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Weltweit leben ca. 2,5 Mrd. Menschen im Dengue Virus Verbreitungsgebiet. Dengue Virus Infektionen führen zum Dengue Fieber und können bei Re-Infektionen
mit anderen Serotypen das sog. Dengue Schocksyndrom mit einer Letalität von 10% verursachen. Momentan stehen jedoch weder Impfstoffe noch antivirale Substanzen zur Verfügung.
In der vorliegenden Arbeit sollten DENV2-Proteaseinhibitoren entwickelt werden.
Dazu wurde ein in vitro DENV Proteasetest etabliert, für den die DENV Protease in Bakterien exprimiert und anschließend gereinigt wurde. Mit diesem System wurden 144 Verbindungen getestet und Diaryl-Thioether, Thiazole und Zimtsäurederivate als Dengue PIs charakterisiert. Ein Diarythioether (FM 47) wurde an die Proteasestruktur modelliert und nach den Strukturdaten zielgerichtet
derivatisiert. Diese Derivate ihibierten die Protease im mikromolaren Bereich und wurden anschließend in einer Zellkultur getestet. Drei Substanzen -
HWu 11, HWu 51, HWu 62 - zeigten gute bis sehr gute Hemmung in vivo bei 2,5 μM. Die Charakterisierung der Inhibitoren zeigte eine nicht-kompetitive Hemmung.
Die gefundenen Substanzen bilden eine gute Grundlage für die weitere Inhibitorforschung.