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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (46)
- Neuphilologisches Institut - Moderne Fremdsprachen (20)
- Physikalisches Institut (17)
- Graduate School of Life Sciences (13)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (12)
- Institut für Anorganische Chemie (11)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (11)
- Institut für deutsche Philologie (10)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
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Sonstige beteiligte Institutionen
- Bayerische Museumsakademie (1)
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung e.V. (1)
- Bezirk Unterfranken (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Hochschule Aalen (1)
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Ingolstadt (1)
- Ministeriums für Schule und Weiterbildung des Landes Nordrhein-Westfalen (1)
- Museum am Dom (1)
- Neurologische Klinik, Klinikum Ingolstadt (1)
Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4.
Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte.
Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen.
Der Einfluss von Laktobazillen auf Oberfläche und Eigenschaften von verschiedenen Nahtmaterialien
(2015)
Hintergrund: Nach oralchirurgischen Eingriffen empfiehlt der Operateur allgemein die Vermeidung von Milchprodukten in Hinblick auf eine bessere Heilung im Wundgebiet. Dies stützt sich u.a. auf die Annahme, dass Laktobazillen und ihre Stoffwechselprodukte (z.B. Milchsäure) Nahtmaterial angreifen können. Der Aufbau dieser Studie zielte darauf ab, diesen Sachverhalt in Frage zu stellen und Funktionsverluste bei Milchsäureexposition sowie Besieldungsverhalten der Bakterien zu charakterisieren.
Material und Methoden: Polyamid (PA), Polyester/Polyethylenterephtalat (PET), Polypropylen (PP), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Seide, Polyglycolsäure (PGA bzw. PGACL), teilweise mit Polylactid (PLA), Polydioxanon (PDO) und Polytetrafluorethylen (PTFE) kamen zur Anwendung. Die Fäden wurden mit L.acidophilus (LAC) beimpft, inkubiert und anschließen im Tensiometer mit verschiedenen Knotenvarianten getestet. Für die Keimbesiedlung (CFU) wurden die Fäden beimpft, inkubiert und das Keimmaterial anschließend mit Ultraschall- Vortex- Verfahren vom Faden abgelöst und ausgezählt. Dieses Verfahren wurde durch REM- Aufnahmen zusätzlich bewertet.
Ergebnisse: Reißfestigkeiten waren stets im Rahmen der Herstellerangaben bzw. darüber zu verzeichnen. Alle resorbierbaren Fäden hatten höhere Ausgangsreißkräfte als die nichtresorbierbaren Produkte. Die Applikation eines Knotens minderte ausschlaggebend für alle Produkte die maximale Reißfestigkeit eines Materials. Die Knotenhaltbarkeiten konnten sich während der Liegezeit im sauren wässrigen Milieu verändern. Die für klinische Anwendungen besten Ergebnisse verzeichneten PA als nichtresorbierbare, monofiles PDO und polyfiles PGA/PLA + CHX als resorbierbare Vertreter. Eine erhöhte CFU-Zahl auf polyfilen Fäden im Vergleich zu monofilen Fäden wurde bestätigt. Seide (polyfil, nicht resorbierbar) hatte mit Abstand die höchsten CFU, gefolgt von PGACL (polyfil, resorbierbar). PVDF (monofil, nichtresorbierbar) hatte die niedrigsten CFU- Werte. Im Schnitt war die CFU-Zahl von PGA/PLA+CHX (polyfil, resorbierbar) ähnlich hoch wie die von monofilen Produkten.
Diskussion: Die Annahme, dass eine Kontamination mit LAC den Heilungserfolg beeinflussen kann, wurde im Hinblick auf Materialermüdung durch Säureexposition aus Stoffwechselprodukten des Bakteriums entkräftet. Die für klinische Anwendungen besten Ergebnisse verzeichneten PA als nichtresorbierbare, polyfiles PGA/PLA + CHX als resorbierbare Vertreter. Alle getesteten Produkte entsprachen trotz LAC- Einwirkungen den Herstellerangaben und haben somit die materiellen Voraussetzungen einer vorhersagbaren Nahthaltbarkeit erbracht.
