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Untersuchungen zum Abbindeverhalten und der Injizierbarkeit von Magnesiumphosphat-Knochenzementen
(2018)
Ziel dieser Arbeit war die experimentelle Untersuchung von selbsthärtenden Magnesiumphosphat Zementen als Knochenersatzmaterial bezüglich der Verarbeitungsqualität, der Temperaturentwicklung beim Abbinden, der Injizierbarkeit und der mechanischen Eigenschaften. Der Schwerpunkt wurde dabei auf die Anpassung der rheologischen Eigenschaften der Zementpaste für eine minimal–invasive Applikation gelegt. Durch eine elektrische Aufladung der Partikeloberfläche von Farringtonit nach Adsorption von Citrat–Ionen und Zusatz der biokompatiblen Füllstoffe Struvit oder TiO2 für die Einstellung einer bimodalen Partikelgrößenverteilung, war es möglich, die Viskosität der Pasten zu erniedrigen und den filter–pressing−Effekt während der Injektion zu unterdrücken. Die Modifikation des Mg3(PO4)2 Pulvers und der flüssigen Phase erlaubte bei einer Verarbeitungszeit von ca. 10 min die nahezu quantitative Injektion des Zements durch eine 40 mm lange Kanüle mit einem inneren Durchmesser von ca. 800 μm. Zemente mit dem P/L–Verhältnis von 2,0 g/ml erreichten so eine Festigkeit von über 50 MPa nach 24 h Aushärtung. Obwohl die exotherme Abbindereaktion der Zemente teilweise zu einer Erwärmung auf bis zu 67 °C führte, geben literaturbekannte in vivo Studien keinen Hinweis auf Nebenwirkungen innerhalb des umliegenden Hart- bzw. Weichgewebes, was den Verdacht einer möglichen thermischen Nekrose aufgrund der exothermen Abbindereaktion ausschließt. Dies liegt eventuell auch darin begründet, dass die Temperaturmessungen in dieser Arbeit mit einer verhältnismäßig großen Menge an Zementpaste (∼15 g) durchgeführt wurden, während in vivo doch eher geringere Mengen (< 5 g) appliziert werden.
Ziel dieser Arbeit war die Herstellung individuell formbarer Strukturen mittels des 3D-Pulverdrucks auf Basis von bei Raumtemperatur hydraulisch abbindenden Knochenzementpulvern. Neben der Entwicklung neuartiger Zementformulierungen auf Basis von Magnesiumphosphaten war vor allem die gleichzeitige Ausstattung der Werkstoffe mit temperaturlabilen und bioaktiven Verbindungen ein wichtiger Entwicklungsschritt. Die Lokalisation der Wirkstoffe korreliert dabei mit entsprechenden Farbinformationen im Design der Konstrukte, die durch einen Mehrfarbendrucker physikalisch abgebildet werden. Das auf Calciumphosphat basierende System hat den Nachteil, dass die Abbindereaktion bei stark sauren pH-Werten abläuft, was negative Auswirkungen auf die gleichzeitige Ausstattung mit sensitiven Wirkstoffen hat. Zur Lösung dieser Problematik wurde ein neues Knochenzementpulver auf Magnesiumphosphatbasis entwickelt, welches unter neutralen pH-Bedingungen mit ammoniumhaltigem Binder zu dem Mineral Struvit abbindet. Das Zementpulver aus Trimagnesiumphosphat wurde bezüglich der pulvertechnologischen Eigenschaften, wie Partikelgröße, Partikelgrößenverteilung, Glättungseigenschaften und Schüttdichte sowie hinsichtlich des Abbindeverhaltens charakterisiert und für den Druckprozess optimiert. Die hohe Strukturgenauigkeit ermöglichte die Darstellung von makroporösen Strukturen mit einem minimalen Porendurchmesser von