Refine
Has Fulltext
- yes (17)
Is part of the Bibliography
- yes (17)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (17)
Language
- German (17) (remove)
Keywords
- Prostatakrebs (17) (remove)
Institute
- Urologische Klinik und Poliklinik (5)
- Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (4)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (3)
- Lehrstuhl für Biochemie (2)
- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie (1)
- Medizinische Fakultät (1)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (1)
Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
Die Detektion des Prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) mittels kombinierter Positronenemissions- und Computertomographie (PET/CT) ist ein etabliertes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Prostatakarzinom. Hierbei ist bislang unklar, ob und wie eine bereits eingeleitete Androgendeprivationstherapie (ADT) die diagnostische Genauigkeit der PSMA-PET/CT beeinflusst. Ziel dieser Arbeit war es, die Detektionsrate der PSMA-PET/CT mit 68Ga-PSMA I&T unter ADT in Abhängigkeit des PSA-Wertes zu evaluieren und mit einer Kontrollgruppe ohne ADT zu vergleichen. In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie analysiert, welche zwischen 2014 und 2018 eine PSMA-PET/CT am Universitätsklinikum Würzburg erhalten haben. Mittels Propensity Score Matching wurde für die Patienten mit ADT innerhalb der letzten 6 Monate vor Durchführung der PSMA-PET/CT eine Kontrollgruppe ohne ADT erstellt. Die Patienten mit ADT (n=62) wiesen eine signifikant höhere Detektionsrate auf als die Patienten ohne ADT (n=62). Die Traceranreicherung unterschied sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Dagegen wiesen die Patienten mit ADT jedoch eine signifikant höhere Tumorlast auf und hatten häufiger Knochen- und Organmetastasen, sodass als Ursache für die höhere Detektionsrate der PSMA-PET/CT bei Patienten mit ADT ein fortgeschritteneres Tumorstadium angenommen wurde. Die Detektionsrate war bei den Patienten mit ADT auch bei niedrigen PSA-Werten hoch. Es scheint daher nicht erforderlich zu sein, eine bestehende ADT vor Durchführung der PSMA-PET/CT im biochemischen Rezidiv abzusetzen und damit das Risiko einer Krankheitsprogression einzugehen. Die Korrelation des PSA-Wertes mit der Tumorlast in der PSMA-PET/CT war bei Patienten mit ADT geringer ausgeprägt als bei Patienten ohne ADT. Patienten unter ADT könnten daher von einer regelmäßigen Durchführung der PSMA-PET/CT zur Überwachung der Krankheitsprogression profitieren. Hier bleibt allerdings eine Kosten-Nutzen-Analyse abzuwarten, da dies deutlich aufwendiger und teurer ist als die Bestimmung des PSA-Wertes.
Für das klinische Management des Prostatakarzinoms werden nuklearmedizinische Verfahren zunehmend relevant. Bildgebung und Therapie, welche gegen das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) gerichtet sind, werden bereits im klinischen Alltag angewendet. Weitere potenzielle Biomarker des Prostatakarzinoms, wie beispielsweise der CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) und der Somatostatinrezeptor Typ 2 (SSTR2), werden zudem als nuklearmedizinische Zielstrukturen diskutiert. Vorangegangene Arbeiten legten einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der PSMA-Expression und der Sensitivität gegenüber Docetaxel in Prostatakarzinomzellen nahe. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war, diesen Mechanismus genauer zu untersuchen. Dabei wurden die Aktivität onkogener Signalwege, die Proliferation und die CXCR4- sowie die Androgenrezeptor (AR)- Expression in Prostatakarzinomzelllinien mit unterschiedlicher PSMA-Expression durchflusszytometrisch quantifiziert. Im zweiten Projektteil sollte der Einfluss von Metformin und verschiedener, bereits in der Prostatakarzinomtherapie angewandter Medikamente (Docetaxel, Dexamethason, Abirateron und Enzalutamid), auf die Expression von PSMA, CXCR4 und SSTR2 untersucht werden. Die Quantifizierung der Expression erfolgte mittels Durchflusszytometrie. Ein kausaler Mechanismus für den Zusammenhang zwischen PSMA-Expression und Docetaxel-Sensitivität konnte in dieser Arbeit schließlich nicht hergestellt werden. Es zeigten sich jedoch vor allem Expressionsmodulationen von PSMA und CXCR4. Mittels Docetaxel konnte z.B. bei C4-2 Zellen eine Verdopplung der PSMA-Expression und eine Verdreifachung der CXCR4-Expression erreicht werden. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Abirateron eine deutliche Heraufregulation der PSMA- Expression bei LNCaP und C4-2 Zellen, sowie eine Zunahme der CXCR4- Expression bei allen untersuchten Zelllinien. Sollte sich der Einfluss der medikamentösen Behandlung auf die Expression von PSMA und CXCR4 bestätigen, kann dies zukünftig zur verbesserten und individualisierten Diagnostik und Therapie von Prostatakarzinompatienten beitragen.