Zusammenfassung
Dies ist die erste Studie, die geprüft hat, ob eine Myelographie und ein MCT die
Behandlungsstrategie bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen der
Halswirbelsäule in einem Zeitalter qualitativ hochwertiger MRT-Geräte
verändert. Die in dieser Studie gewonnenen Daten zeigen, dass eine
Myelographie und ein MCT die therapeutische Strategie in einer signifikanten
Anzahl von Patienten mit komplexen degenerativen zervikalen Erkrankungen
verändert, insbesondere in Fällen von mehrsegmentalen Stenosen. Es handelt
sich nicht um eine prospektive Studie, sondern um die Analyse von bereits
vorhandenem Bild- und Datenmaterial. Deshalb folgten die nicht-invasiven
Untersuchungen auch nicht einem standardisierten Protokoll. Dies ist zwar
einerseits eine Schwäche der Studie. Genau diese Heterogenität ließ aber eine
Analyse von Untergruppen zu und zeigte, dass eine Komplettierung der nichtinvasiven
diagnostischen Maßnahmen – native Röntgenuntersuchungen und
native CT – bereits Informationen liefern kann, die ansonsten aus der
Myelographie und dem MCT gezogen werden. Aus den Ergebnissen dieser
Analyse ergibt sich deshalb unter anderem die Schlussfolgerung, dass
zunächst eine Komplettierung der nicht-invasiven Diagnostik erfolgen sollte,
bevor eine Myelographie indiziert wird. Eine prospektive Studie mit einem
standardisierten nicht-invasiven Protokoll, welches eine umfangreichere MRTUntersuchung,
CT und konventionelle Röntgendiagnostik vor der Durchführung
einer Myelographie und eines MCT enthält, könnte mehr Informationen über die
Bedeutung der Myelographie und des MCT im zeitgemäßen diagnostischen
Setup bei degenerativen Erkrankungen der Halswirbelsäule liefern.
Das Ziel dieser Arbeit war die Herstellung von Diamantmaterialien, deren Oberflächen mit Alkinen, Aziden oder Aldehyden modifiziert waren. Diese funktionellen Gruppen sollten die einfache Anbindung verschiedener katalytisch aktiver Systeme mit Hilfe der 1,3-dipolaren Cycloaddition nach Huisgen bzw. Iminbildung ermgöglich.
Da in einer vorangegangenen Arbeit Hinweise darauf gefunden wurde, dass die hochgradig funktionalisierte Oberfläche von Detonationsnanodiamant dazu in der Lage ist, die Aktivität von immobilisierten Katalysatoren zu behindern. Darum wurde in dieser Arbeit verglichen, ob die Verwendung von starren Linkern auf Tolanbasis einen Vorteil gegenüber ihren flexiblen Gegenstücken liefert. Dazu wurde für jede der oben genannten Funktionalisierungsarten je ein Diamantmaterial mit flexibler sowie mindestens eines mit unbiegsamer Verbindungseinheit hergestellt und getestet. Dadurch konnte das Konzept der starren Linker für Enzyme bestätigt werden und es wurde eine signifikant höhere Aktivität erhalten, als wenn flexible Anbindungsbrücken verwendet wurden. Bei Organokatalysatoren und metallorganischen Systemen konnten jedoch keine erfolgreichen Katalysen durchgeführt werden.
Der Fokus dieser Arbeit liegt in der Untersuchung des exzitonischen Transports, sowie der
Dynamik exzitonischer Zustände in organischen Halbleitern. Als fundamentale Fragestellung werden die inhärenten, materialspezifischen Parameter untersucht, welche Einfluss auf die Exzitonen-Diffusionslänge besitzen. Sowohl der Einfluss der strukturellen Ordnung als auch die fundamentalen exzitonischen Transporteigenschaften in molekularen Schichten werden anhand der archetypischen, morphologisch unterschiedlichen organischen Halbleiter Diindenoperylen (DIP), sowie dessen Derivaten, α-6T und C60 studiert. Die resultierende Filmbeschaffenheit wird mittels Röntgendiffraktometrie (XRD) und Rasterkraftmikroskopie (AFM) analysiert, welche Informationen über die Morphologie, die strukturelle Ordnung und die Mikrostruktur der jeweiligen molekularen Schichten auf verschiedenen Längenskalen liefern.
