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Technische Schwierigkeiten während der Lipidapherese beeinflussen die Fraktionatorperformance. Aus diesem Grund wurde ein Großtiermodell zur Charakterisierung neuartiger Plasmafraktionatormembranen entwickelt. Vier Schafe wurden im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten "Cross-over"-Studie einer Doppelfiltrationsplasmapherese mit drei Varianten der neuartigen FractioPES-Membran unterzogen. Diese Varianten unterschieden sich bezüglich ihrer HDL-Siebkoeffizienten (SK) (FPESa, 0.30, FPESb, 0.26, and FPESc, 0.22). Getestet wurden diese gegen eine Kontroll-Fraktionatormembran (EVAL). Siebkoeffizienten und Reduktionsraten wurden bestimmt für LDL, HDL, Fibrinogen, IgG und Albumin. Im Vergleich zu EVAL (0.42 0.04 zu 0.74 0.08) und FPESa (0.36 0.06 zu 0.64 0.04) waren die SK für HDL niedriger (p < 0,05) von FPESc (0.30 0.04 to 0.49 0.10). Die SK für Fibrinogen waren höher mit EVAL (p < 0,05; 0.02 0.01 zu 0.40 0.08) im Vergleich zu FPESb (0.05 0.02 zu 0.26 0.34) und FPESc (0.01 0.01 to 0.21 0.16). Das Tiermodell unterschied somit die minimalen Unterschiede der Fraktionatormembranen.
Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der häufigsten Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei jüngeren Patienten und geht immer mit Veränderungen sowohl des humoralen als auch des zellulären Immunsystems einher.
Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantikörpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis).
Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzschädigung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantikörpern.
FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumenänderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabhängig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit größeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantikörpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden.
AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantikörper beeinflusst zu sein: Antikörper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antikörper-positiv getestete AMitis-Patienten.
Dies bestätigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch bestätigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantikörpern in die Routine-Labordiagnostik einzuführen, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht für einen Mehrwert eines routinemäßigen 1-Autoantikörper-Screenings.
Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität.
Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1.
Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen.
Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen.
In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren.
Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind.
Kardiovaskuläre Erkrankungen führen in Deutschland die Todesursachenstatistik an. Es gibt anerkannte Risikofaktoren, die veränderlich (Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht, Hyperlipidämie etc.) oder nicht veränderlich (Geschlecht, Alter, genetische Disposition) sein können. Bei langfristig erhöhten Risikofaktoren lässt sich eine Schädigung des Gefäßsystems feststellen, die sich u.a. durch eine zunehmende Versteifung der elastischen Gefäße ausdrückt.
Der Begriff „Arterielle Gefäßsteifigkeit“ umschreibt strukturelle und funktionelle Eigenschaften des arteriellen Gefäßsystems, die u.a. den pulsatilen aortalen Blutdruckes dämpfen und einen gleichmäßigeren peripheren Blutfluss ermöglichen („Windkesselfunktion“). Neben der physiologischen Alterung gibt es eine Reihe pathologischer Prozesse, die zu einer vorschnellen arteriellen Gefäßsteifigkeit führen: Hypertonus, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Rauchen, verschiedenste Genpolymorphismen etc. Dort zeigen sich auch die Parameter der Gefäßsteifigkeit pathologisch verändert und ermöglichen auch prognostische Aussagen für kardiovaskuläre Erkrankungen bis hin zu allgemeinen Mortalität in verschiedensten Kollektiven.
Bedeutsamer Parameter der Arteriellen Gefäßsteifigkeit ist die Pulswellen-geschwindigkeit (PWV; in m/s). Diese beschreibt die Geschwindigkeit, mit der sich die Pulswelle entlang des Gefäßsystems ausbreitet. Diese Druckwelle besteht aus der initialen Welle (P1), die an Stellen mit Impedanzänderung (v.a. Übergang von elastischen Arterien zu denen vom muskulären Typ) reflektiert wird. Somit entsteht in der Druckkurve ein späterer zweiter Gipfel (P2) durch die sich überlagernde reflektierte Pulswelle. Es lassen sich in der Druckkurve folgende Augmentationsparameter bestimmen: Die Druckdifferenz zwischen P1 und P2 wird Augmentationsdruck (AP; in mmHg) genannt. Den Anteil von AP an der Blutdruckamplitude bezeichnet man als Augmentationsindex (AIx; in %).
