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Amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy are the two most common motoneuron diseases. Both are characterized by destabilization of axon terminals, axon degeneration and alterations in neuronal cytoskeleton. Accumulation of neurofilaments has been observed in several neurodegenerative diseases but the mechanisms how elevated neurofilament levels destabilize axons are unknown so far. Here, I show that increased neurofilament expression in motor nerves of pmn mutant mice causes disturbed microtubule dynamics. Depletion of neurofilament by Nefl knockout increases the number and regrowth of microtubules in pmn mutant motoneurons and restores axon elongation. This effect is mediated by interaction of neurofilament with the stathmin complex. Depletion of neurofilament increases stathmin-Stat3 interaction and stabilizes the microtubules. Consequently, the axonal maintenance is improved and the pmn mutant mice survive longer. We propose that this mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases in which neurofilament accumulation is a prominent feature.
Next, using Smn-/-;SMN2 mouse as a model, the molecular mechanism behind synapse loss in SMA is studied. SMA is characterized by degeneration of lower α-motoneurons in spinal cord; however, how reduction of ubiquitously expressed SMN leads to MN-specific degeneration remains unclear. SMN is involved in pre-mRNA splicing (Pellizzoni, Kataoka et al. 1998) and its deficiency in SMA affects the splicing machinery. Neuromuscular junction denervation precedes neurodegeneration in SMA. However, there is no evidence of a link between aberrant splicing of transcripts downstream of Smn and reduced presynaptic axon excitability observed in SMA. In this study, we observed that expression and splicing of Nrxn2, that encodes a presynaptic protein is affected in the SMA mouse and that Nrxn2 could be a candidate that relates aberrant splicing to synaptic motoneuron defects in SMA.
Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1) is a fatal monogenic motoneuron disease in children with unknown etiology caused by mutations in the immunoglobulin μ-binding protein 2 (IGHMBP2) gene coding for DNA/RNA ATPase/helicase. Despite detailed knowledge of the underlying genetic changes, the cellular mechanisms leading to this disease are not well understood. In the Nmd2J ("neuromuscular disorder") mouse, the mouse model for the juvenile form of SMARD1 patients, in which similar pathological features as diaphragmatic paralysis and skeletal muscle atrophy are observed. Ex vivo studies in Nmd2J mice showed that loss of the motor axon precedes atrophy of the gastrocnemius muscle and does not correlate with neurotransmission defects in the motor endplate. The already described independent myogenic anomalies in the diaphragm and heart of the Nmd2J mouse raised the question whether spinal motoneuron degeneration develops cell autonomously. Ighmbp2 is predominantly localized in the cytoplasm and seems to bind to ribosomes and polysomes, suggesting a role in mRNA metabolism.
In this Ph.D. thesis, morphological and functional analyses of isolated Ighmbp2-deficient (Ighmbp2-def.) motoneurons were performed to answer the question whether the SMARD1 phenotype results from dysregulation of protein biosynthesis. Ighmbp2-deficient motoneurons show only negligible morphological alterations with respect to a slight increase in axonal branches. This observation is consistent with only minor changes of transcriptome based on RNA sequencing data from Ighmbp2-deficient motoneurons. Only the mRNA of fibroblast growth factor receptor 1 (Fgfr1) showed significant up-regulation in Ighmbp2-deficient motoneurons. Furthermore, no global aberrations at the translational level could be detected using pulsed SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in cell culture), AHA (L-azidohomoalanine) labeling and SUnSET (SUrface SEnsing of Translation) methods. However, a reduced β-actin protein level was observed at the growth cones of Ighmbp2-deficient motoneurons, which was accompanied with a reduced level of Imp1 protein, a known β-actin mRNA interactor. Live-cell imaging studies using fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) showed translational down-regulation of eGFPmyr-β-actin 3'UTR mRNA in the growth cones and the cell bodies, although the amount of β-actin mRNA and the total protein amount in Ighmbp2-deficient motoneurons showed no aberrations. This compartment-specific reduction of β-actin protein occurred independently of a non-existent direct IGHMBPF2 binding to β-actin mRNA. Fgfr1, which was upregulated on the RNA level, did not show an increased protein amount in Ighmbp2-deficient motoneurons, whereas a reduced amount could be detected. Interestingly, a correlation could be found between the reduced amount of the Imp1 protein and the increased Fgfr1 mRNA, since the IMP1 protein binds the FGFR1 mRNA and thus could influence the transport and translation of FGFR1 mRNA. In summary, all data suggest that Ighmbp2 deficiency leads to a local but modest disturbance of protein biosynthesis, which might contribute to the motoneuron defects of SMARD1.