Die miR-200b zeigte sich in zwei unabhängigen Prostatakarzinomkollektiven herabreguliert und in dem verwendeten Hochrisiko Kollektiv erwies sich miR-200b zudem in uni- und multivariaten Analysen in einem retrospektiven Versuchsansatz als geeigneter Marker zur Abschätzung der Prognose des Prostatakarzinoms. Mittels in vitro Experimenten konnten tumorsuppressive Funktionen von miR-200b bestätigt werden, da miR-200b überexprimierende Prostatakarzinom Zelllinien eine geringere Proliferation und eine geringere Autophagie zeigten. Zusätzlich konnte auf funktioneller Ebene, SOAT1 als Zielgen von miR-200b definiert werden. Die funktionelle Bedeutung der miR-200b vermittelten Regulation der SOAT1 Expression konnte in weiteren Experimenten bestätigt werden, indem eine Sensitivierung gegenüber der antiproliferativen Wirkung von SOAT1 Inhibitoren in miR-200b überexprimierenden Prostatakarzinom-Zellen beobachtet werden konnte. Mit diesen Ergebnissen konnte ein Model entwickelt werden, welches einen möglichen Erklärungsansatz der Bedeutung, der von miR-200b vermittelten SOAT1 Regulation für den Fettstoffwechsel des Prostatakarzinoms liefern könnte.
Ziel der Arbeit war es, onkologische und toxizitätsbezogene Langzeitdaten der moderat hypofraktionierten, Cone-beam-CT geführten intensitätsmodulierten Radiotherapie mit simultan integriertem Boost als primäre Therapieform beim lokalisierten Prostatakarzinom zu generieren und mithin zur Diskussion um den Stellenwert dieser Therapieform beizutragen. Dazu wurden die Daten von 346 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom, welche im Zeitraum von 2005-2015 an der Klinik für Strahlentherapie des Uniklinikums Würzburg bestrahlt wurden, ausgewertet.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Bestrahlung mit 2 Gy Äquivalenzdosen von 80,4 beziehungsweise 83 Gy eine Zeit- und kostensparende Alternative zu konventionellen Fraktionierungsregimen bei guten onkologischen Ergebnissen und vertretbarer Toxizität darstellt. Verglichen mit anderen Therapieprotokollen fällt insbesondere die niedrige Rate an später gastrointestinaler Toxizität auf. Diese konnte durch strikte Rektumschonung erreicht werden. Die Applikation einer Antihormontherapie führt bei Hochrisikopatienten zu signifikant besserer biochemischer Kontrolle. Darüber hinaus könnte auch die Bildführung sowie die Applikation eines simultan integrierten Boosts das biochemisch rezidivfreie Überleben positiv beeinflusst haben. Das in Würzburg entwickelte Zielvolumenkonzept mit simultan integriertem Boost scheint sich günstig bezüglich der Rektumtoxizität auszuwirken.
