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Neuronale Plastizität ist die Voraussetzung für Lernen und Erinnerung. Sie wurde in einer Reihe von Experimenten am Menschen und am Tier eindrucksvoll demonstriert. Das zugrunde liegende Prinzip neuronaler Plastizität ist die Modulierbarkeit synaptischer Übertragungseffizienz. Diese kann im Sinne einer Langzeitpotenzierung (LTP) sowohl hinauf als auch im Sinne einer Langzeitdepression (LTD) herab reguliert werden. Von besonderem Interesse im Allgemeinen und für diese Arbeit ist das Prinzip der assoziativen LTD: Wirkt auf das postsynaptische Neuron zunächst ein starker depolarisierender Reiz und danach in enger zeitlicher Kopplung ein schwacher nicht depolarisierender Reiz so kommt es in der Folge zu einer Erniedrigung der synaptischen Übertragungseffizienz. Für den menschlichen Motorkortex wurde ein experimentelles Protokoll entwickelt, dass mit Hilfe etablierter neurophysiologischer Methoden eine Veränderung der synaptischen Übertragungseffizienz im Sinne eines LTD-ähnlichen Phänomens bewirkt: beinahe synchrone und repetitive Kopplung peripherer N. medianus Stimulation (entspricht dem nicht depolarisierenden Reiz) und kontralateraler transkranieller Magnetstimulation (entspricht dem depolarisierenden Reiz) führt zu einer signifikanten Amplitudenreduktion der magnetisch evozierbaren Potentiale (MEP) des M. abductor pollicis brevis (APB). Voraussetzung für die Effektivität der assoziativen Paarstimulation (PAS-Protokoll) ist, dass der depolarisierende Reiz wenige Millisekunden vor dem nicht depolarisierenden Reiz auf die synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareals einwirkt. Das Ziel dieser Arbeit war es zunächst durch Optimierung der im PAS-Protokoll etablierten Stimulationsparameter die Robustheit und das Ausmaß der erzeugten Exzitabilitätsminderung im APB-Kortexareals zu steigern. Untersucht wurde erstens der Einfluss der Steigerung der Frequenz, sowie zweitens der absoluten Zahl applizierter Paarreize. Drittens wurde untersucht ob ein optimaler Wirkzeitabstand zwischen den beiden assoziativen Stimuli besteht: Eine Synchronisierung des Intervalls zwischen den beiden Paarreizen durch Normierung auf die individuelle Körperlänge führt zu einem konstanten Wirkzeitabstand innerhalb der synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareales. Dies erlaubt eine systematische Untersuchung des optimalen Wirkzeitabstandes der assoziativen Paarreize unabhängig von der individuellen Körperlänge. Mit einem so optimierten PAS-Protokoll wurde der zweite Teil der Arbeit durchgeführt: In den eben beschriebenen Vorversuchen wurde die Änderung der kortikomuskulären Exzitabilität durch Vergleich der durchschnittlichen MEP-Amplituden des Punktes der Schädeldecke, von dem aus eine maximale Reizantwort im Zielmuskel erzeugbar war bestimmt. Um jedoch eine möglichst umfassende Aussage über die Veränderung kortikomuskulärer Exzitabilität treffen zu können, wurde ein etabliertes Kartierungsverfahren verwendet, das eine Darstellung des APB-Repräsentationsareales als zweidimensionale Karte ermöglicht. Mit Hilfe dieser Mapping-Untersuchung sind Aussagen über die räumliche Dimension der Veränderungen kortikomuskulärer Exzitabilität möglich, die über den einfachen Vergleich der an einem Punkt gewonnenen Amplituden hinausgehen. In dieser Arbeit gelang die Induktion kortikaler Plastizität im Sinne assoziativer LTD-ähnlicher Plastizität. Aus unseren Ergebnissen lässt sich ableiten, dass weder durch eine Erhöhung der Frequenz noch der Anzahl der Paarstimuli eine wesentliche Steigerung des LTD-ähnlichen Phänomens zu erzeugen ist. Diesen Umstand führen wir im Wesentlichen auf eine Art Grenzwert der Modulierbarkeit kortikomuskulärer Exzitabilität zurück. Die grundsätzliche Möglichkeit, dass mentale Konzentration auf die in das PAS-Protokoll involvierten Muskeln eine bedeutsamere Rolle für das Ausmaß der induzierten Plastizität spielen könnte als die Intensität der assoziativen Induktion, wurde erörtert. Durch einen Normierungsprozess auf die individuelle Körpergröße kristallisiert sich ein definiertes Fenster der zeitlichen Kopplung der beiden assoziativen Reize mit optimaler LTD-ähnlicher Plastizität heraus. Bei selektiver Betrachtung einer Subgruppe der Mapping-Untersuchung ergaben sich Hinweise darauf, dass die räumliche Verteilung der Exzitabilität durch ein optimiertes PAS-Protokoll verändert wird. Diese Hinweise sind mit der Annahme zu vereinbaren, dass durch ein exzitabilitätsminderndes PAS-Protokoll aktive Synapsen deaktiviert werden können. Mögliche Ursachen für die vergleichsweise schlechte Reproduzierbarkeit der Plastizitätsergebnisse bei kumulativer Betrachtung aller Mapping-Experimente wurden diskutiert.
