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- test development (1)
- tetraaryl pyracene (1)
- tetrahydrodicyclopenta[fg,op]tetracene (1)
- thyroid (1)
- tissue characterization (1)
- topologische Isolatoren (1)
- trabecular bone-derived mesenchymal stem cell (1)
- transcription factors (1)
- tube nutrition (1)
- tumor treatment (1)
- two photon interference (1)
- two-pore domain potassium channels (1)
- ungegenständliche Erfahrungen (1)
- unilateral recess-resect surgery (1)
- unimaxillär (1)
- vacuolar proton-ATPase (1)
- vascularization (1)
- ventrikuläre Tachykardie (1)
- verdeckter Beteiligungsaufbau (1)
- voluntary service (1)
- vorsprachliche Entwicklung (1)
- weite Abstimmbarkeit (1)
- word order (1)
- worm (1)
- Ökonometrie (1)
- Überexpression (1)
- Übergangsmetallborylen, Borylentransfer, Basenstabilisiertes Borylen, Metathese (1)
- Übergangsmetallkomplexe (1)
- Übergangsmetallverbindungen (1)
- Überlebensrate dentaler Implantate (1)
- Übernahmestrategie (1)
- Übertragbarkeit (1)
- évaluation (1)
- γδ T-Zellen (1)
Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (50)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (19)
- Graduate School of Life Sciences (15)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (14)
- Medizinische Fakultät (13)
- Institut für deutsche Philologie (10)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (9)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (9)
- Institut für Anorganische Chemie (7)
- Institut für Gesellschafts-, Steuer- und Arbeitsrecht (7)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Auftrag der Rummelsberger Dienste für Menschen mit Behinderung gGmbH; Aktion Mensch (1)
- Badisches Landesmuseum Karlsruhe (1)
- CBIO, University of Cape Town, South Africa (1)
- Fachhochschule Kaiserslautern, Campus Zweibrücken (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (1)
- Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (1)
- Klinik für Transfusionsmedizin (1)
- Medizinische Hochschule Hannover, Kardiologie (1)
- Microarray Core Unit, Universität Würzburg (1)
- Muskuloskelettalen Zentrum Würzburg (MCW) (1)
Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob Patienten, die eine Nicht-nüchtern-Einleitung erhalten, vom Einsatz des GlideScope-Videolaryngkops gegenüber dem Macintosh-Laryngoskop profitieren können. In die Studie wurden 60 Patienten der HNO- und der Augenklinik miteingeschlossen und zur Verwendung des Macintosh-Laryngoskops oder des GlideScope-Videolaryngoskop durch Randomisierung zugeteilt. Alle Patienten erhielten eine Nicht-nüchtern-Einleitung. Wir erhoben Daten zur den Vitalparametern Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck sowie zur Sauerstoffsättigung, zur Visualisierung des Rachenraumes nach Mallampati sowie Cormack und Lehane, maßen die Intubationsdauer sowie die Anzahl der benötigten Versuche und untersuchten die Laryngoskope auf Blutauflagerungen als Zeichen von Verletzungen im Mund- und Rachenraum. Im Anschluß an die Eingriffe wurden die Patienten 30 Minuten und 24 Stunden postoperativ zu Halsschmerzen, Schluckbeschwerden und Heiserkeit befragt. In der Auswertung der Daten zeigten sich zwischen den Gruppen bezüglich der Vitalparameter, der Visualisierungsparameter sowie der benötigten Intubationsversuchen keine signifikanten Unterschiede. Bei der GlideScope-Gruppe wurde eine signifikant längere Intubationsdauer erfasst sowie von den Patienten 24 Stunden postoperativ signifikant mehr Halsschmerzen und Heiserkeit angegeben.
Technische Neuerungen und steigende Ansprüche an die Gesundheit stellen die moderne Medizin immer wieder vor neue Herausforderungen und führen zur Entwicklung von neuen Therapiekonzepten wie dem Tissue Engineering. Vielfach kommen dabei adulte pluripotente Stammzellen zum Einsatz. Bei der Regeneration mesenchymalen Gewebes wie Knochen, Knorpel und Muskulatur leisten Mesenchymale Stammzellen (MSCs) einen entscheidenden Beitrag. Diese lassen sich aus allen mesenchymalen Geweben des Körpers gewinnen und stellen daher zwar keine homogene Zellpopulation dar, doch sie lassen sich aufgrund phänotypischer und molekularbiologischer Gemeinsamkeiten charakterisieren.