Bekannt ist, dass sich die zentral-aortalen Blutdrücke (zentral systolischer Blutdruck CSBP; in mmHg), z.T. erheblich von den brachial gemessenen Blutdrücken (u.a. peripher systolischer Blutdruck PSBP; in mmHg) unterscheiden. Es ist jedoch der zentral-aortale Blutdruck, der z.B. die Nachlast des Herzen bestimmt. Der Begriff Pulsdruckamplifikation (PP Amp; in %) umschreibt das Verhältnis von peripheren Pulsdruck zu zentralem Pulsdruck (CPP; in mmHg).
Wir verwendeten zur nicht-invasiven Messung der Parameter der Arteriellen Gefäßsteifigkeit und zentralen Blutdrücke den Arteriograph (Tensiomed, Budapest, Ungarn). Die Messungen erfolgten oszillometrisch mittels einer Oberarm-Manschette. Aus der graphischen Auswertung der Druckkurve wurden die Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit ermittelt. So wurde die PWV aus der Laufzeit der reflektierten Welle berechnet. Auch die übrigen Parameter der Augmentation (AIx, AP) und die zentral-aortalen Blutdrücke (CSBP, CPP, PP Amp) wurden graphisch bestimmt.
Die Arbeit umfasst Daten aus drei Kollektiven mit insgesamt 2.082 Probanden (68% Männer, mittleres Alter 54 Jahre). Zusätzlich wurden Daten zur kardiovaskulären Anamnese, Medikation und Tabakkonsum erhoben. Nach Ausschluss von Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder Risikofaktoren (KHK, Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher, Hypercholesterinämie, bestehende kardiovaskuläre Medikation) gingen die Daten von 1.208 Probanden in die Ermittlung des alters- und geschlechtsspezifischen Verteilungsmusters der Gefäßsteifigkeitsparameter ein.
Zentrale Blutdrücke
Der zentrale systolische Blutdruck (CSBP) zeigte eine kontinuierliche altersabhängige Steigung, deutlicher ausgeprägt bei Frauen. Der CSBP lag in allen Altersklassen unter den jeweiligen peripheren systolischen Werten, es kam im Alter jedoch zu einer Angleichung. Ein signifikanter Geschlechtsunterschied fand sich nur in jüngeren Altersgruppen. Die Pulsdruckamplifikation (PP Amp) zeigte ebenso eine signifikante Altersabhängigkeit sowie Geschlechtsunterschiede in allen Altersgruppen.
Pulswellengeschwindigkeit
Nicht alle Ergebnisse unserer PWV-Messungen zeigten sich normalverteilt. Dies betraf v.a. Frauen ab dem 30. Lebensjahr, Männer ab dem 60. Lebensjahr sowie hohe PWV-Werte von 13-14 m/s. Zum Ausschluss dieser PWV-Werte außerhalb der Normalverteilung prüften wir verschiedene Qualitätskriterien. Wir entschieden uns für Anwendung eines Quotienten aus PWV-SD und PWV ≤ 10%. Somit verblieben für die alters- und geschlechtsspezifische Verteilung der PWV die Messwerte von 649 Personen (77% Männer). Es zeigte sich eine Assoziation mit dem Alter, bei Männer stärker (r²=0,198) als bei Frauen (r²= 0,178). Frauen wiesen in fast allen Altersgruppen höhere Messwerte auf als Männer. Vorher durch die Kriterien ausgeschlossene Probanden zeigten signifikant höhere PWV-Werte als kardiovaskulär Gesunde. In einer schrittweisen Regressionsanalyse blieben Alter, arterieller Mitteldruck, Geschlecht, Jugulum-Symphysen-Abstand sowie Gewicht als unabhängige Determinanten der PWV erhalten. Der oben erwähnte Geschlechtsunterschied stand im Kontrast zu bisherigen Veröffentlichungen, in denen aber andere Messmethoden verwendet wurden. Insgesamt war bei uns auch die Altersabhängigkeit geringer ausgeprägt als in vorherigen Publikationen. Da es bisher keine Veröffentlichung von oszillometrisch gemessenen Referenzwerten bei kardiovaskulär gesunden Erwachsenen gibt, war ein direkter Vergleich nicht möglich. Vergleiche mit anderen nicht-invasiven Messmethoden offenbarten jedoch Abweichungen gerade im höheren Alter sowie bei Frauen. Eine Erklärung ist die Schwierigkeit der graphischen Analyse, gerade dann, wenn die reflektierte Welle frühzeitig am Messort eintrifft. Mehrere Autoren äußerten zudem Bedenken, dass der Reflexionsort altersabhängig variiere. Somit sei eine Messung an nur einem Standort nicht für eine zuverlässige Messung geeignet.
