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Die hohe Mortalität und hohe Rate an Langzeitbehinderungen nach einem erlittenen Schlaganfall verdeutlichen die Relevanz bestmöglicher Akutversorgung bei Schlaganfallpatienten. Daher ist es unentbehrlich, dass die Akuttherapie bei Schlaganfall stets überprüft und bei Bedarf optimiert wird. Der Großteil der Studien, die sich mit Verbesserungsmaßnahmen in der akuten Schlaganfallversorgung befassen, wird in großen städtischen Krankenhäusern bzw. Universitätsklinika durchgeführt. Studien zu diesem Sachverhalt, die in ländlichen Kliniken durchgeführt wurden, sind noch begrenzt vorhanden. Mit dieser Studie evaluieren wir, ob sich durch die Implementierung neuer Optimierungsmaßnahmen Verbesserungen in den relevanten Qualitätsindikatoren ergeben. Die Ergebnisse sind daher von besonderer Bedeutung, da es für nicht-universitäre Kliniken nur eine begrenzte Anzahl an Studien gibt, die sich mit dieser Thematik beschäftigen.
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bildet eine Barriere, die das ZNS vor dem Einfluss der Substanzen aus der Peripherie schützt. Die Aufrechterhaltung dieser wichtigen Struktur ist für die Homöostase und Vermeidung von Schäden im ZNS von besonderer Bedeutung. Eine häufige Ursache für die Schädigung der BHS ist der ischämische Schlaganfall. In der Hypoxie werden zahlreiche Proteine degradiert oder von den Zellkontakten delokalisiert, die für die Integrität der Zell-Zell-Kontakte eine wichtige Rolle spielen. Als Folge resultiert eine Destabilisierung der BHS mit vermehrtem Durchstrom von ZNS-schädigenden Substanzen.
Seit der Entdeckung von miRNAs (Lee et al., 1993) konnte deren Rolle vor allem in der Entstehung von Tumoren und Entzündungen nachgewiesen werden. In der Arbeitsgruppe Förster wurde eine vermehrte Expression von miRNA-132 und miRNA-212 nach OGD festgestellt. Als Zielgene von miRNA-132/212 konnten Cldn1, Tjap1, MMP9 und Jam3 detektiert werden. Die Validierungsversuche wurden an einem etablierten In-vitro-Modell der BHS bestehend aus murinen cerebralen Hirnendothelzellen (cEND-2) durchgeführt.
Zu Beginn wurden die Bedingungen zur Kultivierung der Zellen unter Hypoxie und ohne Glucose (eng. oxygen glucose deprivation, OGD) mit und ohne Astrozyten-konditioniertem Medium etabliert. Expression von diversen Genen, die bekannt sind eine Rolle in der OGD zu spielen, wurden mittels qPCR ermittelt. Dabei kam es zu signifikanten Veränderungen der Genexpression von wichtigen Genen in der BHS, die besonders in Kombination mit Astrozyten-konditioniertem Medium noch verstärkt werden konnten. So wurde die Kultivierung der Zellen für die weiteren OGD-Versuche in Astrozyten-konditioniertem Medium gewählt.
Des Weiteren wurde die Regulation von miRNA-132/212 auf die Zielgene an der BHS untersucht. Die hemmende Wirkung der miRNAs auf die Genexpression der Zielgene konnte durch Transfektion von pre-miR-132/212 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene gezeigt werden. In der OGD konnte durch Hemmung der vermehrt exprimierten miRNA-132/212 ein Anstieg der Zielgene beobachtet werden. Damit konnten sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Proteinebenen Cldn1, Tjap1, Jam3 und MMP9 als Zielgene bestätigt werden. Zusätzlich wurden als funktionelle Tests eine TEER-Messung für den Widerstand und eine Permeabilitätsmessung durchgeführt. Beide Tests bestätigten die Destabilisierung der BHS nach Transfektion von miRNA-132/212.
Als therapeutische Implikation könnte durch Inhibition von miRNA-132/212 bei einer Minderperfusion des Gehirns die Barriere stabilisiert werden, was eine neue Möglichkeit in der Therapie des akuten Schlaganfalls bietet.