In großer Zahl lassen sich MSCs aus dem Knochenmark gewinnen und werden als stromale MSCs bzw. mhMSCs (marrow-derived human MSCs) bezeichnet. Auf der Suche nach homogenen Subpopulationen von MSCs wurde in dieser Arbeit eine Zellpopulation aus Knochentrabekeln gewonnen, sogenannte bhMSCs (trabecular bone-derived MSCs), und anhand ihrer Genexpression mit mhMSCs verglichen. Dafür wurde RNA aus beiden Populationen in einem Microarray mit anschließender SAM (significance analysis of microarrays) analysiert um unterschiedliche Expressionsmuster zwischen mhMSCs und bhMSCs aufzuzeigen. Diese Ergebnisse wurden durch konventionelle Reverse Transkriptase Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigt, wobei das Augenmerk vor allem auf solche Gene gerichtet wurde, die differentiell exprimiert waren und zudem als Markergene ein Differenzierungspotential in bestimmte Gewebe wie Muskel und Knochen vorhersagen. Dabei konnte sowohl eine gute Übereinstimmung zwischen Microarray und RT-PCR demonstriert als auch die Hoffnung auf eine homogene (trabekuläre) MSC-Population mit anderen Differenzierungseigenschaften geweckt werden.
Im Verlauf weitergehender Untersuchungen der SAM fiel eine unerklärlich hohe Expression von Immunglobulinketten in der mhMSC-Kultur (Passage 0) auf, die letztlich auf eine Kontamination der Zellkultur mit Plasmazellen schließen ließ.
Da die Ergebnisse des Microarrays (Passage 0 Kultur) somit zu hinterfragen waren, wurde die Kontamination der Plasmazellen durch Passagieren der mhMSC-Zellkultur (Passage 1) beseitigt und erneut ein Microarray mit SAM durchgeführt. Dabei relativierten sich fast alle Expressionsunterschiede, die somit auf die Kontamination der Plasmazellen zurückgeführt werden mussten.
Einzig drei Gene (CD24, TRIB2, AHNAK) wurden in diesem zweiten Array differentiell exprimiert, was sich bei CD24 und TRIB2 auch durch RT-PCR untermauern ließ.
Es lässt sich also schlussfolgern, dass bhMSCs wahrscheinlich in der Zukunft des Tissue Engineering keinen Stellenwert haben werden, zumal ihre Gewinnung im Vergleich zu mhMSC deutlich aufwendiger ist.
Die sprachlichen Fähigkeiten der Kinder im Vorschulbereich sind eine wichtige Voraussetzung für den späteren Erfolg in der Schule. Während die Sprachfähigkeiten der monolingualen Kinder bis zum Einschulungsalter in der Regel altersgemäß entwickelt sind, können sich bei bilingual aufwachsenden Kindern Probleme unterschiedlicher Ausprägung abzeichnen. Im Rahmen einer empirischen Studie werden die Sprachfähigkeiten von jeweils 8 monolingual deutsch und bilingual russisch-deutsch aufwachsenden Kindern im Alter von 4 bis 6 Jahren untersucht. Die Arbeit befasst sich mit der Frage nach dem Sprachentwicklungsstand der bilingualen gegenüber dem der monolingualen Kinder und mit der Frage nach dem gegenseitigen Verhältnis der beiden Sprachen der bilingualen Kinder. Im Vordergrund stehen dabei die Sprachkompetenzen der Kinder im morphosyntaktischen Bereich und im Bereich der statischen Lokalisierung. Die Analyse der anhand von Elizitierungsmethoden erhobenen Sprachdaten hinsichtlich der Wortstellung, der Formen und Stellung des Verbs, der Subjekt-Verb-Kongruenz, der Verbindung von Sätzen und der irregulären Verben zeigt, dass sich die mono- und bilingualen Kinder auf einem vergleichbaren Niveau befinden. Dieses Ergebnis bestätigt die zusätzlich durchgeführte Wortschatzanalyse. In Bezug auf die Lokalisierung zeigen sich sowohl Gemeinsamkeiten als auch Unterschiede. Hervorzuheben ist, dass die Relation AN den bilingualen Kindern erhebliche Probleme bereitete. Insgesamt liegt die Substitutionsrate der Präpositionen bei ihnen wesentlich höher als bei den monolingualen Kindern. Der Vergleich der Sprachentwicklung im Russisch und im Deutsch der bilingualen Kinder hat deutliche Differenzen in der Beherrschung der beiden Sprachen ergeben. Sie reichen von relativ ausgewogener Zweisprachigkeit über leichte bis starke Dominanz des Deutschen bis zu nahezu passiver Beherrschung der Muttersprache. Dabei zeigte sich, dass eine klare Trennung der Sprachen die bilinguale Sprachentwicklung positiv beeinflusst. Fehlt eine solche klare Trennung, kommt es zu Defiziten in der Erstsprachentwicklung, die sich zudem in Sprachmischungen und Transferelementen aus der Zweitsprache in die Erstsprache manifestieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden akustische Eigenschaften von Komfortvokalisationen von Säuglingen im Alter von fünf bis sieben Monaten mit und ohne einseitigem lagebedingtem Plagiocephalus untersucht. Alle hier untersuchten Probanden wurden aus dem Projekt „Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen“ am Uniklinikum Würzburg rekrutiert.