Augmentationsparameter
Bei AP und aortalem AIx zeigte sich bei uns ein altersabhängiger Anstieg: Bei beiden Werten war der Verlauf bei Frauen im jüngeren Alter steiler, ab dem 50. Lebensjahr fanden sich nur noch geringfügig steigende Werte. Bei den Männern hingegen gab es eine durchgängige Steigung bis in hohe Alter. Frauen zeigten in jedem Alter bei beiden Parametern durchgehend höhere Werte. Signifikant beeinflussend waren Alter, Körpergröße, Herzfrequenz, arterieller Mitteldruck sowie das Geschlecht. Dies ist konstant zu vorigen Publikationen, lediglich der konstante Anstieg bei Männern bei uns steht im Gegensatz zu vorbeschriebenen logarithmischen Verläufen.
Risikoscores
Zur individuellen kardiovaskulären Risikoabschätzung wurden verschiedene Score-Systeme entwickelt. Durch nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen wird insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko versucht, die Manifestation kardiovaskulärer Erkrankungen zu verhindern.
Risikoscores (Framingham Risk Score, ESC Score, Reynolds Risk Score, Procam Risikoscore) wurden bei insgesamt 1434 Probanden (78% Männer, mittleres Alter 51 Jahre) ermittelt, bestehend aus einem breiten Spektrum von Gesunden und Kranken. Frauen wiesen in der Regel eine höhere Assoziation zu Parametern der Arteriellen Gefäßsteifigkeit auf als Männer. Bei allen Variablen der zentralen Drücke bzw. Gefäßsteifigkeitsparametern gab es signifikante Unterschiede zwischen sogenannten Hochrisiko-Gruppen und Patienten mit niedrigem Risiko. Zentrale Drücke zeigten im Vergleich zu peripheren Korrelaten eine wesentliche höhere Assoziation. Somit kamen wir zu ähnlichen Ergebnissen wie andere Arbeitsgruppen. Wir konnten dies zusätzlich für den Reynolds Risk Score und den Procam Risikoscore zeigen, zu denen bisher keine Ergebnisse publiziert sind.
Weitere Risikofaktoren
Wir untersuchten zudem die Abhängigkeit zwischen weiteren Risikofaktoren (GFR, Homozystein und hsCRP) und arterieller Gefäßsteifigkeit. Bei den Männern zeigten alle eine moderate Korrelation zu Parametern der Arteriellen Gefäßsteifigkeit. Bei Frauen war dies bei GFR und Homozystein der Fall, jedoch zeigte sich hsCRP lediglich mit CPP und CSBP signifikant assoziiert.
Fazit
Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigt sich, dass auch durch oszillometrische Messungen die Parameter der Arteriellen Gefäßsteifigkeiten ermittelt werden können. Es wurden starke Assoziationen zu etablierten Risikoscores und Surrogat-Parametern nachgewiesen. Trotz in der Literatur verbliebenen Zweifel am Messprinzip scheint durch oszillometrisch gemessene Gefäßsteifigkeitsparameter ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko feststellbar. Es zeigten sich jedoch Grenzen der graphischen Auswertung, eine qualitative Überprüfung ist daher bei allen Messungen unerlässlich.
Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar.
Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von
60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie
LC-MS/MS.
Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich.
Bei Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speichererkrankung. Im Vordergrund der kardialen Beteiligung stehen eine progrediente Herzinsuffizienz, bedingt durch eine linksventrikuläre Hypertrophie mit kardialer Fibrosierung, sowie eine Mitbeteiligung des Reizleitungssystems.
Bei 150 Patienten wurden im Zeitraum von 2001-2009 neben einer klinischen Untersuchung ein EKG, eine Echokardiographie, ein Belastungs-EKG und teilweise auch eine Magnetresonanztomographie durchgeführt. Zum Vergleich der Patientenentwicklung wurde jeweils das jüngste Follow-up Ergebnis mit den Baseline-Daten verglichen.
Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen der QRS-Dauer und der Wandstärke in der Echokardiographie und der Magnetresonanztomographie eindeutig nachgewiesen werden. Eine myokardiale Fibrose ist bei normalen Ruhe-EKG-Parametern nahezu auszuschließen. In der Untersuchung des Langzeit-EKGs fanden sich bei einigen Patienten höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen, welche als erhöhtes individuelles Risiko und als bedeutender Faktor der Sterblichkeit bei Morbus Fabry zu werten sind.
THP-1-Zellen und differenzierte Makrophagen weisen TRB3 in geringer Menge auf. Bei einer Stimulation der Zellen mit Thapsigargin zeigt sich eine dosisabhängige Zunahme von TRB3, CHOP und BAX in beiden Zelttypen, wobei die Effekte bei Makrophagen stärker ausgeprägt waren. Während Thapsigargin die TRB3- Konzentration in THP-1-Zellen und differenzierte Makrophagen auch unter Knockdownbedingungen erhöhte, unterschied sich das Ausmaß des Knockdowneffektes dabei nicht wesentlich von dem bei unbehandelten, nicht-Thapsigargin stimulierten Zellen. Es scheint, dass die CHOP- und BAX- Regulation nicht allein TRB3-abhängig ist, da ein signifikanter Knickdown von TRB3 nur mit einer tendenziellen Verminderung von BAX und einer leichten, ebenfalls nicht-signifikanten Erhöhung von CHOP einherging. Unter Behandlung mit Thapsigargin zeigte sich bei beiden Zelttypen eine dosisabhängige Reduktion der Cholesterinaufnahme, wobei diese TRB3- unabhängig erscheint, zumal sich bei TRB3-Knockdown keine signifikante Änderung in der Cholesterinaufnahme erkennen ließ.
Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden könnte. Des Weiteren wurde geprüft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalität besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verfügbarkeit, außerdem ist NO an der Gefäßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit fördert die Plättchenaggregation und Inflammation. So könnte ein NO-Mangel über einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalitätsrisiko steigern.
Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker für eine erhöhte Mortalität sein könnte. Hierfür wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen“ rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamtüberleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalität assoziiert.
120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgemäß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung sämtliche Nierenretentionsparameter erhöht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der für eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 – 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht über dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erhöht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l).
Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harnsäure. Dies unterstützt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zusätzliche Funktion als Indikator für den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalität. 70 Personen erfüllten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten für eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden.
Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die Hälfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unverändert, während SDMA deutlich (35%) und ADMA-Spiegel leicht (10%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgeprägte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalität. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierfür wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der Überlebenden und Nicht-Überlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant älter als die übrigen Patienten (63.7 Jahre) und häufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant höher, als bei den Überlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30% niedriger, als bei Patienten, die das ANV überlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazelluläre L-Arginin Verfügbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen könnte. Dies könnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die Länge der Hospitalisationsdauer mit einer erhöhten Mortalität assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalität. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabhängiger mit der Mortalität korrelierender Parameter war, für den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) über 2.26 μmol/l war das kumulative Überleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert.
Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der Höhe des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschränkung sowie der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein adäquater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zusätzlich durch die unabhängige Assoziation mit der Mortalität im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP könnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen.
In dieser retrospektiven Querschnittsanalyse untersuchten wir 421 Patienten mit primärer und sekundärer NNRI hinsichtlich des Auftretens krankheitsassoziierter Morbidität, der Häufigkeit, Ursachen, Auslösefaktoren und Risikofaktoren von Nebennierenkrisen, sowie weiterer Komorbiditäten mit einem besonderen Fokus auf endokrine und kardiovaskuläre Komorbidität und der Knochengesundheit. Die Prävalenz der Komorbiditäten wurde mit zwei populationsbasierten Kohorten verglichen.
Dabei stellten wir fest, dass die Inzidenz der NNK deutlich höher ist als im Vorfeld angenommen (15 pro 100 Patientenjahre) und dass zu den wichtigsten Auslösern die Gastroenteritis, die fieberhaften Infekte sowie die Operationen gehören. Als mögliche Risikofaktoren zum Entwickeln einer NNK sind die primäre NNRI-Form sowie das weibliche Geschlecht anzusehen. Letztendlich ist jedoch bei jedem Patienten von einem Risiko auszugehen, eine lebensbedrohliche Krise zu erleiden, sodass auch die aktuellen Daten die Bedeutung einer systematischen Patientenschulung als Präventionsmaßnahme unterstreicht. Hierbei spielen insbesondere die Erkenntnisse dieser Arbeit hinsichtlich möglicher Auslösefaktoren eine wichtige Rolle.