Die elektrophysiologischen Vorgänge während der Depolarisation und Repolarisation des Myokards können mittels der Signale des 12-Kanal EKGs selbst bei Vorliegen großen Expertenwissens nur unzureichend beobachtet bzw. interpretiert werden. Grund hierfür sind vor allen Dingen Inhomogenitäten in der kardialen und thorakalen elektrischen Leitfähigkeit sowie die starke Signalabschwächung in den durchlaufenen Geweben. Intrakardiale Verfahren der Signalableitung sind ein Ansatz zu Lösung dieses Problems; sie sind jedoch aufwändig und risikobehaftet. In dem in dieser Arbeit eingesetzten Verfahren hingegen konnte, durch patientenindividuelle Modellierung der Herz- und Thoraxanatomie sowie der Leitfähigkeitsverhältnisse, mittels numerischer Verfahren aus einer Vielzahl von Oberflächen-EKG Ableitungen auf die elektrophysiologischen Vorgänge im Myokard in ihrem zeitlichen und örtlichen Verlauf geschlossen werden (Inverses Problem der Elektrokardiographie). Es konnten bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit verschiedenen kardialen Pathologien zeitlich und örtlich hochaufgelöste Rekonstruktionen von epikardialen- und Transmembranpotentialverteilungen angefertigt werden. Es zeigte sich, dass insbesondere im Bereich großer Infarktnarben der Herzvorder- sowie der Herzhinterwand elektrophysiologische Auffälligkeiten nachweisbar waren. So zeigten sich während der Depolarisationsphase Myokardareale mit einer verminderten Aktivität und Polarisationsumkehr, Bezirke mit verzögerter Depolarisationsaktivität sowie Areale mit atypisch verlaufender Repolarisationsaktivität. Anhand der vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass eine Rekonstruktion der physiologischen Abläufe im Myokard während der Depolarisation und der Repolarisation mit dem hierzu implementierten Verfahren möglich ist. Anhand von elektroanatomischen Modellen konnten darüber hinaus die physiologische sowie die pathologisch veränderte Erregungsausbreitung im Myokard simuliert werden. Durch Verbesserung der Rekonstruktionsalgorithmen, der Methoden der Signalverarbeitung und der Regularisierung der Lösungsverfahren ist zukünftig eine weitere Verbesserung der Rekonstruktionsergebnisse zu erwarten. Vor dem klinischen Einsatz der Methode muss eine eingehende Validation erfolgen.
Die Melanomentstehung bei Rückkreuzungshybriden des Zahnkarpfens Xiphophorus wird durch die Überexpression des geschlechtschromosomalen Xmrk Onkogens verursacht. Im Wildtyp ist die Aktivität von Xmrk durch einen autosomalen Regulatorlocus R unterdrückt. Ziel dieser Arbeit war es, Erkenntnisse über die Expressionsregulation des Xmrk Onkogens zu gewinnen. Dazu wurden einerseits Experimente zur Kartierung von R durchgeführt, die eine Positionsklonierung des Gens erlauben würden. Zum anderen konnte durch die Analyse verschiedener Xmrk Mutanten ein genregulatorisches Element im Xmrk Onkogen identifiziert werden.