalomel unter Abscheidung eines Äquivalentes elementaren Quecksilbers.
Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Übergangsmetall-vermittelten Dehydrokupplung von Dihydroboranen. Die Umsetzung von [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) mit BBr3 und Br2BPh lieferte die Borylkomplexe 18 und 19, welche vollständig charakterisiert wurden. Die Reaktivität von 13 und 14 gegenüber den Lewis-Säuren GaCl3 und HgCl2 zeigt ebenfalls Analogien zu der von Bis(phosphan)platinkomplexen. Reaktion mit GaCl3 führte hierbei zur Bildung der MOLP-Komplexe [(cAACMe)(PiPr3)Pt→GaCl3] (21) und [(cAACMe)(PCy3)Pt→GaCl3] (22), während die oxidative Addition der Hg–Cl-Bindung an das Platinzentrum von 14 im Komplex [PtCl(HgCl)(cAACMe)(PiPr3)] (23) resultierte. Die Synthese von 23 gelang auch durch Umsetzung mit Kalomel unter Abscheidung eines Äquivalentes elementaren Quecksilbers.
Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Übergangsmetall-vermittelten Dehydrokupplung von Dihydroboranen. Vor Beginn dieser Reaktivitätsstudien wurde zunächst eine vereinfachte Syntheseroute für Dihydroborane entwickelt. Durch Umsetzung von Cl2BDur mit HSiEt3 konnte auf diese Weise der Syntheseaufwand deutlich verringert und die Ausbeute an H2BDur von 74% auf 98% deutlich gesteigert werden. Zur Dehydrokupplung wurden neben Gold-, Rhodium- und Iridiumkomplexen auch Platinkomplexe mit H2BDur umgesetzt. Die Untersuchungen mit Gold- und Rhodiumverbindungen erwiesen sich hierbei als erfolglos und die Umsetzung der Iridiumpincerkomplexe [(PCP)IrH2] 26 und 27 (tBuPCP, AdPCP) mit H2BDur lieferte die Boratkomplexe 28 und 29 mit κ2-koordinierten {H2BHDur}-Liganden. Analog konnte bei Umsetzung von 26 mit H2BThx der Boratkomplex 30 spektroskopisch beobachtet, jedoch nicht isoliert werden. Bei den Komplexen 28 - 30 handelt es sich um die ersten κ2-σ:σ-Dihydroboratkomplexe mit sterisch anspruchsvollen Arylsubstituenten. Neben den Iridiumpincerkomplexen wurde auch der Komplex [Cp*IrCl2]2 mit H2BDur umgesetzt. Die Bildung des Boratkomplexes 34 ist mit einem [1,2]-Shift eines Chloratoms von Iridium auf das Borzentrum verbunden.
Die Reaktivität von H2BDur gegenüber [Pt(PCy3)2] zeigte eine starke Abhängigkeit hängt von der Stöchiometrie. Bei der 1:1-Umsetzung konnten sowohl die farblosen Verbindungen trans-[(PCy3)2PtH2] und Cy3P→BH2Dur (48) isoliert werden, als auch die beiden dunkelroten Verbindungen [(Cy3P)3Pt3(2-B2Dur2)] (36) und [{(PCy3)Pt}4(2-BDur)2(4-BDur)] (37), kristallographisch untersucht werden.
Der B–B-Abstand im π-Diborenkomplex 36 (1.614(6) Å) deutet eindeutig auf die Gegenwart einer B=B-Doppelbindung hin, wobei das Diboren side-on gebunden an zwei der drei Platinatome des Pt3-Gerüsts koordiniert ist. Die Zusammensetzung von 36 und 37 konnte auch durch Elementaranalysen bestätigt werden.