Die primäre Bestrahlung stellt eine kurative Therapieoption des lokalen Prostatakarzinoms dar. In den meisten Fällen weist das Prostatakarzinom Multifokalität auf. Studien zeigen, dass die dominante intraprostatische Läsion (DIL), oder Indexläsion, bedeutend für das Progressionsrisiko ist. Der Einbezug einer MRT-Bildgebung in das Management des Prostatakarzinoms ermöglicht hierbei eine überlegene Gewebebeurteilung. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 54 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 03/2015 bis 03/2017 eine primäre, kurative Bestrahlung eines Prostatakarzinoms am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Es wurde evaluiert, ob im prätherapeutischen Bestrahlungsplanungs-MRT die Identifikation und Konturierung einer DIL möglich ist. In einem weiteren Schritt wurde die Dosisabdeckung der DIL im Bestrahlungsplan analysiert. Zudem wurden die MRT-Befunde mit den histopathologischen Stanzbiopsiebefunden bezüglich der Tumordetektion verglichen und auf Übereinstimmung geprüft.
In dieser Arbeit werden die Toxizitäten und Ansprechraten der postoperativen Bestrahlung des Prostatakarzinoms evaluiert. Das Kollektiv umfasst 219 Patienten, die bei Risikofaktoren eine adjuvante, oder bei PSA-Rezidiv eine salvage Bestrahlung erhielten. Die Bestrahlung erfolgte unter Einsatz eines simultan integrierten Boosts.
Die mäßig hypofraktionierte Strahlentherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms
Wir haben retrospektiv die ersten 150 konsekutiven Patienten analysiert, die mit einer primären Strahlentherapie in IMRT bei lokalisiertem Prostatakrebs behandelt wurden. Alle Patienten hatten ein histologisch gesichertes Prostatakarzinom und wurden von Urologen zur kurativen Bestrahlung überwiesen. Nach der CT-basierter Planung wurden alle Patienten mit einer intensitätsmodulierten Strahlenthera (IMRT) unter Verwendung der SIB-Technik (Simultan Integrierter Boost) behandelt. Die applizierten Dosen betrugen 74 Gy (n = 41) und 76,2 Gy (n = 109) in 32 und 33 Fraktionen. Die Behandlung von Beckenlymphknoten (46 Gy) wurde bei 41 Hochrisikopatienten durchgeführt. Die Behandlung wurde unter Verwendung einer integrierten Cone-Beam-CT (IGRT) durchgeführt. Die Toxizität wurde mit CTCAE 3.0 bewertet. Das biochemische Rezidiv wurde gemäß der Phoenix-Definition von Nadir + 2 ng / ml definiert. Wir analysierten die gastrointestinale Toxizität (GI), die urogenitale Toxizität (GU) und das Freedom From Biochemichal Failure (FFBF).
Ergebnisse:
Das mediane Follow-Up der Patienten betrug 50 Monate. Mehr als 80% der Patienten waren während der Nachbeobachtung frei von gastrointestinaler Toxizität. Es gab keinen Trend zu erhöhten GI-Toxizitätsraten im zeitlichen Verlauf. Bei 85% unserer Patienten wurde innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung eine akute Urogenitaltoxizität vom Grad 1-2 beobachtet. Die meisten Patienten erholten sich von einer akuten GU-Toxizität. Es gab einen kontinuierlichen Anstieg des GU-Toxizitätsgrades ≥2 mit <10% nach 6 bis 12 Monaten auf 22,4% nach 60 Monaten. Die GU-Toxizität 3. Grades lag während der Nachuntersuchung unter 5%. FFBF betrug 82% für alle Patienten. Nach Risikogruppen betrug FFBF 88%, 80% und 78% für das niedrige, mittlere und hohe Risiko.
Schlussfolgerung:
Nach moderat hypofraktionierter Strahlentherapie des Prostatakarzinoms beobachteten wir niedrige GI-Toxizitätsraten sowie ein günstiges FFBF. Die GU-Toxizitätsraten lagen innerhalb der international berichteten Ergebnisse bei gleichwertiger Behandlung. Die konformale IMRT-Planung und die genaue IGRT haben möglicherweise zu diesen Ergebnissen beigetragen.
