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Die Maligne Hyperthermie ist eine latente Myopathie, deren Anlageträger im täglichen Leben nicht ohne weiteres zu identifizieren sind. Gerät eine zur MH-veranlagte Person jedoch in Kontakt mit einer der Triggersubstanzen (volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien), so kommt es durch den vererbten Defekt im Ryanodin-Rezeptor zu einem Hypermetabolismus der Skelettmuskulatur, verbunden mit Laktatazidose, Kohlendioxidanstieg und Temperaturerhöhung. Der derzeitige Goldstandard der MH-Diagnostik, der In-vitro Kontrakturtest, erfordert eine invasive Muskelbiopsie vom Patienten sowie zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen. Die nicht-invasive molekulargenetische Diagnostik führt nur bei einem Teil der Patienten zur endgültigen Diagnose, da nur bei ungefähr 40 % aller MH-Familien eine der untersuchten Mutationen gefunden wird. Um ein minimal-invasives Testverfahren zu entwickeln, das auf alle Patienten anwendbar ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die intramuskuläre Bestimmung der CO2-Partialdruckänderung nach lokaler Applikation der Triggersubstanz Halothan zu einem Unterschied zwischen MH-Veranlagten und nicht MH-Veranlagten führt. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob die intramuskuläre Injektion der Triggersubstanz Sevofluran ebenfalls eine messbare Stoffwechselveränderung hervorruft, die zu einer Unterscheidung zwischen den Gruppen führt. Zur Untersuchung der Reaktion auf Halothan wurden bei 16 freiwilligen Probanden (8 MHS, 8 MHN) je zwei Messeinrichtungen, bestehend aus einem Zuspritzkatheter und einer CO2-Messsonde, im M. vastus lateralis platziert. Nach Applikation von 200 microl Halothan 5 Vol% bzw. 6 Vol% wurden die CO2-Veränderungen für 30 Minuten aufgezeichnet. Zur Detektion etwaiger lokaler oder systemischer Nebenwirkungen erfolgte die Registrierung der Vitalfunktionen sowie bestimmter metabolischer Parameter. Die Untersuchung der Reaktion auf Sevofluran erfolgte an 16 Pietrain-Schweinen (8 MHS, 6 MHN) nach gleicher Methode. Appliziert wurden je 100 microl Sevofluran 2,5 Vol%, 5 Vol%, 7,5 Vol% und 15 Vol% sowie ein Sevofluran-Dantrolen Gemisch. Auch hier wurden systemische und metabolische Parameter bestimmt. Sowohl Halothan als auch Sevofluran führten zu einer lokal gesteigerten messbaren CO2-Produktion. Dabei ergaben sich für beide Substanzen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl für den jeweils bestimmten maximalen CO2-Partialdruck als auch für den berechneten maximalen pCO2-Anstieg. Die Reaktion auf das Sevofluran-Dantrolen Gemisch zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Ausgeprägte systemische oder lokale Nebenwirkungen wurden in keiner der beiden Versuchsreihen beobachtet. Wie auch schon in anderen Studien konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die intramuskuläre Applikation von Triggersubstanzen zu einem lokal gesteigerten Stoffwechsel führt, der sich anhand einer lokalen CO2-Messung verifizieren lässt. Die gemessene Stoffwechselsteigerung ist dabei abhängig von der Art der applizierten Triggersubstanz, ihrer Konzentration sowie dem verwendeten Applikationsverfahren. Bei MH-Veranlagten erfolgt die Steigerung des Stoffwechsels sowohl schneller als auch ausgeprägter, was eine Unterscheidung zwischen ihnen und nicht MH-Veranlagten erlaubt. Das vorgestellte metabolische Messverfahren nach Applikation von Halothan oder Sevofluran ist somit ein Erfolg versprechender Ansatz zur minimal-invasiven Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie.
Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine autosomal dominant vererbte latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen Anästhetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur führen kann. Der Pathomechanismus basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung über funktionell veränderte Ryanodin- (RYR1) oder Dihydropyridinrezeptoren (DHPR) und resultiert in einer stark erhöhten Stoffwechselreaktion der Zelle. Die klinische Symptomatik umfasst Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der Körperkerntemperatur, sowie Tachykardie, Laktatazidose und erhöhte Muskelrigidität. Der Goldstandard für die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest (IVCT).
Volatile Anästhetika sind unbestritten in der Lage eine MH-Krise auszulösen, während die Rolle von Succinylcholin bis heute kontrovers diskutiert wird. In dieser Studie wurde der Einfluß von Succinylcholin in der Entstehung einer MH-Krise an MH-veranlagten (MHS) und MH-nichtveranlagten (MHN) Schweinen untersucht. Es wurden die hämodynamischen und metabolischen Veränderungen nach Gabe von Succinylcholin, Halothan oder beider Substanzen analysiert. Hierfür wurden nach Zustimmung der lokalen Ethikkommission 27 MHS und 30 MHN Tiere narkotisiert und beatmet. Nach Narkoseeinleitung wurden CO2- Messsonden in der V. femoralis und dem M. triceps brachii platziert. Die Tiere wurden in 3 Versuchsgruppen unterteilt: Gruppe A erhielt Succinylcholin intravenös in einer Dosierung von 4mg/kg, Gruppe B Halothan in steigender Konzentration (0,5, 1.0 Vol%) und Gruppe C Succinylcholin und Halothan in Kombination. Die Vitalwerte wurden kontinuierlich überwacht. Vor Zugabe der Triggersubstanzen waren die Vitalwerte zwischen den MHS und MHN Tieren vergleichbar. In der Gruppe der MHN Tiere zeigten sich keine relevanten Änderungen der hämodynamischen und metabolischen Parameter. Succinylcholin oder Halothan induzierten signifikante metabolische und hämodynamische Veränderungen in den MHS Schweinen. In der Gruppe der MHS Tiere, die beide Substanzen in Kombination erhielten wurden diese Effekte noch potenziert. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass Succinylcholin als alleiniger Trigger eine MH auslösen kann.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 1124 Patienten, die sich aufgrund eines MH-verdächtigen Narkosezwischenfalls an der MH-Ambulanz in Würzburg zwischen 1974 und 2012 vorstellten und mittels eines IVCT untersucht wurden retrospektiv untersucht. In die Studie wurden 198 Patienten eingeschlossen. Der intraoperative Verlauf wurde anhand von Narkoseprotokollen rekonstruiert. 60 Patienten wurden als MHS, 18 als MHSh (muskuläre Kontrakturentwicklung nur nach Halothan Exposition), 3 als MHSc (muskuläre Kontrakturentwicklung nur nach Koffein Exposition) und 117 als MHN klassifiziert. Succinylcholin wurden zur Narkoseführung in 90% aller MHS Patienten und 89% aller MHN Patienten verwendet. Succinylcholin wurde in 21% der MHS Patienten als einziger MH-Trigger eingesetzt. Ausschließlich volatile Anästhetika kamen in 10% der MHS Patienten zum Einsatz. In einem Großteil der MHS und MHN-Fälle fiel nach Gabe von Succinylcholin ein Masseterspasmus auf. Herzrhythmusstörungen und erhöhte CO2 Werte waren ebenfalls häufig zu beobachten. Dantrolen wurde nur in wenigen Fällen appliziert.
Zusammenfassung: Succinylcholin konnte in unserer Studie eine MH als alleiniger Trigger auszulösen. Die Kombination von Halothan und Succinylcholin verstärkt die hämodynamischen und metabolischen Veränderungen im Verlauf einer MH deutlich. Neuere Inhalationsanästhetika sind zwar weniger potent als Halothan, können aber ebenfalls eine MH auslösen. Die MH ist somit auch heute noch eine ernst zu nehmende Komplikation in der Anästhesie, die zum Tode des Patienten führen kann. Jeder Anästhesist und Intensivmediziner muss in der Lage sein dieses Krankheitsbild zu erkennen und zu therapieren. Bei Anwendung von MH-Triggersubstanzen in der Narkoseführung muss Dantrolen als Mittel der Wahl für eine Therapie zur Verfügung stehen.
Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine akute, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei disponierten Patienten durch Exposition mit volatilen Anästhetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien ausgelöst wird. Sie zeigt sich in einer unkontrollierten Stoffwechselsteigerung mit Laktatazidose und Kohlendioxidanstieg. Der bisherige Goldstandard der MH-Diagnostik ist der In-vitro Kontrakturtest (IVCT), dessen Nachteile allerdings in seiner Invasivität und der damit verbundenen Belastung für den Patienten, seinem finanziellen und zeitlichen Aufwand, sowie der schlechten Standardisierbarkeit liegen. Ein weniger invasives und aufwendiges Verfahren ist somit ein vordringlicher Gegenstand anästhesiologischer Forschung. Wir nahmen an, dass die lokale, intramuskuläre Applikation von Halothan und Koffein bei MH-Veranlagten einen signifikant stärkeren lokalen Anstieg der Laktat- und Kohlendioxidkonzentration auslöst als bei MH nicht veranlagten Probanden, ohne dass dieser Anstieg mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Mit diesem minimal-invasiven Verfahren sollte die Diagnose einer MH-Veranlagung möglich sein. Mit Genehmigung der örtlichen Ethikkommission wurden bei 22 MH veranlagten Probanden (MHS [MH-suseptible]), 24 MH nicht veranlagten Probanden (MHN [MH-nonsusceptible]) und 7 Kontrollprobanden ohne persönliche oder familiäre MH-Vorgeschichte drei modifizierte Mikrodialyse (MD) -Sonden und eine CO2-Partialdruckmesssonde im M. rectus femoris des Oberschenkels platziert. Nach Äquilibrierung wurde an die Spitze der ersten MD-Sonde 250 µl 80 mM Koffein injiziert. Die zweite doppelläufige MD-Sonde wurde mit 300 µl Halothan 10 Vol% gelöst in Sojabohnenöl perfundiert. Die dritte MD-Sonde diente zur Kontrollmessung. Im Dialysat wurde jeweils Laktat photospektrometrisch bestimmt. An die Spitze der CO2-Partialdruckmesssonde wurde 500 µl 80 mM Koffein appliziert und der CO2-Partialdruck fortlaufend gemessen. Systemische hämodynamische und metabolische Parameter sowie das Schmerzempfinden des Probanden (mittels visueller Analogskala) wurden kontinuierlich gemessen. Bei gleichen Ausgangswerten führte die lokale, intramuskuläre Applikation von Koffein bzw. Halothan bei MHS-Probanden zu einem signifikant stärkeren Laktatanstieg im Vergleich zu MHN- und Kontrollprobanden. Die Messungen der intraindividuellen Kontrollsonde unterschieden sich nicht signifikant innerhalb der drei Gruppen. Die CO2-Partialdruckmessung ergab, dass sich bei gleichen Ausgangswerten der Partialdruckanstieg nach lokaler Applikation von Koffein bei den MHS-Probanden signifikant vom Anstieg bei den MHN- und Kontrollprobanden unterschied. Als Zeichen der abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren das Serum-Myoglobin, die Serum-Kreatinkinase und das Schmerzgefühl bei den MHS-Probanden signifikant höher als bei MHN- und Kontrollprobanden. Systemische hämodynamische und metabolische Parameter blieben bei allen drei Probandengruppen im Normbereich. Somit konnte gezeigt werden, dass die lokale, intramuskuläre Stimulation mit Koffein und Halothan nur bei MH-Veranlagten die lokale Laktat- und Kohlendioxidkonzentration signifikant erhöht, ohne dass dies mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen erstmals, dass ein minimal-invasives Verfahren in Form eines metabolischen Provokationstests zur Diagnose einer maligne-Hyperthermie-Veranlagung möglich ist.
Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine metabolische Myopathie. Sie veranlagt zu einer potentiell lebensgefährlichen Stoffwechselentgleisung, die durch Exposition mit bestimmten Triggersubstanzen, insbesondere volatilen Anästhetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien, ausgelöst wird. Dabei führt ein Defekt in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums der Skelettmuskulatur zur unkontrollierten Stoffwechselsteigerung. Zahlreiche Medikamente weisen in ihrem Nebenwirkungsprofil das Risiko von Rhabdomyolysen oder Myalgien auf. Unter Therapie von Cerivastatin kam es in 52 Fällen zu tödlichen Verläufen, so dass das Medikament 2001 vom Markt genommen wurde. Wir untersuchten Maligne Hyperthermie suszeptible Schweinemuskeln im In-vitro-Kontrakturtest (IVCT) unter Inkubation mit Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin, Ciprofloxacin und Gemfibrozil. Für diese Medikamente sind derartige unerwünschte Arzneimittelwirkungen beschrieben. Wir konnten dabei zeigen, dass der Maligne Hyperthermie suszeptible (MHS) Muskel anscheinend empfindlicher auf Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin und Ciprofloxacin reagiert als der Maligne Hyperthermie negative (MHN). Das zeigte sich anhand der gegenüber den nicht suszeptiblen Muskeln signifikant höher ansteigenden Ruhespannung der MHS-Muskelpräparate im IVCT. Wir erklären dieses Ergebnis durch die beim MHS-Muskel labilere Ca2+-Homöostase. Gemfibrozil scheint hingegen auf die Ca2+-Homöostase keinen Einfluss zu haben, jedoch in hohen Konzentrationen myotoxisch zu wirken. Eine Kombination mit anderen Medikamenten, die durch die gleichen Enzymsysteme abgebaut werden, sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen, um eine Kumulation im Organismus zu vermeiden.
Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung mit variabler Penetranz und Expressivität. Es kommt zu einem übermäßigen Calciumeinstrom in die Skelettmuskelzelle nach Triggerexposition aufgrund einer Fehlfunktion des verantwortlichen Ryanodinrezeptors (RYR1). Bei den bekannten Triggern handelt es sich um depolarisierende Muskelrelaxantien und volatile Anästhetika wie Halothan, aber auch andere Stoffe können diese Triggerfunktion ausüben. Das Phenolderivat Chlorocresol, ein in vielen Medikamenten gebräuchliches Konservierungsmittel, wird als fragliche Triggersubstanz bezüglich ihres Effektes auf die Skelettmuskulatur von MHS gegenüber MHN-Patienten im In-Vitro-Kontraktur-Test (IVCT) getestet. Zudem wurden mit der high pressure liquid chromatography (HPLC) die Serumkonzentrationen an Chlorocresol von Patienten gemessen, welche vor einer Bypassoperation eine definierte Menge eines chlorocresolhaltigen Heparinpräparates erhalten haben. Chlorocresol zeigt im IVCT eine signifikante Differenz zwischen MHN- und MHS-Patienten. Somit ließe sich dieser Stoff auch in der Diagnostik der MH einsetzen. Die Serumwerte von Chlorocresol bei Patienten, die eine definierte Dosis an chlorocresolhaltigen Heparin erhalten haben, lagen unter der Nachweisgrenze, welche wiederum deutlich unter der im IVCT gefundenen für eine Muskelkontraktur erforderlichen Mindestkonzentration an Chlorocresol lag. Folglich scheint keine Gefahr für MH-Träger, durch Gaben von üblichen Mengen an chlorocresolhaltigen Medikamenten eine MH-Krise auszulösen.