Die Bildung von 36 und 37 deuten auch darauf hin, dass bei dieser Art der Dehydrokupplung multimetallische Wechselwirkungen eine wichtige Rolle für die Stabilisierung der borzentrierten Liganden spielen. So konnten bei der Reaktion von [Pt(PCy3)2] mit zwei Äquivalenten H2BDur neben Cy3P→BH2Dur (48) auch zwei weitere zweikernige Platinverbindungen isoliert und vollständig charakterisiert werden. Erhitzen der Reaktionslösung auf 68°C für 170 Minuten führte hierbei zur Bildung von [{(Cy3P)Pt}2(μ-BDur)(ƞ2:(μ-B)-HB(H)Dur)] (38) mit zwei verbrückenden borzentrierten Liganden, einem Borylen- (BDur) und einem Boranliganden (BH2Dur), welche im 11B{1H}-NMR Spektrum bei δ = 101.3 und δ = 32.8 ppm detektiert wurden. Die Röntgenstrukturanalyse von 38 lässt einen signifikanten σ-BH-Hinbindungsanteil des Boranliganden zu einem der Platinzentren vermuten, was einen anteiligen Pt2→B-Bindungscharakter andeutet. Dieser Befund konnte auch durch DFT-Rechnungen von Dr. William Ewing bestätigt werden.
Die Studien haben auch gezeigt, dass die Bildung von 38 über eine Zwischenstufe verläuft, den hypercloso-Cluster [{(Cy3P)HPt}2(μ-H){μ:ƞ2-B2Dur2(μ-H)}] (39) mit einer tetraedrischen {Pt2B2}-Einheit, zwei terminalen Pt–H-Bindungen sowie je einen die Pt–Pt- bzw. B–B-Bindung verbrückenden Hydridliganden. 39 erwies sich als anfällig gegenüber H2-Eliminierung und lagert bei Raumtemperatur innerhalb von Tagen, bzw. bei 68°C innerhalb einer Stunde unter B–B-Bindungsbruch quantitativ in 38 um, welche selbst keinen direkten Bor–Bor-Kontakt mehr aufweist.
Auf Grundlage der beschriebenen Resultate wurde zudem ein einfacher Zugang zu zweikernigen Platinkomplexen entwickelt. Demnach gelang es, den literaturbekannten zweikernigen Komplex [Pt2(μ:ƞ2-dppm)3] (50) (dppm = Ph2PCH2PPh2) durch Umsetzung von [Pt(nbe)3] mit dppm in guten Ausbeuten zu synthetisieren. Des Weiteren wurde die Reaktivität von 50 gegenüber verschiedenen Lewis-Säuren untersucht. Ein Großteil dieser Umsetzungen war mit der Bildung von schwer löslichen Feststoffen verbunden, weshalb lediglich bei der Reaktion mit Br2BPh und Br2BMes geringe Mengen an definiertem Produkt isoliert und durch Röntgenstrukturanalyse charakterisiert werden konnten. Demnach führte die Umsetzung von 50 mit Br2BPh oder Br2BMes zur oxidativen Addition beider B–Br-Bindungen an je eines der Platinzentren und der Bildung der verbrückenden Borylenplatinkomplexe 51 und 52. NMR-spektroskopische Studien deuteten eine analoge Reaktivität von Br2BDur und Br2BFc an, wobei die Komplexe 53 und 54 noch nicht vollständig charakterisiert werden konnten.
Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antikörper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb möglicherweise auch für die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. Für die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivität des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien überprüft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen ähnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin überlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem nächsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Veränderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate führten zu einem Arrest in der G2-Phase und in höheren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung über Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenbürtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizität, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Fähigkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht darüber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind.
Platinbasierte Chemotherapie ist die effektivste Chemotherapie für das fortgeschrittene Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur durch Platin entstandener DNA-Schäden. Zwei Studien die die Rolle von ERCC1 per Immunhistochemie als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie beim ACC untersuchten kamen zu sich widersprechenden Ergebnissen. Beide Studien nutzten den ERCC1-Antikörper Klon 8F1 der sich später als nicht spezifisch herausstellte. Das Ziel der Doktorarbeit war die Evaluation von ERCC1 mit einem neuen hoch spezifischen Antikörper in einer großen Kohorte von Patienten mit ACC.