Um Informationen über die Exzitonen-Diffusion und die damit einhergehende Exzitonen-
Diffusionslänge LD zu erhalten, wurde die Methode des Photolumineszenz (PL)-Quenchings
gewählt. Um umfassende Informationen zur Exzitonen-Bewegung in molekularen Dünnschichten zu erhalten, wurde mit Hilfe der Femtosekunden-Transienten-Absorptionsspektroskopie (TAS) und der zeitkorrelierten Einzelphotonenzählung (TCSPC) die Dynamik angeregter Energiezustände und deren jeweiliger Lebensdauer untersucht. Beide Messverfahren gewähren Einblicke in den zeitabhängigen Exzitonen-Transport und ermöglichen eine Bestimmung des Ursprungs möglicher Zerfallskanäle.
Die zentralen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum einen eine Korrelation zwischen LD und der strukturellen Ordnung der Schichtmorphologie, zum anderen weist die temperaturunabhängige
Exzitonen-Bewegung in hochgeordneten polykristallinen DIP-Filmen auf die Möglichkeit
der Existenz eines kohärenten Exzitonen-Transports bei tiefen Temperaturen unterhalb von 80 K hin. Zeitaufgelöste spektroskopische Untersuchungen lassen zudem auf ein breites Absorptionsband höherer angeregter Zustände schließen und weisen eine höhere Exzitonen-
Zustandsdichte in polykristallinen DIP-Schichten im Vergleich zu ungeordneten Filmen auf.
Forum Geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik.
Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum Geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum Geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert.
Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben.
Sollte sich Forum Geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum Geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit digitalem Datenträger versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Für viele hämatopoetische Erkrankungen, wie Lymphome oder Leukämien, stellt die allogene Stammzelltransplantation auch heute noch die einzige Heilungschance dar. Dabei ist der Wiederaufbau des Immunsystems nach der Transplantation von essentieller Bedeutung für das Überleben der Patienten. In dieser Arbeit wurden 27 Patienten nach allogener Stammzelltransplantation an vier definierten Messzeitpunkten (Tag 30, 60, 90 und 120 nach Transplantation) auf ihre Immunrekonstitution hin untersucht und die dabei erhobenen Daten auf gemeinsame Verläufe und eine mögliche Korrelation zur Klinik der Patienten untersucht.
Die Zellen wurden dabei anhand ihrer Oberflächenmarker gefärbt und mittels Durchflusszytometrie gemessen. Um spezifische T-Zellen zu detektieren, wurden die Zellen zusätzlich vor dem Färben über Nacht mit spezifischen Peptiden stimuliert und dann ihre IFNgamma – Produktion gemessen. Zur Messung der Tregs wurde ein spezielles Kit zur Färbung des Markers Foxp3 verwendet.
Es zeigte sich dabei, dass die NK-Zellen die „erste Welle“ der Immunrekonstitution darstellen, die T-Zellen erholen sich dagegen erst später als eine Art „zweite Welle“. CD8+ zytotoxische T-Zellen sind bei den Patienten gegenüber CD4+ T – Helferzellen über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg dominant, genau umgekehrt zu Gesunden. Die B-Zellen stellten konstant die niedrigste und sich am langsamsten regenerierende Population dar, bei kleineren untersuchten Zellpopulationen war kein einheitlicher Verlauf erkennbar. Diese Daten zeigen, dass das angeborene Immunsystem im Zeitraum nach Transplantation den Hauptschutz für die Patienten bietet, während sich das adaptive Immunsystem in seiner Größe und Funktionsfähigkeit erst über eine sehr viel längere Zeit hinweg erholt und erst später wieder die Hauptschutzfunktion für den Organismus übernehmen kann.
Gängige Beschreibungen von T – Zellsubpopulationen, den central und effector memory T-Zellen nach Sallusto und Rezvani, die in der Literatur gleichbedeutend verwendet werden, lassen sich in einem Kollektiv mit stammzelltransplantierten Patienten nicht zur Deckung bringen.
Bei der Rekonstitution von spezifischen T-Zellen konnten im Beobachtungszeitraum von 120 Tagen keine Antworten auf die Stimulation mit tumorspezifischen Peptiden gezeigt werden, eine Reaktion auf die Stimulation mit CMV – Peptiden war bei fünf Patienten zu erkennen, wobei dies nur bei Patienten der Fall war, die einen CMV positiven Stammzellspender aufwiesen, was als Voraussetzung für eine schnelle CMV spezifische T-Zellimmunrekonstitution anzusehen ist. Deshalb sollte zukünftig noch stärker auf die Auswahl der Stammzellspender bei der allogenen Stammzelltransplantation geachtet werden, um den Empfängern möglichst optimale Voraussetzungen für eine schnelle T – Zellrekonstitution und so einen möglichenen Schutz gegen eine CMV-Reaktivierung zu bieten.
