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Arthrose ist eine Erkrankung des Gelenks, die einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen sowie auch auf die Volkswirtschaft eines Landes hat. Das Kniegelenk ist das dabei am häufigsten befallene Gelenk. Leider gibt es bis zum heutigen Tag keine kausale, kurative Therapie dieser Erkrankung. In Frühstadien kann der Verlauf im Idealfall gestoppt werden, in Spätstadien ist häufig der künstliche Gelenkersatz die einzige Therapieoption, die Aussicht auf Schmerzfreiheit und einen gewissen Funktionserhalt gewährleisten kann. Lange Zeit war man der Meinung, dass die Arthrose eine logische Konsequenz des Alterns sei. Zuletzt geht man jedoch mehr und mehr davon aus, dass die Arthrose ein komplexes Zusamenspiel aus Entzündung, mechanischen Kräften, zellulären und biochemischen Prozessen sowie nicht zuletzt der Genetik ist. Die Genetik wurde in dieser Studie zum Fokus des Interesses gemacht, als ein entscheidender Faktor der primären Arthrose. Untersucht wurden Polymorphismen in entscheidenden Regionen (Promoter, Exons) von Genen, die im Arthrose-Prozess eine große Bedeutung haben: Il-1 alpha, Il-1 beta, TNF alpha und MMP-3 (Stromelysin). Viele bereits durchgeführte Studien lieferten widersprüchliche Ergebnisse, wiesen zu geringe Fallzahlen auf oder definierten die Kollektive nur unzureichend. Ziel dieser Studie war es klar definierte Kollektive mit möglichst extremen Zuständen gegenüberzustellen. Junge bereits in frühen Jahren an Arthrose Erkrankte (<45 Jahre) sollten gesunden Patienten über 55 Jahre gegenübergestellt werden. Als dritte Gruppe dienten Altersarthrotiker. Die Diagnosen wurden arthroskopisch gestellt, der Zielwert pro Gruppe sollte 100 Patienten betragen. Für die Auswertung wurden etablierte Verfahren wie die PCR, Restriktion und der Gensequencer genutzt. Die Allelverteilungen der Polymorphismen TNF alpha und MMP-3 konnten in der Auswertung zwischen den Gruppen keinen signifikanten Unterschied aufweisen. Das legt nahe, dass diese beiden Polymorphismen wohl keinen Einfluss auf die Entstehung von Arthrose haben. Bei Il-1 alpha und Il-1 beta wurden keine eindeutigen Ergebnisse erzielt. Es deutet sich ein Trend an, dass diese beiden Polymorphismen einen Einfluss haben, der allerdings erst durch eine höhere Fallzahl bestätigt bzw. widerlegt werden könnte. Ziel weiterer Untersuchungen sollte es ebenso sein, die bestehende bzw. die in der Fallzahl erhöhte DNS-Bank auf weitere Polymorphismen von Genen, die im Arthroseprozess eine Rolle spielen (z.B. Il-1 ra, weitere MMPs, TIMP etc.), zu untersuchen. Interessant könnte auch die Kombination einzelner Varianten innerhalb eines Genclusters sein, entsprechend dem Beispiel von Smith, A.J. et al. 2004 bei einem Il-1 R1-Il-1 alpha –Il-1 beta-Il-1 RN Gencluster. Sicherlich bedarf es noch viel intensiver Forschung, um das komplexe Zusammenspiel der einzelnen Faktoren im Arthroseprozess zu verstehen, um so die einzelnen Mosaiksteinchen innerhalb des Gesamtkomplexes darzustellen. Jedoch lässt sich nur auf diese Weise das Ziel erreichen, eines Tages diese multifaktorielle Erkrankung zu verstehen und zu heilen.
Die endotheliale Dysfunktion stellt eine der Hauptursachen für die Entstehung von Atherosklerose an humanen Gefäßwänden dar und ist somit auch wesentlich an der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt. Das proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gilt als einer der Hauptinduktoren der endothelialen Dysfunktion. Da bei der Endothelzellapoptose unter TNF-α diverse rezeptorvermittelte oxidative Prozesse innerhalb der Zelle ablaufen, sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden, inwiefern das Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) bei diesen oxidativen Prozessen und bei der Modulation der TNF-α-Signalkaskade involviert ist.
Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: Während Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminosäuretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem für den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell ähnliche Schäden wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. Für die vorliegende Arbeit wurden zwei für die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgewählt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien für die extrapyramidale Steuerung der Motorik zuständig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabläufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine Störung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten für eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine höhere TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verläuft.