Material und Methoden: 146 Patienten mit verfügbaren FFPE-Schnitten wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie im Median für 6 Zyklen, nämlich Cisplatin (n=131) oder Carboplatin (n=15), in den meisten Fällen in Kombination mit Etoposid (n=144 , Doxorubicin (n=131) und Mitotane (n=131). Die Immunhistochemische Färbung wurde mit dem neuen Antikörper Klon 4F9 durchgeführt. Der Zusammenhang zwischen ERCC1-Expression und klinischen Parametern, Therapieansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde analysiert.
Ergebnisse: Eine hohe ERCC1-Expression wurde in 66% der Tumorproben beobachtet. Während der Chemotherapie zeigte sich bei 43 Pateinten ein Therapieansprechen (29,5%), bei 49 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (33,6%), bei 8 Patienten ein gemischtes Ansprechen (5,5%) und bei 46 Pateinten ein Krankheitsprogress (31,5%), ohne Zusammenhang zur ERCC1-Expression. Auch zeigte sich kein signifikanter Zusammenhanf zwischen der ERCC1-Expression und dem progressionsfreien Überleben (Median 6.5 vs. 6 Monate, P=0.33, HR=1.23, 95%CI=0.82-2.0) oder dem Gesamtüberleben.
Zusammenfassung: Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ERCC1-Expression und der Platinsensitivität beim Nebennierenrindenkarzinom. Somit werden andere Biomarker zur Therapieentscheidung benötigt.
Die Klasse der Iminoborylkomplexe wurde systematisch untersucht und bezüglich der metallgebundenen Coliganden und des sterischen Anspruchs der Iminofunktion variiert. Die drastische Verringerung des Raumbedarfs der Iminofunktion ermöglichte im Verlauf der Synthese von trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡NiBu)] erstmals, das zuvor lediglich postulierte Borylintermediat NMR-spektroskopisch zu beobachten. Darüber hinaus lieferten die NMR-Spektren Hinweise auf das Vorliegen einer Gleichgewichtsreaktion, bei der es sich eventuell um eine Cyclodimerisierung handeln könnte. Außerdem führte der geringere sterische Schutz der B≡N-Dreifachbindung zu einer signifikant erhöhten Reaktivität, welche die Darstellung des ungewöhnlichen zweikernigen Komplexes [1,4-{trans-(Cy3P)2BrPt(B{NHiBu}NH)}2C6H4] ermöglichte. Der beachtliche stabilisierende Einfluss des Platinfragments auf die Iminoborylfunktion spiegelt sich in den Ergebnissen ausführlicher Reaktivitätsstudien wider. So stellt beispielsweise in trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡NSiMe3)] nicht das niedervalente Boratom das elektrophile Zentrum dar. Stattdessen reagierte Natrium(phenylacetylid) unter Substitution des Bromidliganden und Bildung von trans-[(Cy3P)2(PhC≡C)BrPt(B≡NSiMe3)]. Die 1,2-Addition dipolarer Substrate erfolgte in allen Fällen entsprechend der Polarität und hochgradig trans-selektiv. Auf diese Weise konnten im Rahmen der beschriebenen Arbeit durch Hydroborierung der B≡N-Dreifachbindung auch die ersten Vertreter von wasserstoffsubstituierten Borylkomplexen ohne zusätzliche Stabilisierung durch eine Lewis-Base realisiert werden. Außerdem zeigte sich bezüglich der Addition protonenaktiver Reagenzien eine Abhängigkeit von der Brønsted-Acidität der Substrate und dem sterischen Anspruch beider Reaktionspartner. Trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡NSiMe3)] reagierte