In this study I investigate the role of Schwann cell and axon-derived trophic signals as modifiers of axonal integrity and sprouting in motoneuron disease and diabetic neuropathy (DNP). The first part of this thesis focuses on the role of the Schwann-cell-derived ciliary neurotrophic factor (CNTF) for compensatory sprouting in a mouse model for mild spinal muscular atrophy (SMA). In the second part, the role of the insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and its binding protein 5 (IGFBP-5) is examined in the peripheral nerves of patients with DNP and in two corresponding mouse models. Proximal SMA is caused by homozygous loss or mutation of the SMN1 gene on human chromosome 5. The different forms of SMA can be divided into four groups, depending on the levels of SMN protein produced from a second SMN gene (SMN2) and the severity of the disease. Patients with milder forms of the disease, type III and type IV SMA, normally reach adulthood and regularly show enlargement of motor units, signifying the reinnervation of denervated muscle fibers. However, the underlying mechanisms are not understood. Smn+/- mice, a model of type III/IV SMA, are phenotypically normal, but they reveal progressive loss of motor neurons and denervation of motor endplates starting at 4 weeks of age. The progressive loss of spinal motor neurons reaches 50% at 12 months but muscle strength is not reduced. The first evidence for axonal sprouting as a compensatory mechanism in these animals was the more than 2-fold increase in amplitude of single motor unit action potentials (SMUAP) in the gastrocnemius muscle. Confocal analysis confirmed pronounced sprouting of innervating motor axons. As CNTF is highly expressed in Schwann cells and known to be involved in sprouting, its role for this compensatory sprouting response and the maintenance of muscle strength in Smn+/- mice was investigated. Deletion of CNTF in this mouse model results in reduced sprouting and decline of muscle strength in Smn+/- Cntf-/- mice. These findings indicate that CNTF is necessary for a sprouting response and thus enhances the size of motor units in skeletal muscles of Smn+/- mice. DNP afflicting motor and sensory nerve fibers is a major complication in diabetes mellitus. The underlying cellular mechanisms of motor axon degeneration are poorly understood. IGFBP-5, an inhibitory binding protein for IGF-1, is highly upregulated in peripheral nerves in patients with DNP. The study investigates the pathogenic relevance of this finding in transgenic mice overexpressing IGFBP-5 in motor axons. These mice develop motor axonopathy similar to that seen in DNP. Motor axon degeneration is also observed in mice in which the IGF-1 receptor (IGF-1R) was conditionally depleted in motoneurons, indicating that reduced activity of IGF-1 on IGF-1R in motoneurons is responsible for the observed effect. These data provide evidence that elevated expression of IGFBP-5 in diabetic nerves reduces the availability of IGF-1 for IGF-1R on motor axons leading to progressive neurodegeneration, and thus offers novel treatment strategies.
Spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis are the two most common devastating motoneuron diseases. The mechanisms leading to motoneuron degeneration are not resolved so far, although different hypotheses have been built on existing data. One possible mechanism is disturbed axonal transport of RNAs in the affected motoneurons. The underlying question of this study was therefore to characterize changes in transcript levels of distinct RNAs in cell culture models of spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis, especially in the axonal compartment of primary motoneurons.
To investigate this in detail we first established compartmentalized cultures of Primary mouse motoneurons. Subsequently, total RNA of both compartments was extracted
separately and either linearly amplified and subjected to microarray profiling or whole transcriptome amplification followed by RNA-Sequencing was performed. To make
the whole transcriptome amplification method suitable for compartmentalized cultures, we adapted a double-random priming strategy. First, we applied this method
for initial optimization onto serial dilutions of spinal cord RNA and later on to the compartmentalized motoneurons.
Analysis of the data obtained from wildtype cultures already revealed interesting results. First, the RNA composition of axons turned out to be highly similar to the somatodendritic compartment. Second, axons seem to be particularly enriched for transcripts related to protein synthesis and energy production. In a next step we
repeated the experiments by using knockdown cultures. The proteins depleted hereby are Smn, Tdp-43 and hnRNP R. Another experiment was performed by knocking down the non-coding RNA 7SK, the main interacting RNA of hnRNP R.