Die lagebedingte einseitige Abflachung des Hinterkopfes aufgrund von externen Kräften ist die am häufigsten auftretende Kopfasymmetrie im Säuglingsalter. In der Literatur wird vereinzelt ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen bzw. Besonderheiten in der neuromotorischen-physiologischen Entwicklung betroffener Säuglinge beschrieben. Dennoch bleibt unklar ob und wenn ja in welchem Maße ein lagebedingter Plagiocephalus mit einer Entwicklungsverzögerung verbunden bzw. Ursache dieser ist.
Ziel dieser Arbeit war es, akustische Eigenschaften spontan geäußerter Komfortvokalisationen vergleichend quantitativ zu untersuchen und zu charakterisieren und somit Rückschlüsse auf mögliche neuro-motorische Entwicklungsstörungen zu schließen. Der Ursprung zu diesem Untersuchungsansatz findet sich in der klassischen Schreiforschung. Die hier untersuchten Lauteigenschaften reflektieren die „Quelle“ der Lautproduktion am Larynx. Sie reflektieren also unmittelbar die neurophysiologischen Mechanismen, die der Lautproduktion zugrunde liegen.
Es wurden 1941 Vokalisationen von 18 konsekutiv rekrutierten Säuglingen mit Lagerungsplagiocephalus (Alter: 183,6 ± 19) und von 17 Kontrollkindern (Alter: 189,7 ± 12,7) nach Vorverarbeitung der Rohdaten hinsichtlich der spektralen, melodischen und rhythmischen Eigenschaften analysiert.
Es zeigten sich keine inhaltlich relevanten signifikanten Gruppenunterschiede in den akustischen Eigenschaften der Komfortvokalisationen. Die Werte der „Plagio“- und Kontrollgruppe verhielten sich eher wie ein Gesamtkollektiv. Es konnten keine Hinweise auf neurophysiologische Dysfunktionen der der Phonation zugrunde liegenden Mechanismen gefunden werden.
Transparenz ist eine notwendige Bedingung für die Funktionsfähigkeit des Kapitalmarkts. Ohne sie herrscht Ungewissheit, die das Vertrauen der Anleger in die Märkte schwächt und vor Investitionen abschreckt. Um dies zu verhindern, existieren Meldepflichten wie die §§ 21 ff. WpHG. Die daraus resultierende Transparenz ist hingegen nicht für jedermann ein Segen. Gerade im Vorfeld öffentlicher Übernahmen besteht ein strategisches Interesse, die wahren Absichten zu verschleiern, die Übernahme aber im Verborgenen voranzutreiben. Dies ermöglicht die Strategie des verdeckten Beteiligungsaufbaus.
Die Thematik des „Anschleichens an eine börsennotierte Gesellschaft“ ist Gegenstand dieser Arbeit. Neben den vielseitigen Umgehungsstrategien untersucht sie die Struktur der WpHG-Meldepflichten vor und nach dem Anlegerschutz- und Funktionsverbesserungsgesetz und bewertet deren „Umgehungsfestigkeit“. Abgerundet wird die Darstellung durch eine Analyse der verbleibenden Schwachstellen, die der Autor einem eigenen Lösungsvorschlag zuführt.
Die Grundlage für eine hohe Bestandsgenauigkeit ist die unternehmensübergreifende Identifikation und Nachverfolgung von Waren, die mit automatisierten Identifizierungstechnologien (Auto-ID-Technologien) ermöglicht wird. Die Einführung der Auto-ID-Technologie des Barcodes hat die Industrie vor mehr als 30 Jahren fundamental verändert. Darauf aufbauend versprechen neuere Auto-ID-Technologien wie die „Radio Frequency Identification“ (RFID) Probleme wie die Nichtverfügbarkeit von Waren, eine intransparente Diebstahlrate oder Warenschwund durch eine bessere Nachverfolgung aller Waren und eine höhere Bestandsgenauigkeit zu lösen. Die Vorteile von RFID gegenüber dem Barcode sind unter anderem die höhere Datendichte, die größere Robustheit gegenüber Umwelteinflüssen sowie die schnellere und mehrfache Erfassung von Gegenständen.