Bezüglich des kardiovaskulären Risikoprofils konnte in unserer Erhebung keine erhöhte Prävalenz bei NNRI-Patienten im Vergleich zu der Allgemeinbevölkerung festgestellt werden. Die NNRI-Patienten wiesen, unabhängig von der Form der NNRI, eine signifikant niedrigere Prävalenz an arteriellem Hypertonus, Hyperlipidämie und Adipositas auf. Der Unterschied im Bezug auf Diabetes mellitus war unter den Gruppen nicht signifikant. Die aktuell verwendeten Glucocortioidsubstitutionsschemata scheinen somit kein diesbezüglich erhöhtes Risiko zu bewirken.
In der Gruppe der NNRI-Patienten wurde unabhängig von der Form der NNRI häufiger über das Vorliegen einer Osteopenie oder Osteoporose berichtet als in den beiden populationsbasierten Vergleichskohorten. Dies war insbesondere auffällig bei NNRI Patientinnen, die eine höhere Glucocorticoid-Dosis pro Tag zu sich nahmen (>10mg/m2 KOF) oder über 55 Jahre alt waren, sodass diese Patientengruppe von einem osteodensitometrischen Screening profitieren könnte.
Diese klinisch prospektive Studie basiert auf dem Prinzip, Patienten mit der Indikation zu einer transcatheter aortic valve implantation (TAVI) anhand des transaortalen Flusses und Druckgradientens in verschiedene hämodynamische Gruppen einzuteilen. Ziel war es, die Prävalenz und Physiologie dieser Kohorte nachzuvollziehen und darüber hinaus in einem Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr eine Aussage über das Outcome treffen zu können.
Methoden: Bei 102 Patienten wurden präoperativ vor TAVI eine Reihe invasiver und nicht-invasiver Untersuchungen durchgeführt.
Dazu zählten eine Standardechokardiographie mit Speckle Tracking, eine Herzkatheteruntersuchung, ein MRT zur Detektion einer potentiellen Fibrose, eine ausführliche Anamnese, ein 6-minütiger Gehtest und eine Bestimmung des BNP-Wertes im Blut. Zwölf Monate nach TAVI wurden diese Untersuchungen mit Ausnahme des Herzkatheters wiederholt. Die Auswertung basiert zum einen auf einer echokardiographischen Einteilung der Studienpopulation in vier Gruppen in Anlehnung an den transvalvulären Fluss (Low-Flow=SVi<35ml/min) und Gradienten (Low-Gradient<40mmHg). Ein weiterer Schwerpunkt der Erhebung wurde auf das Outcome dieser Patienten nach einem Jahr gelegt.
Ergebnisse: Bei 57% der Patienten lag eine klassische High-Flow/High-Gradient AS vor. Dagegen fand sich bei 30% eine Low-Gradient Physiologie. In der präoperativen MRT-Untersuchung zeigten sich mit einer Ausprägung von 85% LE-positive Areale, im Sinne einer myokardialen Fibrose. Diese war unabhängig von Fluss und Gradienten gleichermaßen in allen Gruppen vorhanden. In der Kontrolluntersuchung zwölf Monate postoperativ war kein signifikanter Rückgang der Fibrose zu verzeichnen. Bei Patienten mit einer Low-Flow/High-Gradient Physiologie wurde ein gehäuftes Auftreten von Synkopen beobachtet (46%).
Der periprozedurale Erfolg der TAVI, das 30-Tage Überleben und die kardialen Komplikationen nach einem Jahr, waren ebenso unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit. Eine signifikante Verbesserung des klinischen Outcomes, zeigte sich lediglich in der High-Flow/High-Gradient Gruppe anhand einer Steigerung der Wegstrecke im 6-Minuten Gehtest.
Schlußfolgerung: Die Prävalenz der Low-Gradient AS ist in der vorliegenden Kohorte mit 30% relativ hoch. Es ist daher von Bedeutung sich im klinischen Alltag mit den hämodynamischen Besonderheiten dieser Entität vertraut zu machen. Patienten mit hohem Gradienten zeigten eine signifikante Verbesserung in Bezug auf das klinische Outcome. Dennoch war in der Low-Flow/Low-Gradient Gruppe keine erhöhte Mortalität oder Komplikationsrate nach TAVI zu erkennen, sodass abschließend festgehalten werden kann, dass eine TAVI für diese Patienten ein erfolgreiches Therapiekonzept darstellt.