Bei der Rekonstitution der Tregs konnte in diesem Patientenkollektiv keine Korrelation zwischen ihrem Verlauf oder ihrer Anzahl und der Entwicklung einer GvHD oder Infektion gezeigt werden. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass die bisher erhobenen Daten, die stets in Kollektiven mit engen Einschlusskriterien und oft ähnlichen Konstellationen was Spender und Empfänger angeht, nicht auf alle Stammzelltransplantationspatienten und Spender übertragbar sind. Es sollte daher zukünftig in größeren repräsentativen Kollektiven eine erneute Untersuchung der regulatorischen T-Zellen erfolgen.
Auch zukünftig wird die Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Gegenstand vieler Studien bleiben, um so die Voraussetzungen für und das Outcome nach der Transplantation für die Patienten ständig zu verbessern. In der vorgelegten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bisher in der Literatur erhobenen Ergebnisse auf ein heterogenes Fremdspenderkollektiv ohne spezielle Einschlusskriterien, wie es also der Situation im klinischen Alltag am nächsten kommt, nicht übertragbar sind, sondern sich vielmehr wesentliche Unterschiede ergeben. Es sollte daher in zukünftigen Untersuchungen ein Augenmerk auf die Verwendung repräsentativerer Kollektive für die klinische Realität geachtet werden.
Hintergrund: In der präventiven und therapeutischen Behandlung von hypertrophen Narben und Keloiden hat sich die Behandlungsstrategie der Kompressionstherapie etabliert. Bisher konnte ein Druckoptimum der Kompressionsbekleidung von 25mmHg anhand der Kapillarkompressionstheorie ermittelt werden, welches an Kindern durchschnittlich erreicht wird. Langzeitstudien zeigten abweichendes Outcome der Therapie bei Kindern und Erwachsenen. In dieser Studie sollte nun herausgefunden werden, ob das unterschiedliche Ansprechen der Therapie in andersartigem Druckverhalten begründet ist.
Material und Methoden: Eingebracht werden konnten Messungen an 100 Kompressionstherapien, zugeordnet zu den Gruppen „Kinder“ und „Erwachsene“ mittels Kikuhime®-Drucksensor.
Analysiert und gegenübergestellt wurden die Werte anhand der Lokalisation der Messung, der Gewebeunterlage und der Tragedauer der Kompressionstherapien.
Ergebnisse und Diskussion: (1) In der Gesamtschau aller Messergebnisse besteht im Vergleich beider Gruppen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Kompressionsdruckes.
(2) Nach spezieller Gegenüberstellung der Körperregionen Arm, Bein, Fuß und Stamm ergibt sich kein signifikanter Unterschied der Druckwerte.
(3) Hinsichtlich des Untergrundgewebes kann für die Gegenüberstellung beider Gruppen kein signifikanter Unterschied ermittelt werden.
(4) Ein signifikanter Unterschied wurde bei Betrachtung der Messergebnisse bezüglich der Tragedauer sowohl in der Gruppe der Erwachsenen als auch in der Gruppe der Kinder bestätigt. So wurden deutlich niedrigere Werte an alten Kompressionsanzügen ermittelt.
Zusammenfassung: Sowohl in der Gruppe der Kinder als auch in der Gruppe der Erwachsenen kann das Druckoptimum von 25mmHg durchschnittlich eingehalten werden. Demnach muss die Kompressionstherapie bezüglich des Alters nicht speziell angepasst werden. Ein signifikanter Unterschied kann zwischen neuen und alten Kompressionstherapien bestätigt werden.