erst unter sauren Bedingungen mit Wasser unter 1,2-Addition an die Iminoborylfunktion und bildet mit Aluminiumchlorid das Lewis-Addukt trans-[(Cy3P)2BrPt{BN(SiMe3)AlCl3}], welches den ersten neutralen Borylenkomplex eines Gruppe 10-Metalls darstellt. Des Weiteren gelang es, die bewährte Strategie zum Aufbau reaktiver Bor−Element-Dreifachbindungen in der Koordinationssphäre von Übergangsmetallen zur Generierung der ersten stabilen B≡O-Dreifachbindung zu nutzen. Der durch reversible Eliminierung von Trimethylbromsilan gebildete neutrale Oxoborylkomplex trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡O)] erwies sich ebenfalls als erstaunlich stabil. Die Infrarotdaten weisen auf eine ausgesprochen starke Kraftkonstante der B≡O-Bindung hin. In Übereinstimmung hiermit bestätigten quantenchemische Untersuchungen das Vorliegen zweier orthogonaler π-Bindungen zwischen diesen Elementen. Die konstitutionelle Zusammensetzung des Oxoborylkomplexes konnte darüber hinaus auch durch die Ergebnisse von Röntgenbeugungsexperimenten belegt werden. Aufgrund massiver Fehlordnung beider anionischer und annähernd isosterer Liganden konnten die strukturellen Parameter allerdings nicht verlässlich bestimmt werden. Dieses Problem konnte jedoch durch Substitution des trans-ständigen Bromidliganden überwunden werden. Die Reaktion mit Tetrabutylammoniumthiophenolat verlief selektiv unter Metathese der Pt−Br-Bindung, wodurch die Oxoboryleinheit unangetastet blieb. Das Reaktionsprodukt trans-[(Cy3P)2(PhS)Pt(B≡O)] zeigt die bis dato kürzeste B−O-Bindung. Die formale Bindungsverkürzung im Vergleich zu einer Doppelbindung ist hierbei nur etwas geringer als für die entsprechenden Kohlenstoffanaloga. Auch die trans-ständigen Coliganden tragen essentiell zur Stabilisierung der Oxoborylfunktion bei und können demnach nicht nur als Zuschauerliganden betrachtet werden. So war die Abstraktion des Bromids von trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡O)] mit der sofortigen Cyclodimerisierung des kationischen Komplexes unter Bildung von trans,trans-[(Cy3P)2Pt(BO2B)Pt(PCy3)2][Al(Pftb)4]2 verbunden, in dem die Verbrückung zweier Metallzentren über einen Dioxodiboretandiylliganden erstmals experimentell verwirklicht werden konnte. Durch die Gegenwart eines Überschusses an Acetonitril konnte die durch Bromidabstraktion erhaltene monomere, kationische Spezies stabilisiert werden. Strukturelle und vor allem infrarotspektroskopische Eigenschaften des ionischen Reaktionsprodukts trans-[(Cy3P)2(MeCN)Pt(B≡O)][BArf4] zeigen hierbei, dass mit der Einbringung einer positiven Ladung in den Komplex eine leichte Verstärkung der B≡O-Bindung einhergeht. Eine geringe Schwächung dieser Bindung wurde hingegen beispielsweise für das Addukt trans-[(Cy3P)2BrPt(B≡OBPf3)] festgestellt. So führte die Koordination des Lewis-aciden Borans BPf3 an das Sauerstoffatom des Oxoborylkomplexes zu einer erhöhten π-Rückbindung. Diese Ergebnisse betonen nochmals die nahe Verwandtschaft der neuen Klasse der Oxoborylkomplexe mit den gut untersuchten und wertvollen Carbonylkomplexen und vermitteln darüber hinaus einen Eindruck der vielfältigen Reaktivität dieser Verbindungen.