ca. 200 µm. Gute mechanische Kennwerte der gedruckten Strukturen, sowie eine hohe Umsetzungsrate zur gewünschten Phase Struvit wurden durch eine Nachhärtung in Ammoniumphosphatlösung erhalten. Die Druckfestigkeit betrug > 20 MPa und der Phasenanteil von Struvit konnte auf insgesamt 54 % gesteigert werden. Die Darstellung von wirkstoffmodifizierten Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatstrukturen durch Verwendung eines Mehrfarbendruckers wurde beginnend vom Design der Strukturen bis hin zur experimentellen Bestimmung der Korrelation von Farbinformation und Binderapplikation etabliert. Zur Sicherstellung einer hohen Druckqualität und der Ortsständigkeit gedruckter Wirkstoffe erwies sich eine zusätzliche Modifikation des Tricalciumphosphatpulvers mit quellfähigen Polymeren (Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC) bzw. Chitosan) als erfolgreich. Eine maximale Auflösung von ca. 400 µm konnte für eine HPMC/Chitosan/Calciumphosphat-Variante erreicht werden, während das hochreaktive Magnesiumphosphat/Magnesiumoxid-System eine Auflösung von 480 µm aufwies. Die Ortsständigkeit eingebrachter Lösungen war Voraussetzung für die Steuerung der Freisetzungskinetik. Das Freisetzungsverhalten in vitro wurde in Abhängigkeit von der Wirkstofflokalisation (homogen, Depot, Gradient) innerhalb der Matrix und unter Einbringung zusätzlicher polymerer Diffusionsbarrieren für den Wirkstoff Vancomycin untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Modifikation der Matrices mit Polymeren zu einer verzögerten Freisetzung führte. Die lokale Wirkstoffmodifikation der Matrices in Form eines Depots oder Gradienten hatte Einfluss auf die Freisetzungskinetik, wobei eine lineare Freisetzung mit der Zeit (Kinetik 0. Ordnung) erreicht werden konnte. Die applizierten Wirkstoffe umfassten sowohl niedermolekulare Verbindungen, wie etwa das Antibiotikum Vancomycin oder das Polysaccharid Heparin, als auch proteinbasierte Faktoren wie den Knochenwachstumsfaktor rhBMP-2. Beurteilt wurde die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen nach dem Druck, sowie nach der Freisetzung aus einer Calciumphosphatmatrix für den Wirkstoff Vancomycin. Es konnte belegt werden, dass die biologische Aktivität nach dem Druckprozess zu über 80 % erhalten blieb. Limitierend war der stark saure pH-Wert bei bruschitbasierten Systemen, der zu einer Inaktivierung des Proteins führte. Diesem Problem könnte durch die Nutzung des neutral abbindenden Magnesiumphosphatsystems entgegengewirkt werden. Abschließend erfolgten eine mikrostrukturelle Charakterisierung der Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatmatrices mittels µ-CT-Analyse und Heliumpyknometrie, sowie eine quantitative Phasenanalyse nach Rietveld. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe des 3D-Pulverdruck die Darstellung von Makroporen > 200 µm möglich ist. Die Analyse der Phasenzusammensetzung ergab, dass die Umsetzungsrate von Tricalciumphosphat und Trimagnesiumphosphat zu den gewünschten Phasen Bruschit und Struvit infolge des Nachhärtungsprozesses signifikant gesteigert werden konnte. Im Zuge dessen nahm die Porosität der gedruckten Matrices der Phase Struvit von 58 % auf 26 % und der Phase Bruschit von 47 % auf 38 % ab.
