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Institut
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (25) (entfernen)
Sonstige beteiligte Institutionen
EU-Projektnummer / Contract (GA) number
- 701983 (3)
Livin/BIRC7 is a member of the inhibitors of apoptosis proteins family, which are involved in tumor development through the inhibition of caspases. Aim was to investigate the expression of livin and other members of its pathway in adrenocortical tumors and in the adrenocortical carcinoma (ACC) cell line NCI-H295R.
The mRNA expression of livin, its isoforms α and β, XIAP, CASP3 and DIABLO was evaluated by qRT-PCR in 82 fresh-frozen adrenal tissues (34 ACC, 25 adenomas = ACA, 23 normal adrenal glands = NAG). Livin protein expression was assessed by immunohistochemistry in 270 paraffin-embedded tissues (192 ACC, 58 ACA, 20 NAG). Livin, CASP3 and cleaved caspase-3 were evaluated in NCI-H295R after induction of livin overexpression.
Relative livin mRNA expression was significantly higher in ACC than in ACA and NAG (0.060 ± 0.116 vs 0.004 ± 0.014 and 0.002 ± 0.009, respectively, p < 0.01), being consistently higher in tumors than in adjacent NAG and isoform β more expressed than α. No significant differences in CASP3, XIAP and DIABLO levels were found among these groups. In immunohistochemistry, livin was localized in both cytoplasm and nuclei. The ratio between cytoplasmic and nuclear staining was significantly higher in ACC (1.51 ± 0.66) than in ACA (0.80 ± 0.35) and NAG (0.88 ± 0.27; p < 0.0001). No significant correlations were observed between livin expression and histopathological parameters or clinical outcome. In NCI-H295R cells, the livin overexpression slightly reduced the activation of CASP3, but did not correlate with cell viability.
In conclusion, livin is specifically over-expressed in ACC, suggesting that it might be involved in adrenocortical tumorigenesis and represent a new molecular marker of malignancy.
Background
Arrhythmogenic cardiomyopathy is an inherited heart muscle disorder leading to ventricular arrhythmias and heart failure, mainly as a result of mutations in cardiac desmosomal genes. Desmosomes are cell-cell junctions mediating adhesion of cardiomyocytes; however, the molecular and cellular mechanisms underlying the disease remain widely unknown. Desmocollin-2 is a desmosomal cadherin serving as an anchor molecule required to reconstitute homeostatic intercellular adhesion with desmoglein-2. Cardiac specific lack of desmoglein-2 leads to severe cardiomyopathy, whereas overexpression does not. In contrast, the corresponding data for desmocollin-2 are incomplete, in particular from the view of protein overexpression. Therefore, we developed a mouse model overexpressing desmocollin-2 to determine its potential contribution to cardiomyopathy and intercellular adhesion pathology.
Methods and results
We generated transgenic mice overexpressing DSC2 in cardiac myocytes. Transgenic mice developed a severe cardiac dysfunction over 5 to 13 weeks as indicated by 2D-echocardiography measurements. Corresponding histology and immunohistochemistry demonstrated fibrosis, necrosis and calcification which were mainly localized in patches near the epi- and endocardium of both ventricles. Expressions of endogenous desmosomal proteins were markedly reduced in fibrotic areas but appear to be unchanged in non-fibrotic areas. Furthermore, gene expression data indicate an early up-regulation of inflammatory and fibrotic remodeling pathways between 2 to 3.5 weeks of age.
Conclusion
Cardiac specific overexpression of desmocollin-2 induces necrosis, acute inflammation and patchy cardiac fibrotic remodeling leading to fulminant biventricular cardiomyopathy.
Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessive, lysosomale
Speicherkrankheit, die durch eine Mutation im α - Galactosidase A Gen
verursacht wird. Dadurch werden unter anderem Bestandteile der
Plasmamembran (Globotriaosylceramide) nicht mehr degradiert und sie
akkumulieren intrazellulär. Daraus resultiert, vom anfänglichen
Einzelzellschäden, letzten Endes ein oftmals schwerer Organschaden mit
Funktionsausfällen. Die einzige kausale Therapie besteht in der Substituierung
des betroffenen Enzyms.