Beim ischämischen Schlaganfall führt ein thrombotischer Verschluss von gehirnversorgenden Arterien zu einer akuten Durchblutungsstörung, mit der Folge von neurologischen Defiziten. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel aufzulösen, um die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen und den ischämischen Hirnschaden zu begrenzen. Dazu stehen die intravenösen Thrombolyse mit rt-PA (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator) sowie die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Häufig kann ein Schlaganfall, trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gefäße, zu einer weiteren Größenzunahme des Infarktes und neurologischen Defiziten bei den Patienten führen. Diese Größenzunahme beruht zum einen auf einem sich entwickelnden Hirnödem und zum anderen auf entzündlichen Prozessen. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Schlaganfall ein Zusammenspiel aus thrombotischen und entzündlichen Ereignissen ist, ein Phänomen, das als Thromboinflammation bezeichnet wird. Aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ist die Entwicklung neuer Therapieansätze für den ischämischen Schlaganfall besonders wichtig. Agaphelin und Ixolaris sind Proteine aus den Speicheldrüsen von Hämatophagen, für welche in früheren Studien eine starke antithrombotische Wirkung bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko nachgewiesen wurde. Diese möglichen antithrombotischen Effekte wurden in dieser Studie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Mausmodell der zerebralen Ischämie untersucht. Die Behandlung der Mäuse mit Agaphelin 1 Stunde nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) führte zu kleineren Schlaganfallvolumina und geringeren neurologischen Defiziten an Tag 1 nach dem Schlaganfall. Die Mortalität der Mäuse war bis Tag 7 deutlich gesunken. Aus klinischer Sicht ist ebenfalls relevant, dass der starke antithrombotische Effekt von Agaphelin im Mausmodell nicht mit einem erhöhten Risiko für intrazerebrale Blutungen einherging. Diesem protektiven Effekt von Agaphelin lagen eine verminderte intrazerebrale Thrombusbildung, eine abgeschwächte Entzündungsantwort und eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke sowie eine Reduzierung der Apoptose zugrunde. Nach der Gabe von Ixolaris 1 Stunde nach tMCAO waren zwar signifikant geringere Infarktgrößen messbar, diese führten allerdings nicht zu einer Verbesserung der neurologischen Defizite. Zudem verursachte die Gabe von Ixolaris schon 24 Stunden nach tMCAO erhebliche intrazerebrale Blutungen und auch die Mortalität der Mäuse war zu diesem Zeitpunkt bereits erhöht. Aufgrund dieser massiven Nebenwirkungen scheint Ixolaris kein geeigneter Kandidat für eine humane Anwendung zu sein. Bei Agaphelin hingegen könnte es
sich um einen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls handeln. Vor einer möglichen Testung von Agaphelin in klinischen Studien, sind weitere translationale Untersuchungen notwendig, um ein noch präziseres Verständnis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Agaphelin zu gewinnen. Insgesamt stellt die Hemmung thromboinflammatorischer Prozesse, ohne eine Erhöhung der Blutungskomplikationen, eine vielversprechende Option zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls dar.
In dieser post-hoc Analyse der 4D Studie wurde evaluiert, in welchem Maße endotheliale Dysfunktion und Inflammation für die deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität terminal niereninsuffizienter Patienten verantwortlich sind. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 1255 Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die multizentrisch, randomisiert und kontrolliert mit 20 mg Atorvastatin pro Tag oder Placebo behandelt wurden. Nutzen und Risiken dieser Therapie in Hinblick auf den primären Endpunkt bestehend aus kardialem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall wurden über einen medianen follow-up Zeitraum von vier Jahren evaluiert. Bei diesem Kollektiv wurden die Biomarker ADMA, SDMA, H-Arginin und SCRP gemessen und mit Hilfe eines multivariaten Cox-Regressionsmodells hinsichtlich ihres prädiktiven Wertes in Bezug auf Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. SCRP wurde zusätzlich in Relation zu dem traditionellen kardiovaskulären Biomarker LDL-Cholesterin analysiert und der Einfluss von Atorvastatin auf die untersuchten Marker erforscht.
Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst.
Patienten der zweiten Quartile (ADMA >0,77 bis ≤0,86 µmol L-1) hatten ein um 66% höheres Risiko einen Myokardinfarkt (HR 1.66, 95% KI 1.12-2.46) und ein um 36% höheres Risiko den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen (HR 1.36, 95% KI 1.05-1.77) als Patienten der ersten Quartile (ADMA ≤0,77 µmol L-1).
SDMA war mit einer erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen verbunden. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden war für Patienten aus Quartile 3 (SDMA >2,45 bis ≤2,96 µmol L-1) um 125% (HR 2.25, 95% KI 1.24-4.11) und für Patienten aus Quartile 4 (SDMA >2,96 µmol L-1) um 90% (HR 1.89, 95% KI 1.02-3.53) höher als für Patienten aus Quartile 1.