Depletion of Smn led to a vast number of deregulated transcripts in the axonal and somatodendritic compartment. Transcripts downregulated in the axons upon Smn depletion were especially enriched for GOterms related to RNA processing and encode proteins located in neuron projections including axons and growth cones.
Strinkingly, among the upregulated transcripts in the somatodendritic compartment we mainly found MHC class I transcripts suggesting a potential neuroprotective role.
In contrast, although knockdown of Tdp-43 also revealed a large number of downregulated transcripts in the axonal compartment, these transcripts were mainly
associated with functions in transcriptional regulation and RNA splicing. For the hnRNP R knockdown our results were again different. Here, we observed
downregulated transcripts in the axonal compartment mainly associated with regulation of synaptic transmission and nerve impulses. Interestingly, a comparison between deregulated transcripts in the axonal compartment of both hnRNP R and 7SK knockdown presented a significant overlap of several transcripts suggesting
some common mechanism for both knockdowns.
Thus, our data indicate that a loss of disease-associated proteins involved in axonal RNA transport causes distinct transcriptome alterations in motor axons.
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist mit einer Inzidenz von 1:6000 die zweithäufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit im frühen Kindesalter. Die durch den Verlust des SMN- (survival of motoneuron) Gens reduzierte SMN Protein Expression führt zu einer Degeneration der spinalen Motoneurone mit proximal betonter Muskelschwäche. Deshalb zielen erste Therapieversuche darauf ab, diese zu erhöhen. Es war gezeigt worden, dass durch den Einsatz von Histon Deacetylase Inhibitoren (HDAC) in neuronalen Kontroll Zellen und in nicht neuronalen Zellen von SMA Patienten die SMN Protein Expression signifikant gesteigert werden konnte. In der vorgelegten Arbeit wurde untersucht, ob die HDAC Inhibitoren Valproat, SAHA und FK228 Einfluss auf die SMN Protein Expression in kortikalen neuronalen Vorläuferzellen (NSC), auf primär embryonale Fibroblasten (PMEF) und auf die morphologischen Veränderungen in primär kultivierten embryonalen Motoneuronen eines Mausmodells der SMA haben. Es konnte eine signifikante Steigerung der SMN Protein Expression durch den Einsatz von Valproat und FK228 in kortikalen neuronalen Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Es ergab sich jedoch kein Einfluss auf die SMN Protein Expression in primär embryonalen Fibroblasten. Bei NSCs und primär kultivierten embryonalen Motoneuronen wirkten die HDAC Inhibitoren Valproat und FK228 konzentrationsabhängig toxisch auf das Überleben, die Länge der Axone und die Größe der Wachstumskegel. Es konnte kein positiver Einfluss auf die morphologischen Veränderungen des Mausmodells gesehen werden. Zusammenfassend zeigte sich in der vorgelegten Arbeit ein positiver Effekt auf die SMN Protein Expression durch den Einsatz von HDAC Inhibitoren, der jedoch mit einem toxischen Effekt auf die behandelten neuronalen Zellen einherging.
In highly polarized cells like neurons, cytoskeleton dynamics play a crucial role in establishing neuronal connections during development and are required for adult plasticity. Actin turnover is particularly important for neurite growth, axon path finding, branching and synaptogenesis. Motoneurons establish several thousand branches that innervate neuromuscular synapses (NMJs). Axonal branching and terminal arborization are fundamental events during the establishment of synapses in motor endplates. Branching process is triggered by the assembly of actin filaments along the axon shaft giving rise to filopodia formation. The unique contribution of the three actin isoforms, α-, β- and γ-actin, in filopodia stability and dynamics during this process is not well characterized. Here, we performed high resolution in situ hybridization and qRT-PCR and showed that in primary mouse motoneurons α-, β- and γ-actin isoforms are expressed and their transcripts are translocated into axons. Using FRAP experiments, we showed that transcripts for α-, β- and γ-actin become locally translated in axonal growth cones and translation hot spots of the axonal branch points. Using live cell imaging, we showed that shRNA depletion of α-actin reduces dynamics of axonal filopodia which correlates with reduced number of collateral branches and impairs axon elongation. Depletion of β-actin correlates with reduced dynamics of growth cone filopoida, disturbs axon elongation and impairs presynaptic differentiation. Also, depletion of γ-actin impairs axonal growth and decreases axonal filopodia dynamics. These findings implicate that actin isoforms accomplish unique functions during development of motor axons. Depletions of β- and γ-actin lead to compensatory upregulation of other two isoforms. Consistent with this, total actin levels remain unaltered and F-actin polymerization capacity is preserved. After the knockdown of either α- or γ-actin, the levels of β-actin increase in the G-actin pool indicating that polymerization and stability of β-actin filaments depend on α- or γ-actin. This study provides evidence both for unique and overlapping function of actin isoforms in motoneuron growth and differentiation. In the soma of developing motoneurons, actin isoforms act redundantly and thus could compensate for each other’s loss. In the axon, α-, β- and γ-actin accomplish specific functions, i.e. β-actin regulates axon elongation and plasticity and α- and γ-actin regulate axonal branching.