microRNA-221 und ihr Einfluss auf Zytokin-vermittelte Signalwege im Hochrisiko-Karzinom der Prostata
(2016)
Der klinische Verlauf von Prostatakarzinom(PCa)-Erkrankungen ist extrem unterschiedlich und lässt sich mit den bisher üblichen Verfahren wie der feingeweblichen Beurteilung der Prostatastanzbiopsie bzw. des OP-Präparates und der PSA-Wert-Bestimmung nur unzureichend vorhersagen. Für eine bessere Versorgung von PCa-Patienten sind deshalb neuartige Marker notwendig, die das individuelle Progressions-Risiko bestimmen. Ein hoffnungsvoller Ansatz sind miRNA-Vertreter als Prognose-Parameter. Besonders interessant in dieser Hinsicht ist miR-221, die im PCa-Gewebe signifikant niedriger exprimiert wird. Jedoch existieren für diese in den meisten Neoplasien als Onkogen betrachtete miRNA kaum Erklärungsansätze für eine tumorsuppressive Funktion im PCa.
Die vorliegende Arbeit konnte mit Hilfe von Microarray-basierten Expressionsanalysen und deren bioinformatischer Auswertung sowie zell- und molekularbiologischen Experimenten erstmals zeigen, dass miR-221 das protektive Interferon-Signal in PCa-Zellen stärkt und auf diese Weise deren Proliferation hemmt. Daneben konnten zwei prominente Inhibitoren dieses Signals, IRF2 und SOCS3, als neue Zielgene von miR-221 in vitro nachgewiesen und eine Korrelation von miR-221 mit diesen Zielgenen auch in PCa-Nativmaterial identifiziert werden. Somit konnte erstmals ein Mechanismus der – vorher lediglich aufgrund der Herabregulation in PCa-Nativmaterial postulierten – tumorsuppressiven Funktion von miR-221 im Rahmen der PCa-Entstehung und -Progression dargestellt werden.
Eine Aktivierung des JAK / STAT-vermittelten Interferon-Signals durch miR-221 erscheint auch in einem breiteren infektiologischen Kontext interessant – sind doch zahlreiche Virenarten wie das HI-Virus, Hepatitis- und Herpesviren in der Lage, die zelluläre miR-221-Expression zu vermindern und auf diese Weise wohl das antivirale Interferon-Signal zu umgehen. Die Erhöhung der zellulären miR-221-Spiegel könnte nach diesem Prinzip auch Interferon-basierte Therapie-Strategien unterstützen bzw. erst ermöglichen.
Für das PCa müssen weitere experimentelle sowie klinisch-translationale Untersuchungen zeigen, ob miR-221 als Bestandteil einer Biomarker-Signatur dazu beiträgt, Patienten mit einem letalen PCa frühzeitig zu identifizieren und der dringend notwendigen Primärtherapie bzw. einer adjuvanten Behandlung zuzuführen. Im Gegenzug könnte zahlreichen Patienten, deren (hohe) miR-221-Expression im Tumorgewebe einen günstigeren Verlauf prognostiziert, die übermäßige Therapie erspart werden.
Die heute in der Krebstherapie vorherrschenden konventionellen Therapiemethoden weisen Defizite bezüglich ihrer Wirksamkeit auf und rufen oftmals gravierende Nebenwirkungen hervor. Eine Alternative für die Behandlung von Tumoren ist der Einsatz onkolytischer Viren. Um einen erfolgreichen klinischen Einsatz onkolytischer Viren zu ermöglichen, ist eine Verstärkung von deren Wirksamkeit durch die Insertion therapeutischer Gene wünschenswert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte der Abbau von Proteinen der extrazellulären Matrix durch die Insertion des Relaxin- oder Matrixmetalloproteinase 9-Gens (MMP-9) in das Vaccinia-Virus Genom erreicht und dadurch die Virusausbreitung im Tumorgewebe erleichtert werden. Hierfür wurden die rekombinanten Vaccinia-Viren GLV-1h169, codierend für das Hormon Relaxin und GLV-1h255, codierend für das Enzym MMP-9, eingesetzt. Es wurde analysiert, ob die Expression dieser Proteine zu einem