Der Morbus Fabry äußert sich klinisch als eine Multisystemerkrankung mit
hauptsächlich renaler, nervaler, sowie kardialer Beteiligung. Vor allem letztere
ist maßgeblich für die verkürzte Lebenserwartung verantwortlich. Die Patienten
entwickeln mit Progression der Erkrankung häufig eine linksventrikuläre
Hypertrophie, eine Herzinsuffizienz und durch die zunehmende Akkumulation
der Globotriaosylceramide entsteht im Verlauf ein fibrotischer Umbau im
Myokard. Dies ist möglicherweise auch der Entstehungsort für maligne
Rhythmusstörungen. Wissenschaftlich erforscht ist, dass supraventikuläre
sowie ventrikuläre Tachykardien bzw. Bradykardien bis hin zu Asystolie/Pausen
bei diesen Patienten auftreten können. Ebenso weiß man, dass man mit Hilfe
von so genannten Event Recordern, die kontinuierlich die elektrische
Herzaktivität überwachen und die Daten via Telemetrie an ein Zentrum senden,
die Detektionsrate von Rhythmusstörungen erhöhen kann.
Aber ob solch ein Event Recorder auch bei Patienten mit fortgeschrittener
Fabry - Kardiomyopathie einen Nutzen hat und sie bei diesen Patienten zur
Detektion von malignen Rhythmusstörungen beitragen ist bisher unklar und
Thema dieser Studie.
Insgesamt implantierte man 16 Patienten (12 Männer / 4 Frauen), mit einem
gesicherten Morbus Fabry, einen Event Recorder. Sie erhielten 7,4 ± 4,5
Jahren die Enzymersatztherapie, wurden über einen Zeitraum von 0,3 - 2
Jahren beobachtet und übertrugen ihre Daten durchschnittlich 14 ± 11 mal pro
Monat. Dabei konnten insgesamt 8547 klinisch relevante Übertragungen aufgezeichnet werden, die entsprechend der Studieneinteilung in Asystolie,
Bradykardie, Vorhofflimmern, und ventrikuläre Tachykardie eingeteilt worden
sind.
Asystolie Episoden, mit elektrischen Pausen von 3,3 bis 4,4 Sekunden, wurden
insgesamt 66-mal bei 4 Patienten mit dem Event Recorder aufgezeichnet.
Über 8000 Bradykardien konnten bei 6 Männern und 1 Frau dokumentiert
werden, darunter ein AV-Block II° Typ Mobitz mit ei ner 2:1 Überleitung.
Fast 370-mal konnte ein intermittierendes Vorhofflimmern bzw. Vorhofflattern,
mit Flimmerzeiten von 10 Sekunden bis maximal 86400 Sekunden, dargestellt
werden. Bei insgesamt 5 Patienten konnten 10 ventrikuläre Tachykardie –
Episoden, mit einer maximalen Herzfrequenz 206 Schlägen / min, durch den
Event Recorder aufgezeichnet werden.
So konnten selbst bei dieser kleinen Kohorte, mit dem Event Recorder, viele
klinisch relevante Herzrhythmusstörungen detektiert werden. Auf Grundlage
dieser Daten sprach man im Verlauf bei den entsprechenden Patienten eine
Empfehlung zur Therapieänderungen aus um klinische Komplikationen zu
verhindern.
Dies führte letzten Endes zu der Schlussfolgerung, dass der Einsatz von Event
Recordern sicherlich ein sehr nützliches diagnostisches Instrument zur
Detektion von malignen Rhythmusstörungen bei Patienten mit einer
fortgeschrittenen Fabry-Kardiomyopathie ist.
Es sollte nun weiter geprüft werden, ob der Event Recorder bereits in früheren
Stadien des Morbus Fabry zum Einsatz kommen sollte.
Die vorliegende Dissertation untersucht den Zusammenhang zwischen der Ausprägung physischer Aktivität und der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit milder bis moderater chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Ziel ist die Identifikation kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten, die durch physische Aktivität bei diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden können.