Modifikation von Titanoberflächen mittels elektrochemischer Abscheidung von Magnesiumphosphaten
(2013)
In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, die experimentellen Parameter für eine erfolgreiche elektrochemische Abscheidung sowohl von Struvit (MgNH4PO4 • 6H2O) als auch Newberyit (MgHPO4 • 3H2O) auf durch Sandstrahlen aufgeraute Titanproben zu ermitteln. Welche der beiden Phasen auf den Titanoberflächen abgeschieden wurde, hing dabei hauptsächlich von der jeweiligen Elektrolytzusammensetzung ab. Bei der Elektrodeposition selbst erwiesen sich eine Elektrolyttemperatur von 50 °C und Stromdichten von etwa 79 – 105 mA/cm2 als optimal, um geschlossene Schichten von hinreichender Dicke reproduzierbar herzustellen. Es zeigte sich, dass die für die jeweiligen Abscheidungsprodukte optimierten Parameter (79 mA/cm2 für Struvit und 105,3 mA/cm2 für Newberyit) zu deutlich unterschiedlichen Massenabscheidungen (4,4 mg/cm2 für Struvit und 0,6 mg/cm2 für Newberyit bei einer Beschichtungsdauer von 15 min) führten. Das Monohydrat Dittmarit (MgNH4PO4 • H2O) ließ sich nicht direkt abscheiden, konnte aber durch Dampfsterilisation von zuvor erzeugten Struvitschichten in einem Autoklaven erzeugt werden.
Um das Verhalten der Oberflächenmodifikationen in einer in-vivo-Umgebung zu simulieren, wurden die Beschichtungen für eine maximale Dauer von 14 Tagen in Simulated Body Fluid (SBF), Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) und in fötalem Kälberserum (FCS) eingelagert. In bestimmten Zeitabständen wurden eingelagerte Proben ihrem Medium entnommen, getrocknet und die Schichten mit Hilfe der Röntgendiffraktometrie und der Rasterelektronen-mikroskopie hinsichtlich ihrer kristallographischen und morphologischen Eigenschaften charakterisiert. Dabei zeigten die drei Magnesiumphosphate jeweils unterschiedliches Degradationsverhalten in den verschiedenen Einlagerungsmedien. Struvit wandelte sich nach 14 Tagen in DMEM teilweise, in FCS größtenteils und in SBF vollständig zu Bobierrit (Mg3(PO4)2 • 8H2O) um. Ein ähnliches Verhalten zeigte sich bei Dittmarit, allerdings kam es hier in allen Medien zur Bildung einer weiteren Phase (Tri-Magnesium-Di-Phosphat-5-Hydrat, Mg3(PO4)2 • 5H2O), in FCS bildete sich zusätzlich noch Di-Magnesiumphosphathydroxid-4-Hydrat (Mg2PO4OH • 4H2O). Die Newberyit-Schichten hingegen zeigten keinerlei Phasenumwandlungen, lösten sich aber in den Einlagerungsversuchen teilweise auf.
Diese Ergebnisse zeigen, dass elektrochemisch erzeugte Beschichtungen auf Magnesiumphosphatbasis durchaus vielversprechend im Hinblick auf die funktionelle Modifikation metallischer Implantatoberflächen sind. Neben den literaturbekannten positiven Eigenschaften der Magnesiumphosphate (gute Zytokompatibilität, hohe Löslichkeit und mechanische Festigkeit) ist für zukünftige Forschungen vor allem das in dieser Arbeit untersuchte Degradationsverhalten von Interesse. Die in fast allen untersuchten Kombinationen aus Schichtmodifikation und Einlagerungsmedium auftretenden Phasenumwandlungen weisen auf durch die physiologische Umgebung hervorgerufene Resorptionsprozesse hin, die wiederum in vivo die Osteointegration des Implantats unterstützen könnten.
Ein weiterer Aspekt zukünftiger Untersuchungen ist die mögliche Beladung der biokompatiblen Schichten mit bioaktiven Substanzen (antibakterielle oder osteointegrative Wirkstoffe sowie Metallionen zur Unterstützung bzw. Steuerung biologischer Prozesse im implantatnahen Bereich). Hier könnten die unterschiedlichen Degradationsmechanismen der verschiedenen untersuchten Magnesiumphosphat-Modifikationen die Grundlage für kontrollierte und maßgeschneiderte Freisetzungskinetiken liefern.