Die Reaktion der Verbindungen trans-[Pt{B(Br)(R)}Br(PCy3)2] mit Lewis-aciden Bromboranen BBr2(R) liefert Bromo-verbrückte, zweikernige Borylkomplexe. Sowie die jeweiligen Phosphan–Boran-Addukte Cy3P–BBr2(R). Die Reaktion von [Pt{B(X)(R)}(-X)(PCy3)]2 mit 4-Picolin erfolgt unter Koordination der Base am Boratom unter formaler Halogenidverschiebung zur Entstehung der ersten neutralen, basenstabilisierten Borylenkomplexe cis-[Pt{B(R)(4-Pic)}X2(PCy3)]. Durch oxidative Addition der B–Cl-Bindung von BCl3 an [Pt(PCy3)2] ist trans-[Pt(BCl2)Cl(PCy3)2] zugänglich, welches durch Reaktion mit Na[BArf4] zum kationischen Borylkomplex trans-[Pt(BCl2)(PCy3)2][BArf4] umgesetzt wird. Durch die strukturelle Charakterisierung von trans-[Pt{B(Br)(Fc)}Br(PiPr3)2] und trans-[Pt{B(Br)(Fc)}(PiPr3)2][BArf4] kann gezeigt werden, dass der Borylligand {B(Br)(Fc)} durch das {Pt(PiPr3)2}-Fragment in einem neutralen sowie in einem kationischen, T-förmigen Komplex stabilisiert werden kann. Die Reaktion von trans-[Pt{B(Br)(NMe2)}(PCy3)2][BArf4] mit Acetonitril führt zur Bildung des kationischen Acetonitrilkomplexes trans-[Pt{B(Br)(NMe2)}(NCMe)(PCy3)2][BArf4]. Durch die Reaktion von trans-[Pt{B(Br)(NMe2)}Br(PCy3)2] mit Na2[B12Cl12] im Verhältnis 2:1 und Zugabe von Acetonitril wird trans-[Pt{B(Br)(NMe2)}(NCMe)(PCy3)2]2[B12Cl12] als erste kationische, metallorganische Verbindung, die durch [B12Cl12]2− stabilisiert wird, erhalten. Die Abstraktion des Bromoliganden aus trans-[Pt{B(4-Pic)(NMe2)}Br(PCy3)2][BArf4] mittels Na[BArf4] führt zur Bildung des ersten dikationischen 14-Elektronenkomplexes trans- [Pt{B(NMe2)(4-Pic)}(PCy3)2][BArf4]2 mit einer freien Koordinationsstelle. Die Reaktion von trans-[Pt(BCat’)Br(PCy3)2] mit MeLi liefert trans-[Pt(BCat’)Me(PCy3)2]. Die Anwesenheit von Alkinen oder Bisphosphanen (P–P) beschleunigt die Reduktive Eliminierung von CatBMe. Die Reaktion von trans–[Pt(BCat’)Me(PCy3)2] mit Cat2B2 führt zu einem Reaktionsgemisch, welches auf einen komplexen Reaktionsverlauf schließen lässt. Diese Prozesse verlaufen assoziativ. Es werden zwei mögliche Reaktionsmechanismen vorgeschlagen. Dies sind I) die reduktive Eliminierungsreaktion aus einem anfänglich gebildeten, hexakoordinierten Platinkomplex und II) eine -Bindungsmetathese der B–B- mit der Pt–C- Bindung. Die oxidative Addition von Cat2B2 an [Pt(PCy3)3] erfolgt reversibel. Die strukturellen Parameter des Bisborylkomplexes im Kristall deuten auf einen sterisch überfrachteten cis-Bis(boryl)komplex mit relativ schwach gebundenen Borylliganden hin. Das neuartige Phosphan P(CH2Cy)3, welches sich durch einen flexiblen sterischen Anspruch auszeichnet, wird als Ligand in niedervalenten Phosphankomplexen eingesetzt. Der Platinkomplex reagiert mit 1,3,5-(C6H3)(BBr2)3 selektiv zu 1,3,5-trans-[Pt(BBr)Br{P(CH2Cy)3}2]3(C6H3), dem ersten Tris(boryl)komplex. Die Bis- und Tris(phosphan)rhodium(I)-Komplexe, welche im Überschuss mit Phosphan im Gleichgewicht vorliegen, reagieren mit CatBH zu trans-[Rh(BCat)ClH{P(CH2Cy)3}2]. [Pt(PCy3)2] reagiert mit CatBH in einer cis-selektiv verlaufenden Reaktion. Die Reaktion von [Pt{P(CH2Cy)3}2] mit CatBH im Überschuss führt zur Bildung