Furthermore, we show that both axonal transport and local translation of α-, β- and γ-actin isoforms are impaired in Smn knockout motoneurons, indicating a role for Smn protein in RNA granule assembly and local translation of these actin isoforms in primary mouse motoneurons.
Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessive Erb-krankheit, welche durch fortschreitende Muskelatrophie mit Betonung der pro-ximalen Extremitäten, sowie zunehmende motorische Lähmungen charakterisiert wird. Bedingt wird diese neurodegenerative Erkrankung durch Mutation bzw. Deletion des SMN1-Gens auf Chromosom 5q13. Dies führt zu reduzierten Mengen des ubiquitär exprimierten SMN-Proteins, da der Verlust des SMN1-Gens nicht durch das noch verbleibende SMN2-Gen kompensiert werden kann. Die SMN-Promotor-Region enthält ein CRE II bindendes Element, welches Effekte von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt und so die SMN-Transkription in untersuchten Zellen stimuliert. Ausgehend von diesem Befund stellte sich die Frage, ob cAMP dem Mangel an volllängen SMN bei der SMA entgegen wirkt. Daher wurden für diese Dissertation neurosphärenbildende kortikale Vorläuferzellen und primär kultivierte Motoneuronen von Smn+/+; SMN2- und Smn–/–;SMN2-Mausembryonen untersucht, um zu klären, ob die cAMP-Behandlung der Zellen zu einer Hochregulierung des SMN2-Transkripts führt, und durch die resultierende Erhöhung des SMN-Proteingehalts morphologische und funktionelle Defekte kompensiert werden. Die Untersuchung zeigte eine signifikante Zunahme des SMN2-Transkriptgehalts in Anwesenheit von cAMP. Dadurch kam es zu einem Anstieg der SMN-Proteinmenge im Soma, Axon und Wachstumskegel von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen. Die Verteilungs-störung des SMN-Interaktionspartners hnRNP R mit fehlender kontrolltypischer Anreicherung im distalen Axon und Wachstumskegel von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen wurde ebenfalls durch cAMP kompensiert. Smn-defiziente Mo-toneurone zeigten im Vergleich zu Kontrollzellen kleinere Wachstumskegel sowie ein Defizit an β-Aktin im distalen Axon. Zudem fehlte in Smn–/–;SMN2-Motoneuronen die bei Kontrollen ausgeprägte Zusammenlagerung von N-Typ spezifischen Ca2+-Kanälen in der Präsynapse, die nach Kontakt mit der β2-Kette des endplattenspezifischen Laminin-221 spontan öffnen und so einen in-trazellulären Kalziumanstieg bewirken, wodurch es zu Erregbarkeitsstörungen und Axonelongationsdefekten bei Smn-defizienten Motoneuronen kommt. Die Behandlung der Smn-defizienten Motoneuronen mit cAMP führte zur Vergrößerung der Wachstumskegelfläche und zu einer im Verlauf des Axons zunehmenden Anfärbung mit β-Aktin. Außerdem kam es zu einer Erhöhung der Menge an Cav2.2-Kanalprotein in den Wachstumskegeln Smn-defizienter Motoneurone, was mit einer erhöhten Erregbarkeit korrelierte und zu einer Normalisierung der Axonlänge von Smn–/–;SMN2-Motoneuronen auf Laminin-221 führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen die Vermutung zu, dass Smn-defiziente Motoneurone in vivo Defekte im präsynaptischen Bereich der Motorendplatte aufweisen. In Zukunft können mit dem beschriebenen in vitro Assay weitere Substanzen, welche die SMN2-Traskription stimulieren, auf ihr kompensatorisches Potential getestet werden.