Viele Unternehmen sehen sich jedoch vor allem nach der Implementierung einer RFID-Infrastruktur mit einer Vielzahl von Problemen konfrontiert. Aspekte wie wenig Unterstützung durch das Management, interner Widerstand durch Mitarbeiter, Probleme bei der Integration von Hardware und Software und vor allem eine mangelnde Datenqualität verhindern, dass die prognostizierten positiven Effekte erreicht werden können. Derartige Phänomene werden passend unter dem Begriff „Credibility Gap“ zusammengefasst. Dieser beschreibt die Problematik, dass es insgesamt an Verfahren, Methoden und gezielter Unterstützung mangelt, um die in der Literatur umfangreich versprochenen positiven Effekte tatsächlich und nachhaltig zu realisieren. Passend werden die erwarteten Einsparungen und Verbesserungen durch den RFID-Einsatz oftmals als Expertenschätzungen und sogar als größtenteils rein spekulativ bezeichnet.
Das Ziel dieser Dissertation ist es, Praktikern das Erreichen der positiven RFID-Effekte zu ermöglichen. Hierzu wurden vielfältige Untersuchungen auf Basis einer langfristigen Kooperation mit einem der weltweit größten Bekleidungshändler durchgeführt, indem ein RFID-Implementierungsprojekt begleitet und intensiv mitgestaltet wurde. Zunächst wird bestätigt, dass die prognostizierten Vorteile der RFID-Technologie tatsächlich nicht allein durch die Implementierung der benötigten Infrastruktur erreicht werden können. Als Grund werden hohe Bestandsungenauigkeiten der verwendeten Bestandssysteme identifiziert, die sowohl auf technische als auch auf menschlich verursachte Fehler zurückzuführen sind. Als Folge ist die RFID-Datenqualität nicht verlässlich.
Die Dissertation setzt an den Problemen des Credibility Gap an und diagnostiziert bei einer bereits implementierten RFID-Infrastruktur zunächst die Fehler und Ursachen der mangelnden Datenqualität. Darauf aufbauend werden Maßnahmen und Handlungsanweisungen vorgestellt, mit deren Hilfe die Fehler behoben und die Infrastruktur schließlich verbessert und überwacht werden kann.
Um insgesamt die Anforderungen der Praxis und der Wissenschaft erfolgreich miteinander zu verknüpfen, wird als Forschungsmethode eine neuartige Kombination zweier Ausprägungen der Aktionsforschung verwendet. Als Ergebnis werden einerseits für Praktiker hilfreiche Frameworks und Tests zur Fehlerbehebung, Überwachungskennzahlen sowie Regeln des effektiven RFID-Systemmanagements beschrieben. Alle durchgeführten und in der Dissertation vorgestellten Maßnahmen führen nachweislich zu einer erhöhten Datenqualität eines implementierten RFID-Systems und stellen Möglichkeiten zur kennzahlenbasierten Visualisierung der RFID-Prozessperformance bereit. Andererseits wird ein Modell für die Verwendung der Aktionsforschung vorgeschlagen sowie eine umfangreiche Validierung der Methodik durchgeführt. Auf diese Weise wird neben der Praxisrelevanz der Ergebnisse auch die Präzision der Forschungsergebnisse sichergestellt.
Sämtliche Ergebnisse dienen als Basis für vielfältige Forschungsansätze. So ermöglichen eine höhere Verlässlichkeit und Datenqualität der RFID-Informationen aussagekräftigere Analysen. Weiter sind durch fehlerkorrigierte Prozessdaten neuartige Methoden des RFID-Data-Mining denkbar. Dieser Forschungsbereich ist nach wie vor größtenteils unberührt und bietet enormes Potential, weitere durch RFID in Aussicht gestellte Vorteile zu realisieren.
Im Rahmen dieser Studie sollte der Effekt von Virtual-Reality (VR)-Simulation auf die Untersuchungs¬qualität angehender interventioneller Kardiologen untersucht werden. Hierzu wurden 18 Studienteilnehmer rekrutiert, die mindestens 50 diagnostische Herzkatheteruntersuchungen, aber noch keine Intervention eigenständig durchgeführt hatten.
Die Hälfte der Teilnehmer erhielt ein 7 ½ stündiges Training an drei VR-Simulatoren: Cath Lab VR (CAE), VIST-C (Mentice) und AngioMentor Express (Simbionix) (Gruppe S). Die andere Hälfte diente als Kontrollgruppe (Gruppe K) und erhielt lediglich eine theo-retische Wissensvermittlung.
