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Pharmakokinetische und molekularpharmakodynamische Aspekte inhalativ angewandter Glucocorticoide
(2005)
In der vorliegenden Arbeit wurden vielfältige pharmakokinetische bzw. molekularpharmakodynamische Aspekte topisch angewandter Glucocorticoide untersucht und deren klinische Relevanz diskutiert. Um die Potenz der Glucocorticoide vergleichen zu können, wurden deren relative Rezeptoraffinitäten zum humanen Glucocorticoidrezeptor mit Dexamethason als Referenzsubstanz bestimmt. Dabei zeigte sich, dass Glucocorticoide der neueren Generation wie Mometasonfuroat und Fluticasonpropionat sich in ihrer Assoziationskinetik unterschieden, während die Dissoziationskinetik vergleichbar war. Damit wurde erstmals für Mometasonfuroat eine relative Rezeptoraffinität berechnet, die einen unmittelbaren Vergleich mit weiteren in der Literatur publizierten Daten anderer Glucocorticoide erlaubte. Diese relative Rezeptoraffinität ist die höchste aller soweit bekannten inhalativen Glucocorticoide. In Kompetitionsversuchen wurde erstmals gezeigt, dass die in vitro nachgewiesenen Metabolite des Mometasonfuroats eine signifikante Rezeptoraffinität aufwiesen. Die Potenz dieser Metabolite ist dabei vergleichbar mit der von anderen inhalativ angewandten Corticosteroiden, wie Flunisolid und Triamcinolonacetonid. Mometasonfuroat konnte damit als das einzige inhalative Glucocorticoid charakterisiert werden, dessen Metabolite affiner als Dexamethason sind. Weiterführend zu den Erkenntnissen zur Rezeptorkinetik des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats wurde erstmals die vergleichende Kinetik der mRNA-Induktion auf zellulärer Ebene untersucht. Diese wurde am Beispiel des Glucocorticoid-regulierten CD163 in humanen Monocyten verfolgt. Es wurde eine Methode adaptiert, die schließlich eine Quantifizierung der CD163-mRNA mittels Real-time-PCR ermöglichte. Es zeigte sich, dass die Anzahl der neu gebildeten mRNA-Kopien direkt von der Rezeptoraffinität und der Konzentration des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats abhängig war. Die unterschiedliche Assoziationsgeschwindigkeit der beiden Glucocorticoide spiegelte sich jedoch nicht in einer schnelleren Induktion der CD163-mRNA wider. Neben der spezifischen Rezeptorbindung werden Glucocorticoide auch unspezifisch an Gewebe gebunden. Es wurden erstmals umfassende In-vitro-Versuche zur Bindung des Mometasonfuroats, Ciclesonids und seines aktiven Metaboliten an humanes Lungengewebe durchgeführt. Die Adsorption der Glucocorticoide an humanes Lungengewebe verlief schnell und war vergleichbar hoch. Die wesentlichen Unterschiede zwischen den Substanzen beruhten dabei auf den nach Equilibrierung mit Plasma im Gewebe verbleibenden Konzentrationen. Es stellte sich heraus, dass Mometasonfuroat im Vergleich zu Fluticasonpropionat, Ciclesonid und dessen aktivem Metabolit Desisobutyryl-Ciclesonid die niedrigste Gewebeaffinität aufwies (Fluticasonpropionat > Ciclesonid > Desisobutyryl-Ciclesonid > Mometasonfuroat). Es konnte eine gute Übereinstimmung der in vitro Bindungsverhältnisse an Lungengewebe mit klinischen In-vivo-Daten aufgezeigt werden. Aus den zuvor in der Literatur beschriebenen Untersuchungen ließen sich zwar Hinweise auf die hepatische Metabolisierung des Mometasonfuroats entnehmen, doch Ergebnisse einer möglichen Metabolisierung bzw. der Stabilität in humanem Spezimen von therapeutischer Relevanz lagen soweit nicht vor. Somit wurde die Stabilität dieses Glucocorticoids im humanen Lungengewebe und Plasma systematisch untersucht. Dabei wurde eine unbekannte Substanz detektiert, die mittels HPLC-MS/MS, 1H- und 13C-NMR eindeutig als das 9,11-Epoxid des Mometasonfuroats identifiziert wurde. Kompetitionsversuche am humanen Glucocorticoidrezeptor zeigten, dass die relative Rezeptoraffinität des 9,11-Epoxy-Mometasonfuroats hoch war und wiederum vergleichbar mit der Bindungsaffinität des Triamcinolonacetonid oder Flunisolid. Das Auflösungsverhalten inhalativ angewandter Glucocorticoide in Bronchialflüssigkeit spielt eine entscheidende Rolle für deren weitere Verteilungskinetik und Wirkungen. Es wurde erstmals eine Methode entwickelt, mit der neben Morphologie und Größe der Partikel aus kommerziell erhältlichen Arzneiformen auch das Auflösungsverhalten in Bronchialsekret untersucht werden konnte. Durch den Einsatz der Raster-Elektronen-Mikroskopie wurde eine maximale Sensitivität zur Beobachtung der Partikelveränderungen bis zu einer Größe von 0,5 µm gewährleistet. Am Beispiel des Beclomethasondipropionats wurde gezeigt, dass die Arzneistoffpartikel aus verschiedenen Dosieraerosolen nach einer raschen Auflösung rekristallisieren. Erst diese Rekristallisation ist offenbar die Grundlage für eine nachfolgende langsame Auflösung und Umverteilung des Arzneistoffs ins Plasmakompartiment. Da diese neuartigen Beobachtungen in vollkommener Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Daten nach Inhalation dieses Glucocorticoids stehen, darf angenommen werden, dass sich vergleichbare Vorgänge in vivo abspielen.