von trans-[Pt(BCat)H{P(CH2Cy)3}2], cis-[Pt(BCat)2{P(CH2Cy)2}2] und H2 im Gleichgewicht. Gemäß quantenchemischen Berechnungen erfolgt die oxidative Addition der B–H-Bindung an [Pt(PR3)2] (R=Me, Cy, CH2Cy) ausgehend von einem -Präkursorkomplex. Durch die oxidative Addition der B–H-Bindung von CatBH an cis-[Pt(BCat)H(PR3)2] wird ein hyperkoordiniertes Platin(IV)-Intermediat gebildet, aus welchem das thermodynamisch stabilere trans-konfigurierte Isomer gebildet werden kann. Dieses Platin(IV)-Intermediat stellt die Schlüsselverbindung für die nachfolgende Dehydrokupplung dar. Durch einen Übergangszustand, in welchem Diwasserstoff abgespalten werden kann, wird ein cis-Bis(boryl)platinkomplex gebildet. Durch eine -Bindungsmetathese mit der B–H-Bindung von CatBH kann die B–B-Bindung geknüpft und Diboran(4) abgespalten werden. Das metallhaltige Produkt dieser Reaktion ist identisch mit dem trans-(Boryl)(hydrido)platinkomplex. Durch die Flexibilität der P(CH2Cy)3-Liganden werden durchweg Intermediate berechnet, welche geringere Deformationskräfte aufweisen als mit den rigiden PCy3-Liganden.
Metall-basierte Antitumorwirkstoffe wie Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin sind weltweit für die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen. Resistenzbildung, starke Nebenwirkungen und ein eingeschränktes Spektrum responsiver Tumoren schränken jedoch ihren Anwendungsbereich ein. Daher ist die Suche nach neuen Platinverbindungen mit verbesserten Eigenschaften sowie Antitumor-aktiven Metallkomplexen anderer Metalle ein aktuelles Forschungsthema. Durch die Einbettung der Wirkstoffe in entsprechende Trägermaterialien und eine Freisetzung mit präziser zeitlicher und räumlicher Kontrolle sollten sich zudem die Nebenwirkungen deutlich reduzieren lassen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde daher eine Serie von quadratisch-planaren Platin(II)- und Palladium(II)-Komplexen mit N^N^S-Chelatliganden auf der Basis von N-Phenyl-2-(pyridin-2-ylmethylen)hydrazin-1-carbothioamid und N-Phenyl-2-(chinolin-2-ylmethylen)hydrazin-1-carbothioamid synthetisiert, die mit längeren Alkylketten funktionalisiert wurden, um eine hohe Affinität für Lipid-basierte Microbubbles als Träger zu erreichen, aus denen die Metallkomplexe dann unter Einwirkung von Ultraschall freigesetzt werden sollten. Es wurden drei verschiedene Ligandenfamilien ausgehend von der Grundstruktur L = R1-CR2=N-NH-C(S)-NH-R3 synthetisiert, wobei R1 = 2-Pyridyl oder 2-Chinolinyl, R2 = H, CH3, C8H17 oder C10H21 und R3 = CH3 oder C6H5 gewählt wurden. Die Umsetzung der Liganden mit Kaliumtetrachloridoplatinat(II), Natriumtetrachloridopalladat(II) oder [PdCl2(cod)] mit cod = 1,5-Cyclooctadien führte zu neutralen N^N^S-Komplexen [MCl(L)] mit M = Pd, Pt in allgemein guter Ausbeute. Die Kristallstruktur von [PtCl(L)] mit R1 = 2-Pyridyl, R2 = C10H21 und R3 = CH3 bestätigte zudem die quadratisch-planar Koordination des Metalls durch den N^N^S-koordinierten Liganden und ein Chlorid-Anion. Die Verbindungen mit R3 = CH3 zeigen im 195Pt NMR zwei Peaks, was auf das Vorliegen eines Isomerengemischs hindeutet, wobei die Daten vermuten