Grundlagen: Es besteht eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität für Patienten mit CKD. Diese versterben häufig bereits aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bevor sie das Stadium des ESRD erreichen. Besonders den "traditionellen" kardiovaskulären Risikofaktoren, deren Prävalenz bei CKD deutlich gesteigert ist, kommt im Zusammenhang zwischen CKD und CVD eine bedeutende Rolle zu. Im Rahmen dieser Studie wurden unter den "traditionellen" Risikofaktoren diejenigen zusammengefasst, deren Gesamtheit das metabolische Syndrom definiert. Es gilt als belegt, dass physische Aktivität bei gesunden Personen einen präventiven Einfluss auf diese "traditionellen" Risikofaktoren einer CVD besitzt. In wieweit dies auf CKD Patienten mit ihrer vielfältigen weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren übertragen werden darf und welchen Einfluss physische Aktivität hier haben kann, ist ungewiss. Es besteht allerdings Evidenz für eine deutliche Reduktion der physischen Aktivität bei Vorliegen einer milden bis moderaten CKD.
Methodik: Die prospektive klinisch-experimentelle Pedometerstudie stellt die erste objektiv erhobene Datensammlungen physischer Aktivität dieser Größe von Patienten mit CKD im Stadium 3 dar. Die 1153 eingeschlossenen Probanden wurden bundesweit aus der multizentrischen GCKD-Studie rekrutiert. Die Schrittzahlerfassung wurde über einen Zeitraum von 13 konsekutiven Tagen durchgeführt. Unter Berücksichtigung standardisiert erhobener Laborwerte und Fragebögen wurde die Assoziation physischer Aktivität mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Komorbiditäten ermittelt.
Ergebnisse: Die physische Aktivität der chronisch nierenerkrankten Studienpopulation erweist sich objektiv gemessen als deutlich eingeschränkt. Mit sinkendem Aktivitätsniveau geht eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität einher. Für die Faktoren HbA1c, Alter und WHR ist eine inverse Korrelation zur Schrittzahl gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass die mittlere Schrittzahl von Probanden, die an den kardiovaskulären Komorbiditäten pAVK, KHK, Herzinsuffizienz und Schlaganfall leiden oder die Risikofaktoren Diabetes mellitus und Adipositas aufweisen, hochsignifikant geringer ist als diejenige Schrittzahl von Probanden, die diese Faktoren nicht aufweisen. Darüber hinaus zeigt die durchgeführte Regressionsanalyse, dass auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Bildungsstatus und Anstellung mit einer höheren Schrittzahl ein signifikant gemindertes Risiko bezüglich des Vorliegens der Variablen pAVK, KHK, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen gegeben ist als in einer weniger aktiven Vergleichsgruppe mit der gleichen Nierenfunktionseinschränkung. Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren ist somit festzustellen, dass vor allem die Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus eine Beeinflussbarkeit aufgrund des Faktors physische Aktivität zeigen.
Fazit: Eine reduzierte physische Aktivität ist auch bei Patienten mit CKD mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden. Bei Patienten mit CKD können durch physische Aktivität vor allem die kardiovaskulären Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus positiv beeinflusst werden. Die krankheitsbedingt deutlich beeinflussten Risikofaktoren arterielle Hypertonie und Dyslipidämie unterliegen bei dieser Studienpopulation hingegen keinem messbaren positiven Effekt physischer Aktivität. Daher sollte insbesondere Patienten mit chronischem Nierenleiden, die zudem an einer Adipositas und oder einem Diabetes mellitus leiden, zu physischer Aktivität geraten werden.
Background
Depression is a common comorbidity in patients with chronic heart failure (HF) and linked to a wider range of symptoms which, in turn, are linked to a decreased health-related quality of life (HRQOL). Treatment of depression might improve HRQOL but detecting depression is difficult due to the symptom overlap between HF and depression. Therefore, clinical guidelines recommend to routinely screen for depression in HF patients. No studies have so far investigated the treatment after getting aware of a depressive symptomatology and its correlation with HRQOL in primary care HF patients. Therefore, we examined the factors linked to depression treatment and those linked to HRQOL in HF patients. We hypothesized that GPs’ awareness of depressive symptomatology was associated with depression treatment and HRQOL in HF patients.
Methods
For this observational study, HF patients were recruited in primary care practices and filled out a questionnaire including PHQ-9 and HADS. A total of 574 patients screened positive for depressive symptomatology. Their GPs were interviewed by phone regarding the patients’ comorbidities and potential depression treatment. Descriptive and regression analysis were performed.
