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Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung
(2019)
Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg.
Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen.
Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich.
Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.
Die ängstliche Depression stellt einen Subtypus der Depression dar, der noch nicht ausreichend erforscht ist und somit eine Herausforderung im klinischen Alltag darstellt. Laut der bisherigen Literatur sind genetische Unterschiede sowie Kindheitstraumatisierungen an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt und mitverantwortlich für die Ausprägung des Subtypus ängstliche Depression.
In dieser Untersuchung wurde erforscht, ob es unterschiedliche Genexpressionslevel des Gens NR3C1 zwischen ängstlich-depressiven und nicht-ängstlich-depressiven Personen gibt. Zusätzlich wurde geprüft, ob Kindheitstraumatisierungen einen weiteren Einfluss auf die Genexpression der beiden Subtypen der Depression haben.
Es zeigte sich, dass ängstlich-depressive Personen in Woche 1 bis 4 höhere HAM-D-Summenwerte erzielten, mit zusätzlichen Kindheitstraumatisierungen wurden die höchsten HAM-D-Werte festgestellt. Diese Gruppe hatte gehäuft Kindheitstraumata im Fragebogen angegeben, die Traumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung kamen signifikant häufiger vor.
Anhand dieser durchgeführten Studie konnten zusammengefasst werden, dass sich die Genexpressionslevel von NR3C1 zwischen den beiden Subtypen als unterschiedlich erwies. Zusätzlich scheinen die beiden Kindheitstraumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung einen weiteren Einfluss auf die Genexpression von NR3C1 zu haben.
Die unterschiedliche Genexpression von NR3C1 deutet auf verschiedene Funktionsweisen des GR zwischen den Subtypen hin. Dies könnte für die Verlaufsbeurteilung und Therapieansätze der Erkrankung von Bedeutung sein. Die häufiger vorkommenden Kindheitstraumatisierungen bei ängstlich-depressiven Personen können als ein pathophysiologischer Baustein für die Entstehung der ängstlichen Depression gesehen werden. Daher ist es umso wichtiger, das Überprüfen von erlebten Kindheitstraumata bei initialer Befragung in den klinischen Alltag mitaufzunehmen. Da auch der Depressionsschweregrad durch Kindheitstraumatisierungen in dieser Studie zunahm, ergeben sich daraus mögliche Konsequenzen für die therapeutische Planung.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Wirksamkeit einer Behandlung mit Transkranieller Magnetstimulation bei depressiven Patienten zu untersuchen. Der Behandlungserfolg wurde mit depressionsspezfischen Fragebögen, der Testleistung in einer kognitiven Aufgabe und ereigniskorrelierten Potentialen im EEG objektiviert. Es konnte nicht abschließend geklärt werden, ob die Theta-Burst-Stimulation in der Therapie depressiver Patienten geeignet ist. Es fanden sich allerdings Hinweise darauf, dass die präfrontal applizierte Behandlung Veränderungen in den frontal generierten ereigniskorrelierten Potentialen bewirkte.
In dieser Arbeit wurde mit Hilfe der Ergebnisse der Basisuntersuchung der VITA-Studie untersucht, ob der Längenpolymorphismus des Serotonin Transporters einen Einfluss auf die Entstehung einer Depression im Alter oder einer Demenz hat. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Assoziation zwischen dem 5-HTTLPR und einer Depression besteht. Ein Zusammenhang zwischen dem 5-HTTLPR und einer Demenzerkrankung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
In einer randomisierten und kontrollierten Studie an 57 ambulanten Patienten mit leichter- bis mittelgradiger Depression wurden die Effekte von körperorientierten Therapieverfahren (Affektregulierende Massagetherapie und Progressive Muskelrelaxation) untersucht. Dazu wurden die Teilnehmer in Massagegruppe (MG, n=30) und Kontrollgruppe (KG, n= 27) eingeteilt. Sie erhielten eine Serie von vier wöchentlichen Einzeltherapien in den jeweiligen Verfahren.
Bei jeder Behandlung wurde eine Selbstbeurteilung mittels Visueller Analogskalen durch die Teilnehmer selbst durchgeführt. Außerdem gab es eine zweimalige Fremdbeurteilung mittels standardisierter Fragebögen (HAMD und BRMS), die vor und nach der kompletten Behandlungsserie durchgeführt wurde.
Es wurden zudem Vor- und Abschlussgespräche durchgeführt und schriftlich dokumentiert. In der Selbstbeurteilung mittels VAS zeigten sich signifikante Ergebnisse zugunsten der Affektregulierenden Massagetherapie. Dabei waren die Dimensionen „Innere Unruhe“, „Schmerzen“, „Psychomotorische Hemmung“ und „Negatives Körpergefühl“ besonders beachtenswert. Auch in der Fremdbeurteilung ergaben sich signifikante Veränderungen zugunsten der Affektregulierenden Massagetherapie (HAMD p=0.034, BRMS p=0.041). Die durchgeführten Abschlussgespräche ergänzten und verfestigten diese Beobachtungen. Die statistische Überlegenheit der Affektregulierenden Massagetherapie lässt sich mit neurophysiologischen, psychologischen und humoralen Effekten begründen. Dabei spielen gesteigerte Interozeption, Aktivierung von CT-Afferenzen, sowie eine verbesserte interpersonelle Resonanz und Schwingungsfähigkeit dabei die entscheidende Rolle.
Die Ergebnisse erbringen neue Evidenz, dass Patienten mit leicht- und mittelgradigen Depressionen von der Behandlung mit Affektregulierender Massagetherapie (ARMT) profitieren können.