NOS1, das für die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-I) kodierende Gen, konnte bislang durch eine stetig wachsende Zahl an Untersuchungen mit verschiedenen Pathomechanismen bedeutsamer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der Dinukleotid-Polymorphismus im Promotergen von NOS1, für welchen in der Population verschieden lange Allelen existieren, war bislang bezüglich der durch ihn vermittelten Wirkungen kaum untersucht. Um die Relevanz und Funktionalität des Promoterpolymorphismus NOS1 Ex1f-VNTR zu erforschen, wurde in der vorliegenden Arbeit ein Reportergen-Assay durchgeführt, der den Einfluss verschieden langer Allele auf transkriptionaler Ebene verdeutlichen sollte. Hierfür wurden NOS1 Exon 1f-Promoterregionen mit unterschiedlich langen VNTRs in einen Luciferase-Genvektor kloniert und der Einfluss der verschiedenen Allellängen auf die Aktivität des Reportergens ermittelt. Hierbei zeigte sich der Einfluss der Allele dergestalt, dass das Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR in verminderter Aktivität des Reportergens resultierte. Durchgeführte Stimulationsversuche mit Östrogen und Forskolin ergaben hingegen keine signifikante Änderung der Transkriptionsaktivität. Im DNA-Microarray konnten mit kurzen Allelen des NOS1 Ex1f-VNTR assozierte Alterationen im Transkriptom des humanen Brodmann-Areals 46 nachgewiesen werden, was Wechselwirkungen zwischen dem Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR und der Gentranskription psychiatrisch relevanter Gene demonstriert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass der NOS1 Ex1f-VNTR Einfluss auf transkriptionaler Ebene ausübt und mit psychiatrischen Krankheiten assoziiert ist, was ihn weiterhin zu einem wichtigen Forschungsobjekt macht und in die Gruppe klinisch bedeutsamer Polymorphismen einreiht.
Tyrosinkinaseinhibitoren nehmen in der modernen Onkologie einen wachsenden Stellenwert ein. Sunitinib wirkt als Multityrosinkinaseinhibitor einerseits antiangiogenetisch, andererseits auch direkt antiproliferativ auf Tumorzellen. Im Tierversuch sind unter Sunitinib adrenotoxische Wirkungen beschrieben. Für das Nebennierenkarzinom, eine sehr seltene Tumorerkrankung mit schlechter Prognose, werden dringend neue Therapieoptionen benötigt. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Sunitinib auf die Proliferation von Nebennierenkarzinomzellen in vitro und auf deren Steroidbiosynthese untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass Sunitinib dosisabhängig auf die beiden Nebennierenkarzinomzelllinien NCI-h295(R) und SW-13 antiproliferativ wirkt (SW-13: unter 0,1 µM Sunitinib 96 ± 7 %; 1 µM 90 ± 9 %*; 5 µM 62 ± 6 %*, Kontrollen 100 ± 9 %, ab 1 µM p<0,05). Steroidanalysen in den Zellkulturüberständen von NCI-h295-Zellen mittels Isotopenverdünnungs-/Gaschromatographie-Massenspektrometrie belegen eine Abnahme der Cortisolsekretion (1 μM 90,1 ± 1,5 %*, 5 μM 57,2 ± 0,3 %*, Kontrollen 100 ± 2,4 %), während bestimmte Vorläuferhormone akkumulieren. Der beobachtete Anstieg der Quotienten von 17-OH-Pregnenolon zu 17-OH-Progesteron und DHEA zu Androstendion belegt eine partielle Hemmung der Steroidsynthese auf Ebene der 3ß-Hydroxysteroiddehydrogenase (HSD3B2). Nachdem eine direkte Hemmung des Enzyms HSD3B2 mittels Hefe-Mikrosomen-Assay ausgeschlossen werden konnte, bestätigte sich auf RNA- mittels Real-Time-PCR und Proteinebene mittels Western Blot eine dosisabhängige Hemmung der Transkription und Translation des Enzyms (mRNA: 1 μM 47 ± 7 %*; 5 μM 33 ± 7 %*; 10 μM 27 ± 6 %*; Protein: 1 μM 82 ± 8 %; 5 μM 63 ± 8 %*; 10 μM 55 ± 9 %*). Auch für CYP11B1 zeigte sich eine dosisabhängige Transkriptionshemmung durch Sunitinib, andere Enzyme wie CYP11A1 dagegen werden nicht beeinflusst.
Wenn sich diese in vitro Effekte bei Patienten unter Sunitinib-Therapie bestätigen sollten, könnte es bei einzelnen Patienten zu einer klinisch relevanten Nebenniereninsuffizienz kommen. Eine eindeutige Wirksamkeit von Sunitinib als Therapieoption beim Nebennierenkarzinom konnte im Rahmen der SIRAC-Studie nicht bestätigt werden. Hier ist jedoch anzumerken, dass wahrscheinlich eine gravierende Medikamenteninteraktion mit Mitotane zu einer Reduktion des Effekts von Sunitinib beigetragen hat.