lassen, dass neben der N^N^S-gebundenen Hauptspezies noch eine weitere mit N^N^N-koordiniertem Liganden und freier SH-Gruppe vorliegt. Solche Isomerengemische sind für biologischen Anwendungen ungeeignet, da die Isomere eine unterschiedliche Aktivität aufweisen können. Die anderen Platin(II)-Komplexe zeigen dagegen im 195Pt NMR nur einen Peak und sind somit für Cytotoxizitätsstudien geeignet. Mit Hilfe des MTT-Assays wurden EC50-Werte an verschiedenen Gliablastom-Zellinien für zwölf einheitliche Komplexe bestimmt. Für die potentesten Verbindungen wurden EC50-Werte im unteren mikromolaren Bereich ermittelt (2–9 µM), so dass die Aktivität teilweise sogar die von Cisplatin als Referenzverbindung übertraf. Insbesondere die Variation der aromatischen Oberfläche in den Pyridyl- vs. Chinolinylverbindungen hatte jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die EC50-Werte. Zudem führte eine Verlängerung der R2-Seitenkette bei den Palladium(II)-Verbindungen zu einer niedrigeren Aktivität. Die Verteilungskoeffizienten logP ergaben für alle Verbindungen recht ähnliche positive Werte, was die Lipophilie der Neutralkomplexe belegte. Für eine weitere Strukturvariation wurden außerdem zwei Azido-Komplexe [M(N3)(L)] mit M = Pd, Pt in moderater Ausbeute synthetisiert. Diese wurden dann in einer „iClick“-Reaktion unter sehr milden Bedingungen mit Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester zu den Triazolat-Komplexen [M(triazolateR,R')(L)] umgesetzt. Durch 1H NMR- und 19F NMR-spektroskopische Untersuchungen wurden gezeigt, dass diese teilweise als Isomerengemische vorliegen, da das Triazolat entweder über das N1-, N2- oder N3-Stickstoffatom an das Metall gebunden sein kann. Für eine ausgewählte Verbindung mit M = Pt und DMAD als Alkin wurde die Kinetik der „iClick“-Reaktion mit Hilfe der 1H NMR Spektroskopie untersucht. Die ermittelte Geschwindigkeitskonstante 2. Ordnung k2 = (1.82 ± 0.05).10-1 L mol-1 s 1 ist vergleichbar zum Beispiel der der etablierten strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC). Für die Einbettung der lipophilen Metallkomplexe in ein Ultraschall-aktivierbares Trägersystem wurden aus Dipalmytoylphosphatidylcholin, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphat, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-methoxy(polyethylenglycol)-2000 Ammonium Salz und Komplexlösung unter Zusatz von Octafluopropan gasgefüllte Microbubbles hergestellt. Stabilitätsversuche zeigten, dass die Bläschenzahl selbst unter Normalbedingungen innerhalb von 2 h um 50% abnimmt. Daher sollten die Microbubbles vor jeder Verwendung täglich frisch hergestellt und möglichst unmittelbar danach verwendet werden. Ein unmittelbares Zerplatzen der Bläschen wurde durch Behandlung mit Ultraschall bei 500 Hz erreicht. Die Viabilität der verwendeten GaMG-Zellen wudre unter diesen Bedingungen jedoch nicht beeinträchtigt. Dennoch war die auf die Microbubbles geladene Platin-Konzentration zu niedrig, um mit dem MTT-Assay einen signifikanten Unterschied zwischen beladenen und unbeladenen Bläschen zu erreichen, so dass hier in Zukunft noch weitere Optimierungen erforderlich sein werden.