Die Evaluation der Probanden fand an einem pulsatilen Herzmodell im Katheterlabor statt (CoroSim™, Mecora). Das Modell weist eine hohe Konstruktvalidität auf, was im Rahmen dieser Studie dokumentiert werden konnte.
Jeder Teilnehmer musste initial (Prä) und abschließend (Post) eine Intervention an die-sem Modell durchführen, wobei die Komplexität der zu behandelnden Koronarstenose von Prä zu Post anstieg. Jede Prozedur wurde auf Video aufgezeichnet und von 3 er-fahrenen interventionellen Kardiologen verblindet ausgewertet. Um die Leistung der Teilnehmer zu beurteilen, wurde ein Skills Score ermittelt, der 14 Einzelparameter umfasste (s. Tabelle, 5er Likert-Skala, Maximalpunktzahl 70). Zudem wurden die Kon-trastmittelmenge, die benötigte Zeit für die Intervention, die Durchleuchtungszeit und das Flächendosisprodukt gemessen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität nahmen 5 Experten an der Postevaluation teil.
Bei vergleichbaren Ausgangswerten im Skills Score (S: 47,2±8,5 K: 50,3±4,5) verbesser-te sich die Simulationsgruppe um 5,8 Punkte auf 53,0±5,6, während sich die Kontroll-gruppe um 6,7 Punkte verschlechterte (K: 43,6±7,0). Dieser Unterschied zeigte sich statistisch signifikant (p=0,003) ANCOVA, abhängige Variable = Veränderung von Prä-zu Postevaluation; Gruppe als Faktor, Ausgangswerte als Kovariate.
Schlussfolgerung: VR-Simulationstraining verbessert die kathetertechnischen Fertigkeiten angehender interventioneller Kardiologen.
Kinasen der SRC-Familie (SFKs) sind sowohl in Wachstum und Metastasierung von Tumor- und Leukämiezellen als auch an prominenter Stelle in vielgestaltige Signalwege aller Immunzellen involviert. Eine Hemmung von SFKs ist damit ein vielversprechendes Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen, kann aber darüber hinaus auch sehr effektiv zur Immunmodulation genutzt werden. Für den zur Therapie von CML und AML zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Dasatinib (Handelsname Sprycel®), für den unter anderem SFKs die Hauptziele darstellen, wurden, neben der antitumoralen Wirkung, sowohl immunsuppressive als auch immunstimulierende Effekte beschrieben. Aus diesem Grund könnte Dasatinib ein für die Modulation von Immunantworten sehr interessantes Hilfsmittel darstellen. In der vorliegenden Arbeit werden die hemmenden und fördernden Einflüsse von Dasatinib auf zwei Typen von Immunzellen genauer untersucht, um so die Auswirkungen einer Dasatinib-Behandlung auf Zellen des Immunsystems besser zu verstehen und sich das immunmodulatorische Potenzial von Dasatinib besser nutzbar machen zu können.
Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung möglicher kombinatorischer Effekte zwischen Dasatinib und dem Glucocorticoid Dexamethason auf verschiedene Subsets von T-Zellen vor dem Hintergrund eines potentiellen Einsatzes der Kombination bei der allogenen Hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zur Separation von Graft-versus-Leukemia (GvL)-Effekten und der Graft-versus-host Disease (GvHD). Während keine kombinatorischen Effekte bei der Aktivierung von T-Zellen auftraten, ergaben sich bei der Untersuchung des Einflusses auf die Proliferation besonders in CD8+ T-Zellen additive Effekte durch die Kombination. Die Proliferation naiver T-Zell-Subsets wurde bereits durch die beiden Einzelsubstanzen alleine stark gehemmt. Dagegen waren Memory T-Zell-Subsets deutlich unempfindlicher, allerdings konnte durch eine Kombination von Dexamethason und Dasatinib auch die Proliferation dieser Memory Subsets effektiv gehemmt werden. Hierbei zeigten sich bei CD8+ Memory Subsets die deutlichsten synergistischen Effekte. Da eine Kombination in stärkerem Maße auch CD8+ gegenüber CD4+ Memory Subsets hemmt und diese Subsets unterschiedliche Rollen in der Induktion von GvL-Effekten und der Auslösung einer GvHD zu spielen scheinen, ist eine Steigerung der GvL-Effektivität durch die Medikamenten-Kombination bei gleichzeitiger Minimierung eines GvHD-Risikos in Zusammenhang mit anderen publizierten Ergebnissen durchaus denkbar. Weil eine starke Hemmung von virus-spezifischen T-Zellen nur bei sehr hohen Konzentrationen auftrat, ist zudem das Risiko einer Virus-Reaktivierung, die ein großes Problem bei einer HSCT darstellt, eher als gering einzuschätzen.
Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit dem Einfluss von Dasatinib auf aus Monozyten generierte Dendritische Zellen (moDCs) mit einem Fokus auf der Beeinflussung ihrer Migration. Während eine Behandlung mit Dasatinib nur sehr geringe Auswirkungen auf die Ausreifung der moDCs und die Expression von kostimulatorischen Molekülen hatte, führte eine Dasatinib-Behandlung zu einer Zeit- und Dosis-abhängigen Verringerung der Zytokinsekretion (IL-10 und IL-12). Im Gegensatz dazu hatte Dasatinib keinen Einfluss auf die phagozytotische Aktivität der moDCs und auf ihre Fähigkeit, Virus-spezifische T-Zell-Antworten auszulösen. Dasatinib zeigte dagegen einen deutlich steigernden Einfluss auf die Migration von moDCs gegen einen CCL19-Gradienten im Transwell-Assay, ohne die Expression des CCL19-Rezeptors CCR7 zu beeinflussen. Da ähnliche Migrations-steigernde Effekte auch bei einer Behandlung mit dem spezifischen SFK-Inhibitor SKI-1 auftraten, eine Behandlung mit Nilotinib, einem TKI der nicht auf SFKs wirkt, im Gegensatz dazu aber zu einer Hemmung der Migration führte, liegt es nahe dass die Migrations-steigernde Wirkung von Dasatinib über SFKs vermittelt wird. Dasatinib führte zu einer deutlichen Inhibierung der Phosphorylierung der inhibitorischen Immunrezeptoren Siglec-9 und Siglec-3 (CD33) ohne ihre Expressionslevel zu beeinflussen. Eine mit spezifischen Antikörpern durchgeführte Blockierung dieser Immunrezeptoren, deren ITIM-Domänen mutmaßlich von SFKs phosphoryliert werden, hatte eine deutliche Steigerung der Migration und eine verringerte Phosphorylierung von Siglec-9, Siglec-3 und SHP-2 zur Folge. Letztere ist eine Phosphatase, die nach Bindung an phosphorylierte ITIM-Domänen von Rezeptoren wie den Siglecs verschiedene Zielmoleküle dephosphoryliert. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass die Migrations-steigernde Wirkung von Dasatinib über eine Hemmung von SFKs und daraus resultierend auf dem Wegfall eines inhibitorischen Signalwegs erfolgt. Diese Steigerung der Migration könnte in der Tumor-Therapie von großem Nutzen sein, da bei einer Vakzinierung mit autologen DCs, die mit Tumor-assoziierten Antigenen stimuliert wurden, die schlechte Einwanderung in die Lymphknoten eines der Hauptprobleme darstellt. Zur Überwindung dieses Problems könnte Dasatinib ein sehr effektives Hilfsmittel darstellen und die Therapie-Effizienz deutlich verbessern. Da Dasatinib aber auch eine ganze Reihe weiterer, sehr vielfältiger Einflüsse auf alle Arten von Immunzellen ausübt, scheint eine Verwendung spezifischer blockierender α-Siglec-Antikörper auf Grund geringerer Nebenwirkungen im Vergleich zu Dasatinib möglicherweise sogar noch deutlich besser geeignet zu sein, das Migrationsverhaltens Dendritischer Zellen positiv zu beeinflussen. Die Verwendung gegen Siglec-Rezeptoren gerichteter Antikörper als Adjuvantien könnte somit zu einem erfolgreicheren Einsatz der Vakzination mit Dendritischen Zellen in der Tumor-Therapie führen.
Zahnverluste können zu erheblichen Beeinträchtigungen der Phonetik, Ästhetik und Funktionalität führen. Daher muss Zahnersatz das natürliche Gebiss funktionell ersetzen, möglichst ohne als künstlich empfunden zu werden. Die dentale Implantologie als moderne Therapieform zur Behandlung verloren gegangener Zähne, weist heutzutage hohe Erfolgsraten auf. Dennoch ist die Suche nach Misserfolgsursachen unerlässlich, um auch langfristig eine Therapiesicherheit bieten zu können.
Die vorliegende Untersuchung hatte das Ziel, den Einfluss von Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Nikotinabusus und kardiovaskulären Erkrankungen auf die Implantattherapie und deren Erfolg zu untersuchen.
1904 Patienten, welche in einem Zeitraum von 15 Jahren (9.6.1995 - 16.7.2010) in der Zahnarztpraxis Dr. med. Robert Böttcher mit Implantaten verschiedener Implantatsysteme versorgt wurden, wurden in dieser Studie untersucht.