In Abhängigkeit des H-Arginin-Wertes sank das Risiko des plötzlichen Herztodes und der Gesamtmortalität: Patienten in Quartile 4 (>1,4 µmol L-1) hatten ein um 51% niedrigeres Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben als Patienten in Quartile 1 (≤0,87 µmol L-1) (HR 0.49, 95% KI 0.29-0.85). Das Risiko der Gesamtmortalität war in Quartile 3 (>1,1 bis ≤1,4 µmol L-1) (HR 0.78, 95% KI 0.62-0.99) und 4 (HR 0.65, 95% KI 0.50-0.84) im Vergleich zu Quartile 1 am niedrigsten.
Sensitives CRP als Baseline-Parameter wurde als Prädiktor für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt (HR 1.10, 95% KI 1.01-1.18) und die Gesamtmortalität (HR 1.25, 95% KI 1.17-1.33) identifiziert. Ebenso war der Mittelwert zweier Messungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert: Das Risiko einen Schlaganfall (HR 1.20, 95% KI 1.01-1.42) oder den plötzlichen Herztod (HR 1.20, 95% KI 1.05-1.37) zu erleiden stieg um 20% pro Einheit Anstieg in logarithmisch-transformiertem CRP, das den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen um 10% (HR 1.10, 95% KI 1.02-1.20) und die Gesamtmortalität um 30% (HR 1.30, 95% KI 1.21-1.39). Patienten, deren SCRP-Wert initial unterhalb des Medians von 5 mg L-1 lag und im Verlauf um mehr als 100% anstieg, hatten ein um mehr als 4fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (HR 4.07, 95% KI 1.20-13.78) und ein um mehr als 60% erhöhtes Risiko zu versterben (HR 1.63, 95% KI 1.08-2.45) als Patienten, deren SCRP im Verlauf um 47,3% fiel.
LDL in Kombination mit SCRP zeigte sich hier nicht prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse.
Die Atorvastatin-Behandlung beeinflusste außer dem LDL-Cholesterin keinen der untersuchten Parameter. In der Subgruppe der Patienten mit den höchsten CRP-Werten fand sich eine erhöhte Schlaganfallinzidenz unter denen, die mit Atorvastatin behandelt wurden.
Insgesamt stellen hohes SDMA und SCRP als Verlaufsparameter im Gegensatz zu ADMA und H-Arginin unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Schlaganfällen bei Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar.
In dieser Studie wurden Schlaganfallpatienten untersucht, die einen ausgedehnten Infarkt im Versorgungsgebiet der A.cerebri media erlitten und wegen Bewusstseinstrübung (sog. Maligner Mediainfarkt) auf der Neurologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von 1991 bis 2005 behandelt wurde, um herauszufinden, welchen Einfluss eine operative Behandlung auf den kritisch erhöhten Hirnsdrucks zusätzlich zur konservativen Intensivtherapie auf Mortalität sowie langfristige Lebensqualität hatte. Insgesamt konnten die Daten von 292 Patienten ausgewertet werden, wovon 259 konservativ und 33 operativ behandelt worden waren. Es zeigte sich insgesamt, dass eine stillschweigende günstige Selektion für eine Trepanation sprach (jünger, eher keine Aphasie, weniger Komorbiditäten). Die Hemikraniektomie senkte die Mortalität in der Akutphase hochsignifikant (K: 22, 4%, T: 3,0%; p=0,009). Sie hatte erwartungsgemäß auch einen positiven Einfluss auf das Vigilanzniveau: die Quote von wachen Patienten war bei Entlassung der Trepanierten um 66% höher als bei Aufnahme, bei den konservativ Behandelten war sie nur um 33,3 % gestiegen. Das vorherrschende Symptom bei Aufnahme und Entlassung war eine motorische bzw. sensomotorische Hemiparese. Der Anteil der Aphasiker bei den 201 konservativ therapierten Patienten, die den stationären Aufenthalt überlebt haben, ist von bei Aufnahme 56,2% auf bei Entlassung 48,6% gesunken. Bei den 32 trepanierten Patienten ist er dagegen mit 50% gleich geblieben, obwohl 2/3 aller Patienten an der nicht-dominanten Hemisphäre operiert worden waren. Es war und ist auch nicht zu erwarten, dass eine Entlastung von Hirndruck qualitativ die hirninfarktbedingten Symptome beseitigt. Die Nachbefragung der Patienten fand im Schnitt 64,7 Monate nach erlittenem Mediainfarkt statt. Inzwischen waren von den 259 konservativ Behandelten 47,1% verstorben, von den 33 Hemikraniektomierten nur 24,2%. Die poststationäre Mortalität im weiteren Verlauf war anteilsmäßig gering (K: 24%, T: 21,2%). Die Überlebensdauer der Trepanierten war dreimal so lang wie die der nicht operierten (K: 11,6 Monate, T: 34,4 Monate). Diese Unterschiede im Langzeitüberleben sind wahrscheinlicher auf die geringeren Komorbiditäten der Trepanierten zurückzuführen, als auf die stattgehabte Operation an sich. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass die durch Trepanation frühzeitiger verbesserte Wachheit sich auch günstig auf lebensverkürzende Folgekomplikationen ausgewirkt haben könnte. In der Nachbefragung zeigte sich, dass bezüglich der erworbenen körperlichen Funktionsdefizite, gemessen am Barthel Index, zwischen den beiden Kollektiven kein signifikanter Unterschied bestand. Die ehemals konservativ behandelten Patienten kamen auf durchschnittlich 75, die trepanierten Patienten auf 60 von 100 Punkten. Im Lebensalltag schlägt sich dieser Unterschied von 15 Punkten relevant nieder, aber insgesamt liegen beide Patientenkollektive im Bereich einer leichten bis nicht vorhandenen Abhängigkeit. Die vergleichbaren Langzeitdaten von Patienten mit Mediainfarkt liegen in einem ähnlichen Bereich. Erstmalig werden hier Langzeitdaten solcher Patienten über die Lebensqualität vorgelegt, gemessen mit dem SF-36. Nachvollziehbar zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Lebensqualität der Durchschnittsbevölkerung, insbesondere im Bereich der körperlichen Belastbarkeit. Für uns unerwartet günstig fielen die Antworten auf der eher psychologischen Ebene aus. Es zeigten sich bei allen Punkten des SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konservativ behandelten und den hemikraniektomierten Patienten, so dass die Operation als solche keinen eigenständigen Einfluss auf die langfristige Lebensqualität nahm. Zusammengefasst verbesserte die osteoklastische Trepanation des raumfordernden malignen Mediainfarkts die Überlebenschance in der Akutphase signifikant, was mit inzwischen publizierten kontrollierten Studienergebnissen übereinstimmt. Der Langzeitverlauf nach überlebter Akutkrankheit gestaltet sich unabhängig von der Trepanation. Es gibt aufgrund der erworbenen Behinderung eine weiterhin relativ hohe längerfristige Sterblichkeit. Bemerkenswert ist, dass die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten mit einer erheblichen infarktbedingen körperlichen Behinderung psychologisch-emotional nur geringfügig von der Selbstwahrnehmung in der nicht- behinderten Durchschnittsbevölkerung. Dass bedeutet, dass Spekulationen über die zukünftige Lebensqualität keinen Einfluss auf die Operationsindikation nehmen sollten.
Wenige Publikationen beschäftigen sich mit der diastolischen Dysfunktion (DD) bei Schlaganfallpatienten. Um diese Datenlücke zu bearbeiten, wurden, im Rahmen der SICFAIL-Kohortenstudie, Schlaganfallpatienten hinsichtlich des Vorhandenseins einer diastolischen Funktionsstörung in Anlehnung an, zum Zeitpunkt des Verfassens dieser Arbeit, aktuelle Empfehlungen anhand echokardiographischer Parameter eingeteilt und charakterisiert. Zudem konnten Erkenntnisse über Einflussfaktoren gewonnen werden, die mit einer DD assoziiert sind.
Dabei zeigte sich, dass Schlaganfallpatienten mit einer diastolischen Funktionsstörung älter sind als Schlaganfallpatienten ohne DD und dass mit steigendem Lebensalter auch die Chance für eine DD ansteigt. Zudem bestand häufiger eine medikamentös behandelte aber auch eine unbehandelte arterielle Hypertonie, die mit dem Auftreten einer DD assoziiert ist. Diese Erkenntnisse decken sich mit den Ergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen, die sich mit dem Vorkommen der DD in der Allgemeinbevölkerung beschäftigt haben.
Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelte Prävalenz der diastolischen Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten ist deutlich niedriger als diejenige, die in anderen Forschungsarbeiten herausgefunden wurde. Unterschiedliche Definitionen der DD können ein Grund dafür sein.
Es bedarf aber weitere Forschungsarbeit in diese Richtung genauso wie eine stärkere Etablierung der aktuellen Definitionsgrundlagen der DD um umfassende und einheitliche Erkenntnisse über die diastolische Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten und auch in der Allgemeinbevölkerung zu erlangen. Zudem sollte ein weiteres Forschungsziel sein, mögliche Einflüsse der DD auf das Outcome der Patienten nach ischämischem Schlaganfall zu identifizieren, um diese gezielt in die Erarbeitung von Präventionsmaßnahmen aufzunehmen.
Die Rolle thromboinflammatorischer Vorgänge in der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls ist in den letzten Jahren immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Plasmakallikrein (PK) spaltet von hochmolekularem Kininogen (KNG) Bradykinin (BK) ab und ist dadurch Ausgangspunkt des proinflammatorischen Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Zum anderen kann es den Gerinnungsfaktor XII (FXII) aktivieren, den Ausgangspunkt der intrinsischen Gerinnungskaskade. Es initiiert also sowohl inflammatorische als auch thrombotische Vorgänge. Daher wurde in dieser Arbeit der Effekt einer Blockade PKs in einem Mausmodell der fokalen zerebralen Ischämie untersucht – und zwar sowohl durch genetische Depletion als auch durch pharmakologische Blockade. Beide Ansätze brachten einen nachhaltigen protektiven Effekt in Bezug auf Infarktgrößen und funktionelles Outcome, ohne die Blutungsgefahr zu erhöhen.
Ziel dieser Arbeit war der Nachweis eines neuroprotektiven Effektes von STVNA auf cerebEND Zellen der Maus in einem in vitro Modell des Schlaganfalls. Mit dem Verfahren zur Herstellung von STVNA konnte ein reines und im Vergleich zu Isosteviol in Wasser gut lösliches Produkt hergestellt werden, das die Anforderungen an eine Versuchssubstanz in einem in vitro Modell voll erfüllen konnte. Als in vitro Modell wurde das bereits bewährte Verfahren der OGD gewähl. CerebEND Zellen der Maus wurden für 4 h OGD ausgesetzt und anschließend für 4 h und 24 h mit 0, 1, 5, 10 und 20 mg/l STVNA behandelt. Direkt, 4 h und 24 h nach 4 h OGD wurden die jeweiligen Zellen geerntet und mittels Western Blot und qRT-PCR ausgewertet. Es wurden eine erhöhte Expression der Tight-Junction-Proteine Claudin-5 und Occludin, sowie ein stabilisierendes Expressionsverhalten der Transmembranproteine Integrin a 1 und Integrin a v nach Behandlung mit STVNA nachgewiesen. Ebenso wurde eine verminderte Expression des Glukosetransporters GLUT 1 beobachtet. Eine Volumenreduktion der cerebEND Zellen durch STVNA, während 4h OGD und gleichzeitiger Behandlung mit STVNA konnte ebenfalls festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Thesen und Ergebnisse der aktuellen Literatur, dass STVNA neuroprotektive Eigenschaften hat.
Die Rehabilitation von Schlaganfallpatienten erfordert ein interdisziplinäres Vorgehen. Dies ist im klinischen Alltag oft nur schwer umsetzbar. Im Jahr 2011 wurde daher im Neurologischen Rehabilitationszentrum Quellenhof in Bad Wildbad ein spezielles Behandlungskonzept für Schlaganfallpatienten entwickelt. Mit dieser Studie sollte die Wirksamkeit dieses neuen Konzepts untersucht werden. Dabei wurde die Behandlung im Schlaganfallkonzept mit der bisher üblichen Behandlung verglichen. Zielparameter waren der Barthel-Index und die modifizierte Rankin-Skala bei Aufnahme und bei Entlassung. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl die bisherige Behandlung als auch die Behandlung im Schlaganfallkonzept effektiv sind. Im Schlaganfallkonzept konnte jedoch ein größerer Zugewinn an alltagsrelevanten Fähigkeiten erzielt werden; zudem berichteten Pflegekräfte und Therapeuten eine verbesserte Zusammenarbeit. Somit steigert das Schlaganfallkonzept nicht nur die Alltagskompetenz der Patienten, sondern auch den Wissenstransfer zwischen den Berufsgruppen und die Interdisziplinarität.