Results
GPs reported various types of depression treatments (including dialogue/counselling by the GP him/herself in 31.8% of the patients). The reported rates differed considerably between GP-reported initiated treatment and patient-reported utilised treatment regarding psychotherapy (16.4% vs. 9.5%) and pharmacotherapy (61.2% vs. 30.3%). The GPs' awareness of depressive symptomatology was significantly associated with the likelihood of receiving pharmacotherapy (OR 2.8; p < 0.001) but not psychotherapy. The patient’s HRQOL was not significantly associated with the GPs' awareness of depression.
Conclusion
GPs should be aware of the gap between GP-initiated and patient-utilised depression treatments in patients with chronic HF, which might lead to an undersupply of depression treatment. It remains to be investigated why GPs’ awareness of depressive symptomatology is not linked to patients’ HRQOL. We hypothesize that GPs are aware of cases with reduced HRQOL (which improves under depression treatment) and unaware of cases whose depression do not significantly impair HRQOL, resulting in comparable levels of HRQOL in both groups. This hypothesis needs to be further investigated.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern.
Increased aortic stiffness is known to be associated with atherosclerosis and has a predictive value for cardiovascular events. This study aims to investigate the local distribution of early arterial stiffening due to initial atherosclerotic lesions. Therefore, global and local pulse wave velocity (PWV) were measured in ApoE\(^{-/-}\) and wild type (WT) mice using ultrahigh field MRI. For quantification of global aortic stiffness, a new multi-point transit-time (TT) method was implemented and validated to determine the global PWV in the murine aorta. Local aortic stiffness was measured by assessing the local PWV in the upper abdominal aorta, using the flow/area (QA) method. Significant differences between age matched ApoE\(^{-/-}\) and WT mice were determined for global and local PWV measurements (global PWV: ApoE\(^{-/-}\): 2.7 ±0.2m/s vs WT: 2.1±0.2m/s, P<0.03; local PWV: ApoE\(^{-/-}\): 2.9±0.2m/s vs WT: 2.2±0.2m/s, P<0.03). Within the WT mouse group, the global PWV correlated well with the local PWV in the upper abdominal aorta (R\(^2\) = 0.75, P<0.01), implying a widely uniform arterial elasticity.
In ApoE\(^{-/-}\) animals, however, no significant correlation between individual local and global PWV was present (R\(^2\) = 0.07, P = 0.53), implying a heterogeneous distribution of vascular stiffening in early atherosclerosis. The assessment of global PWV using the new multi-point TT measurement technique was validated against a pressure wire measurement in a vessel
phantom and showed excellent agreement. The experimental results demonstrate that vascular stiffening caused by early atherosclerosis is unequally distributed over the length of large vessels. This finding implies that assessing heterogeneity of arterial stiffness by multiple local measurements of PWV might be more sensitive than global PWV to identify early atherosclerotic lesions.
Background
Fabry disease (FD) is an X-linked recessive hereditary lysosomal storage disorder which results in the accumulation of globotriaosylceramid (Gb3) in tissues of kidney and heart as well as central and peripheral nervous system.
Besides prominent renal and cardiac organ involvement, cochlear symptoms like high-frequency hearing loss and tinnitus are frequently found with yet no comprehensive data available in the literature.
Objective
To examine hearing loss in patients with FD depending on cardiac and renal function.
Material and methods
Single-center study with 68 FD patients enrolled between 2012 and 2016 at the Department of Oto-Rhino-Laryngology, Plastic, Aesthetic and Reconstructive Head and Neck Surgery of the University of Würzburg. Every subject underwent an oto-rhino-laryngological examination as well as behavioral, electrophysiological and electroacoustical audiological testing. High-frequency thresholds were evaluated by using a modified PTA\(_{6}\) (0.5, 1, 2, 4, 6, 8) and HF-PTA (6, 8 kHz). Renal function was measured by eGFR, cardiac impairment was graduated by NYHA class.
Results
Sensorineural hearing loss was detected in 58.8% of the cohort, which occurred typically in sudden episodes and affected especially high frequencies. Hearing loss is asymmetric, beginning unilaterally and affecting the contralateral ear later. Tinnitus was reported by 41.2%. Renal and cardiac impairment influenced the severity of hearing loss (p < 0.05).