Patienten mit Depression zeigen typischerweise eine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen, vor allem im Bereich der exekutiven Funktionen. Als neuroanatomisches Korrelat konnte den exekutiven Funktionen der präfrontale Kortex zugeordnet werden. In den bisherigen bildgebenden Untersuchungen bei depressiven Patienten konnte vor allem eine Hypofrontalität festgestellt werden. Durch verschiedene neuropsychologische Tests konnten kognitive Defizite vor allem im visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis gezeigt werden. Als neuroanatomisches Korrelat konnte dem Arbeitsgedächtnis der DLPFC zugeordnet werden. Die bisher durchgeführten kombinierten Untersuchungen bei depressiven Patienten lieferten jedoch keine einheitlichen Ergebnisse. Mittelpunkt unserer Untersuchung war es deshalb mittels NIRS während der Durchführung eines Tests für das visuell-räumliche und das objektbezogene Arbeitsgedächtnis sowohl bei einer Patientengruppe mit unipolarer Depression als auch bei einer gesunden Kontrollgruppe die Aktivierungsmuster des präfrontalen Kortex zu ermitteln. Für den Zusammenhang zwischen der Hirnaktivierung und der Schwere der depressiven Erkrankung konnten keine signifikanten Korrelationen gezeigt werden. Dies spricht gegen den „state“-Charakter und für den „trait“-Charakter der Hypofrontalität bei einer depressiven Erkrankung. Die bezüglich der Verhaltensdaten gerechneten Varianzanalysen zeigten eine deutliche Schwierigkeitsabstufung zwischen den drei Bedingungen (OWM>VWM>KON). Der fehlende Interaktionseffekt Gruppe x Bedingung, also eine höhere Reaktionszeit der Patienten während allen Aufgaben und nicht nur während OWM und VWM deutet auf eine allgemeine Verlangsamung im Sinne einer psychomotorischen Verlangsamung hin und nicht wie erwartet auf ein besonderes Defizit im Bereich kognitiver Funktionen. Interaktionseffekte bei den bildgebenden Daten bei gleichzeitig fehlenden Interaktionsnachweisen bei den Verhaltensdaten deuten an, dass die funktionellen Daten unabhängig von den Verhaltensdaten interpretiert werden können. Ein kognitives Defizit für beide Komponenten des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung zeigt sich in unserer Untersuchung also weniger über die Verhaltensdaten als vielmehr über die verminderte Hirnaktivierung während OWM und VWM. Im Gruppenvergleich konnte in den ROI-Analysen für OWM und VWM wie erwartet ein spezieller Arbeitsgedächtniseffekt gezeigt werden, also eine höhere Aktivierung der Kontrollgruppe speziell für die Arbeitsgedächtnisaufgaben. Es wurde also insgesamt in unserer Untersuchung eine präfrontale Hypoaktivierung bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung festgestellt.
Die unipolare Depression ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck für die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedrückter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und führt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalität. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente.
Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilitätsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erklären. Diese „missing heritability“ könnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Veränderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer ätiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Prädiktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilitätsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz.
Stationär aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 % auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 % bis 9,8 % reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der Änderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Prädiktion des Therapieerfolgs geeignet.
Nach sechswöchiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 %, wobei keine signifikante Veränderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierungänderung korrelierte nicht mit der Änderung des Hamilton-Scores, nur für CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungsänderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine stärkere Methylierungszunahme auf. Auffällig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungsänderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten.
In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die Änderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken könnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ansätze für innovative Pharmakotherapeutika.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verständnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit größeren und genauestens charakterisierten Stichproben nötig.
Die Depression ist eine Erkrankung mit einer hohen Prävalenz, die mit einem hohen Risiko für Suizidalität assoziiert ist. Traumata während der Kindheit gelten als einer der Hauptrisikofaktoren für Depressionen und Suizide. Die Assoziation einer Hyperaktivität des adrenergen Nervensystems und sowohl Depressionen als auch Suizidalität ist gut belegt. Mit einer antidepressiven Behandlung können suizidale Handlungen verhindert werden, jedoch gibt es eine Subgruppe, in der Suizidgedanken während der Therapie neu auftreten oder sich intensivieren (TWOSI). Während bereits mehrere genetische Polymorphismen mit dem Auftreten von Suizidgedanken während der Therapie assoziiert werden konnten, gibt es noch keine geeignete Methode, diese Patienten vor Therapiebeginn zu identifizieren, um deren Krankheitsverlauf genauer zu überwachen. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir stationäre Patienten mit einer depressiven Episode mittels eines Langzeit-EKGs zur Messung der Herzfrequenz und verschiedener Herzratenvariabilitätsparameter. Außerdem wurde bei Studieneinschluss durch einen Selbstbeurteilungsfragebogen verschiedene Formen einer Traumatisierung in der Kindheit erhoben und sowohl bei Aufnahme als auch in den darauffolgenden Wochen eine Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung der Suizidgedanken durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass elf der insgesamt 89 Patienten ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung von Suizidgedanken zeigten. Hierbei stellte sich heraus, dass TWOSI� Patienten schwerwiegendere emotionale Missbrauchserfahrungen in ihrer Kindheit erlebt hatten. Zudem zeigten diese Patienten eine höhere adrenerge Aktivität, widergespiegelt durch eine erhöhte Herzfrequenz und eine niedrigere Herzratenvariabilität. Somit könnte sich mit zunehmender Schwere der Kindheitstraumatisierung ein Überwiegen der sympathischen Aktivität ergeben, und daraus wiederum ein höheres Risiko für die Intensivierung der Suizidgedanken während der Behandlung. Messungen des autonomen Nervensystems könnten in Zukunft als Werkzeug dienen, Patienten mit einem erhöhten Risiko für TWOSI zu identifizieren.