Abbau von Matrixproteinen führt, dies die Virusausbreitung erleichtert und die Lyse infizierter Tumorzellen gegenüber dem parentalen Virus GLV-1h68 verstärkt. GLV-1h169 wurde in DU145-, PC3- und C33A-Tumor-tragende Mäuse injiziert und die Wirkung des viral-codierten Relaxins auf die extrazelluläre Matrix und die virale Ausbreitung im Tumorgewebe analysiert. In Zellkultur-Experimenten wurde ermittelt, dass die Insertion des Relaxin-Gens in das GLV-1h169-Genom das Replikationsverhalten in DU145-Zellen gegenüber dem des parentalen Virus GLV-1h68 nicht negativ beeinflusst. In DU145-, PC3- und C33A-Tumorschnitten konnte eine Expression von Relaxin in GLV-1h169-infizierten Bereichen nachgewiesen werden. Die Expression von Relaxin soll durch die Aktivierung des Relaxin-Signalweges zur Translation von MMP-9 führen. Das Enzym wird von infizierten Zellen sezerniert und spaltet Proteine der extrazellulären Matrix. Der Gehalt der MMP-9 Substrate Collagen IV und Laminin in GLV-1h169 behandelten DU145- und C33A-Tumoren wurde analysiert und mit jenem in GLV-1h68- und PBS- behandelten Tumoren verglichen. In Virus-behandelten DU145-Tumoren zeigte sich im Vergleich mit PBS-behandelten Tumoren ein signifikant verringerter Collagen IV- und Laminingehalt. Weiterhin war der Collagen IV-Gehalt in GLV-1h169 infizierten Tumoren signifikant niedriger als in GLV-1h68 infizierten. Dies führte jedoch nicht zu einer Erhöhung des Virustiters und nicht zu einer verbesserten Virusausbreitung. GLV-1h68- und GLV-1h169-infizierte Tumore zeigten gegenüber PBS-behandelten Tumoren eine starke Regression. Die GLV-1h169-vermittelte Relaxin-Expression führte jedoch nicht zu einer weiteren Verstärkung der Tumorregression. In Virus-behandelten C33A-Tumoren wurde eine signifikante Erhöhung des Collagen IV- und Laminingehalts gegenüber PBS-behandelten Tumoren nachgewiesen. Dies könnte durch eine Virus-induzierte Inflammationsreaktion hervorgerufen werden, die eine Fibroblasten-vermittelte Collagenablagerung nach sich zieht. Das MMP-9 Expressionsle-vel war in Virus-behandelten Tumoren gegenüber PBS-behandelten signifikant erhöht, jedoch bewirkte die GLV-1h169-vermittelte Expression von Relaxin keine zusätzliche MMP-9 Expression. In Tumorrandbereichen erfolgte eine Expression von Relaxin und MMP-9, im Tumorinneren jedoch nur eine Expression von Relaxin. Hingegen wurde eine Korrelation zwischen der MMP-9-Expression und der Präsenz MHC II-positiver Zellen beobachtet. Diese Zellen migrieren von außen in das Tumorgewebe und exprimieren dort MMP-9. Bei der Analyse der Virustiter und –ausbreitung im Tumorgewebe zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen GLV-1h68- und GLV-1h169-injizierten Tieren. Die Injektion von beiden onkolytischen Viren in C33A-Tumor-tragende Mäuse führte zu einer starken Tumorregression. Diese wurde jedoch nicht durch die GLV-1h169-vermittelte Relaxin-Expression beeinflusst. Da die Aktivierung des Relaxin-Signalweges zu einer Expression des vascular endothelial growth factors (VEGF) führen kann, welcher die Angiogenese stimuliert, wurde die Blutgefäßdichte in C33A-Tumoren ermittelt. Die Expression von Relaxin führte nicht zu einer erhöhten Blutgefäßdichte. Die Basalmembran von Blutgefäßen enthält Collagen IV, deshalb wurde untersucht, ob die Relaxin-Expression eine erhöhte Permeabilität der Gefäße bewirkt. In den Virus-behandelten Tumoren zeigte sich eine gegenüber PBS-behandelten Tumoren signifikant erhöhte Gefäß-Permeabilität, jedoch bewirkte die Expression von Relaxin keine weitere Erhöhung der Gefäß-Permeabilität...