Conclusions
High frequency hearing loss is a common problem in patients with FD. Although not life-threatening, it can seriously reduce quality of life and should be taken into account in diagnosis and therapy. Optimized extensive hearing assessment including higher frequency thresholds should be used.
Herzinsuffizienz, Depression und Angststörungen treten gehäuft gemeinsam auf und beeinflussen teilweise gegenseitig ihre Prognose. Die Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen sind bislang nicht aufgeklärt.
In der vorliegenden Arbeit führte ischämische Herzinsuffizienz im Mausmodell zu Depressions-ähnlichem Verhalten innerhalb von 8 Wochen nach Infarktinduktion. Weiter zeigte sich eine Minderung der Gedächtnisleistung. Angst-assoziiertes Verhalten ließ sich nicht nachweisen. Immunhistochemisch konnten keine Veränderungen in spezifischen Hirnarealen nachgewiesen werden. Molekulare Methoden legen Veränderungen des Serotoninstoffwechsels als mögliche Erklärung nahe.
Nach operativer Ligatur eines Herzkrankgefäßes wurden C57/Bl6N Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. In dieser Zeit wurden neben Herzultraschalluntersuchungen eine Reihe von Verhaltenstest durchgeführt, um depressive und ängstliche Verhaltensstrukturen sowie die kognitive Leistungsfähigkeit beurteilen zu können. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes wurden das Herz und das Gehirn entnommen und weiteren histologischen und molekularen Untersuchungen zugeführt.
Die histologische Aufarbeitung des Herzens nach Ende des Versuchszeitraumes bestätigte die Beobachtungen anderen Autoren, dass eine Infarktgröße von mehr als 30% mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zur Entstehung einer Herzinsuffizienz führt.
Im der histologischen Aufarbeitung des Gehirns zeigen sich keine strukturellen Veränderungen bei herzkranken Mäusen, die die beobachteten Änderungen im Verhalten begründen könnten. Insbesondere kann eine hypoxische Hirnschädigung durch eine etwaige Minderperfusion empfindlicher Hirnareale ausgeschlossen werden.
Mäuse, die nach Induktion eines Myokardinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickeln, zeigen nach 8 Wochen Depressions-assoziiertes, adynamisches Verhalten sowie eine Verminderung der kognitiven Leistungsfähigkeit, nicht aber Anzeichen von Angststörungen. Diesen Verhaltensänderungen kann kein strukturelles Korrelat im Gehirn zugewiesen werden. Dies ist ein Indiz dafür, dass sich Veränderung auf molekularer Ebene vollziehen, welche sich dem Mikroskop entziehen. Die im Myokard beobachtete Regulation des Serotoninstoffwechsels ist ein möglicher Erklärungsansatz hierfür.
Brown adipose tissue (BAT) is an attractive therapeutic target to combat diabetes and obesity due to its ability to increase glucose expenditure. In a genetic rat model (ZDF fa/fa) of type-2 diabetes and obesity, we aimed to investigate glucose utilization of BAT by \(^{18}\)F-FDG PET imaging. Male Zucker diabetic fatty (ZDF) and Male Zucker lean (ZL) control rats were studied at 13 weeks. Three weeks prior to imaging, ZDF rats were randomized into a no-restriction (ZDF-ND) and a mild calorie restriction (ZDF-CR) group. Dynamic \(^{18}\)F-FDG PET using a dedicated small animal PET system was performed under hyperinsulinemic-euglycemic clamp. \(^{18}\)F-FDG PET identified intense inter-scapular BAT glucose uptake in all ZL control rats, while no focally increased \(^{18}\)F-FDG uptake was detected in all ZDF-ND rats. Mild but significant improved BAT tracer uptake was identified after calorie restriction in diabetic rats (ZDF-CR). The weight of BAT tissue and fat deposits were significantly increased in ZDF-CR and ZDF-ND rats as compared to ZL controls, while UCP-1 and mitochondrial concentrations were significantly decreased. Whitening and severely impaired insulin-stimulated glucose uptake in BAT was confirmed in a rat model of type-2 diabetes. Additionally, calorie restriction partially restored the impaired BAT glucose uptake.