Das Patientengut bestand aus 1107 (58,1%) Frauen und 797 (41,9%) Männern. Im Mittel wurden pro Patient 3 Implantate gesetzt. Das mittlere Alter der 1904 Patienten bei Implantation lag bei 52 Jahren (Minimum: 15 Jahre, Maximum: 86 Jahre). 58% der Implantate (n=3608) wurden bei Frauen eingesetzt. 42% der Implantate (n=2609) wurden bei Männern inseriert.
Bei der Analyse implantatabhängiger Faktoren stellte sich der Parameter „Indikation“ und auch die Interaktion des Parameters Indikation „2b“ und der Einheildauer als signifikant dar. Erstaunlicherweise haben Implantate, welche in „Schaltlücken“ inseriert wurden, ein zunächst über 65000-fach höheres Risiko explantiert zu werden. Dieses Risiko nimmt allerdings mit zunehmender Einheildauer signifikant ab. So ist es nach einem Monat nur noch 1478-fach erhöht, nach 2 Monaten nur noch 33-fach erhöht.
Ein Erklärungsansatz für das bessere Überleben der Implantate im zahnlosen Unterkiefer liegt in der dort zu findenden Knochenqualität mit einem deutlich höheren Anteil an Knochenkompakta und der daraus resultierenden erhöhten Widerstandsfähigkeit. Die Indikation „Schaltlücke“ wurde in der vorliegenden Untersuchung zudem vor allem im Seitenzahnbereich versorgt. Hier kommt es zu einer höheren Kaubelastung und anatomisch bedingt ist in der Seitenzahnregion mit einer geringeren Restknochenhöhe zu rechnen. Zudem kommt es durch den frühen Verlust der Molaren (6-Jahres-Molar) zu einer vertikalen und horizontalen Knochenatrophie, was wiederum bei der Implantation in dieser Position Augmentationsmaßnahmen erfordern kann. Diese sind erwartungsgemäß mit einem höheren Verlustrisiko assoziiert. Weiterhin kann durch Mangel an fixierter Gingiva eine Optimierung der Weichgewebssituation in Form einer Vestibulumplastik erforderlich sein. Dies kann mit einem erhöhten Risiko einer Periimplantitis und schließlich einem Implantatverlust einhergehen.
In der Literatur fanden sich ähnliche Ergebnisse bei Shatkin et al. (2007). Hier kam es zu den höchsten Verlusten in der posterioren Maxillaregion. Auch Machtei et al. (2007) und Johns et al. (1992) ermittelten die höchste Verlustrate im Bereich der oberen ersten Molaren. [81, 102]
Auch die Einheildauer und die Interaktion der Einheildauer mit der Zeit erwiesen sich in der vorliegenden Arbeit als signifikante Variablen. Es erstaunt jedoch nicht, dass sich das Risiko eines Implantatverlustes mit zunehmender Einheildauer, in dieser Studie um den Faktor 3,89 pro Monat Einheildauer, reduziert. Gerade bei zusätzlichen Maßnahmen wie Osteoplastiken oder der gesteuerten Geweberegeneration werden die Einheilzeiten auf bis zu zwölf Monate verlängert um eine optimale Osseointegration zu gewährleisten.
Ein offen-transgingivaler Einheilmodus zeigte gegenüber dem gedeckt-subgingivalen Einheilmodus mit etwa 3% Verlust nach 10 Jahren ein signifikant schlechteres Überleben.
Additive Implantatoberflächen zeigten im Vergleich zu subtraktiven Oberflächen signifikant bessere 10-Jahresüberlebensraten. Die Verlustraten lagen bei letztgenannten bei bis zu 5% nach 10 Jahren.
Erwartungsgemäß wurden in dieser Studie Augmentationsmaßnahmen und zunehmende Implantatanzahl als Risikofaktor einer Explantation identifiziert. So haben augmentierte Implantate ein 2,4-fach höheres Risiko explantiert zu werden. Das relative Risiko eines Implantatverlustes nimmt mit zunehmender Implantatanzahl um den Faktor 1,18 zu.
Implantatregion, -durchmesser und -länge, wie auch der Implantationszeitpunkt und die Knochenqualität konnten nicht als Risikoparameter identifiziert werden.
Bei der Untersuchung patientenabhängiger Faktoren erwies sich das Patientenalter als signifikanter Einflussfaktor auf den Implantaterfolg. So kam es bei Patienten im höheren Lebensalter seltener zu Implantatverlusten. Pro Lebensjahr sank das Risiko eines Implantatverlustes um den Faktor 0,9. Dies lässt sich durch ein größeres Gesundheitsbewusstsein im zunehmenden Lebensalter erklären. Zudem bestand bei jungen Patienten in dieser Untersuchung ganz überwiegend eine Indikation zur Einzelzahnversorgung beispielsweise bei Nichtanlagen der oberen seitlichen Schneidezähne, multiplen Nichtanlagen oder nach Unfällen (Fahrrad, Skater, Schlitten).
Diese Indikationen erfordern häufig Augmentationsmaßnahmen, teilweise auch Knochenblocktransplantationen, was insgesamt wiederum zu einem erhöhten Implantatverlustrisiko führt.
Das Patientengeschlecht hatte keinen Einfluss auf den Implantaterfolg.
Wie erwartet, konnte im untersuchten Patientengut ein negativer Einfluss des Rauchens auf den Implantaterfolg aufgezeigt werden.
In der Literatur wird dem Nikotinabusus nahezu einheitlich ein negativer Einfluss auf das Implantatüberleben zugeschrieben.
Eine diabetische Stoffwechsellage hatte in unserem Patientenkollektiv keinen nachweisbaren Einfluss auf den Implantaterfolg.
Hingegen wurde bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nach 10 Jahren eine signifikant geringere Implantatüberlebenswahrscheinlichkeit nachgewiesen.
Die Hypothese der Arbeit, dass Risikofaktoren zu Komplikationen bei der dentalen Implantation führen und somit das Implantatüberleben beeinflussen, konnte in dieser Untersuchung bestätigt werden.
Insgesamt ist in Anbetracht des Patienten-individuellen Risikos eine spezifische Risiko-Nutzen-Abwägung erforderlich, da eine implantatprothetische Versorgung der Patienten mit definierten Risikofaktoren nicht generell kontraindiziert ist.
Die Pseudoproteinkinase TRIB3 wurde als ein wichtiger Mediator der Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetikern erkannt. Ein TRIB3 Knockdown führte in verschiedenen Zell- und Tiermodellen zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität. Zudem wurde in einem Tierexperiment mit insulinresistenten Ratten gesehen, dass ein TRIB3 Knockdown zu einem Anstieg von SREBP-2 und HDL und somit zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie führt.
In HepG2 Zellen wurde der Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression und weitere zentrale Regulatoren des reversen Cholesterintransportes untersucht.
Wir konnten zeigen, dass SREBP-2 durch einen TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen induziert wird. Passend hierzu zeigte sich auch eine Modifikation von SREBP-1c, welches ebenfalls durch einen TRIB3 Knockdown induziert wird. Als weitere Möglichkeit der Beeinflussung der diabetischen Dyslipidämie haben wir Marker der Cholesterinsynthese, sowie des Cholesterin-Importes und –Exportes untersucht. Hierbei zeigte sich infolge eines TRIB3 Knockdowns ein Anstieg von SR-B1 und Apo-A1. Die Induktion von SR-B1 und Apo-A1 könnte über eine Förderung des reversen Cholesterintransportes und über eine vermehrte Ausscheidung von Cholesterin aus dem Körper zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie und zu einer Reduktion der Atherosklerose beitragen.
Zur Induktion einer Insulinresistenz wurden HepG2 Zellen mit Palmitinsäure inkubiert. Hier zeigte sich sowohl ein Anstieg von TRIB3 wie auch von SREBP-2. Hingegen hatte eine alleinige Überexpression von TRIB3 keinen signifikanten Einfluss auf die SREBP-2 Expression.
Es konnte gezeigt werden, dass Palmitinsäure eine Insulinresistenz vor allem über ER-Stress induziert und in diesem Modell somit ein anderer molekularer Mechanismus der Insulinresistenz zugrunde liegt, als für die alimentäre Insulinresistenz postuliert wird. Die Inkubation mit Palmitinsäure führt zu einer Induktion von TRIB3, welche mit siRNA nicht antagonisiert werden konnte. Methodisch war es somit nicht möglich einen stabilen TRIB3 Knockdown in insulinresistenten HepG2 Zellen nach Palmitinsäure-Inkubation zu generieren, so dass eine Aussage über den Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression in diesem Modell nicht möglich ist.
Zusammenfassend kann man sagen, dass ein TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen zu einer Induktion von SREBP-2, SREBP-1c, SR-B1 und Apo-A1 führt und somit Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben könnte. In den eingesetzten in vitro Modellen für eine Insulinresistenz haben wir jedoch keinen Hinweis auf einen günstigen Effekt eines TRIB3 Knockdowns finden können.