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine häufige autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des motorischen Nervensystems bei Kindern. Ursache der Degeneration von spinalen Motoneuronen ist der homozygote Verlust des SMN- (survival of motoneuron) Gens und ein dadurch bedingter Mangel an SMN-Protein. Untersuchungen an Motoneuronen von Smn-defizienten Mäusen ergaben Störungen des axonalen Längenwachstums aufgrund einer Fehlverteilung des Zytoskelettproteins beta-Aktin und seiner mRNA in den Axonterminalen. Das Axonwachstum wird durch Aktin-Polymerisierung im Wachstumskegel gesteuert. beta-Aktin-mRNA findet sich auch in Axonen, und die lokale Proteinsynthese kann durch neuronale Aktivierung gesteigert werden. Das SMN-Protein ist am axonalen Transport von beta-Aktin beteiligt. In der vorliegenden Arbeit ergaben Western Blot-Analysen in neuralen Stammzellen (NSC) sowie spinalen Motoneuronen in vitro eine Steigerung der SMN-Proteinexpression durch 8-CPT-cAMP. Zur Untersuchung der Auswirkungen der erhöhten SMN-Proteinmenge auf die Pathologie der Motoneurone wurde ein in-vitro-Assay entwickelt, mit dessen Hilfe gezeigt werden konnte, dass eine Behandlung mit 100 µM 8-CPT-cAMP die axonalen Veränderungen isolierter embryonaler Smn-defizienter Motoneurone kompensieren kann. Motoneurone von 14 Tage alten Smn-defizienten und Kontroll-Mausembryonen wurden über sieben Tage hinweg auf einer Matrix aus Poly-Ornithin und Laminin-111 bzw. Laminin-121/221 kultiviert und mit 100µM cAMP und neurotrophen Faktoren behandelt. Nach Fixierung wurden die Zellen mit Antikörpern gegen Islet-1/2, tau und beta-Aktin gefärbt, mit Hilfe eines konfokalen Mikroskops fotografiert und digital vermessen. 8-CPT-cAMP erhöht den beta-Aktin-Gehalt in den axonalen Wachstumskegeln von Smn-defizienten Motoneuronen. Die Größe der Wachstumskegel nimmt durch die Behandlung um das 2-3fache zu und erreicht normale Werte. Auf Laminin-111 bleibt das Längenwachstum der Axone durch 100µM 8-CPT-cAMP unbeeinflusst, auf Laminin-121/221 wird das Längenwachstum normalisiert. Die beta-Aktin-Verteilung innerhalb der Axone und Wachstumskegel von Smn-defizienten Motoneuronen erscheint durch die cAMP-Behandlung nahezu normalisiert. Die Wiederherstellung der beta-Aktin-Verteilung in Wachstumskegeln durch cAMP kann große Auswirkungen auf die Funktionalität der Motoneurone haben. Die Ergebnisse sind möglicherweise ein erster Schritt auf dem Weg zu einer Therapie für die Spinale Muskelatrophie.
Die proximale infantile und juvenile spinale Muskelatrophie (SMA) ist die zweithäufigste autosomal rezessive Erbkrankheit nach der Mukoviszidose. Das hauptsächlich verantwortliche Gen, das survival motor neuron (SMN1) Gen, ist auf Chromosom 5 lokalisiert. Man unterscheidet Normalallele (mit einer oder zwei SMN1-Kopien) und Defektallele (einfache Deletion, große Deletion oder Punktmutation). Für die vorliegende Arbeit wurden zahlreiche in der Literatur verfügbare Daten zur SMA Typ I-III zusammengetragen und in ihrer Abhängigkeit in ein genetisches Modell gebracht, um so fehlende Parameter berechnen zu können. Etwa einer von 9.693 Lebendgeborenen ist von der Erkrankung betroffen, während einer von 6.117.733 Feten aufgrund von homozygoter großer Deletion pränatal verstirbt. Mit einer berechneten unvollständigen Penetranz von etwa 0,8418 ergibt sich, dass einer von 51.572 homozygot Deletierten oder compound-Heterozygoten nicht erkrankt. Dies ergibt eine Genfrequenz von etwa 1:90 und eine Heterozygotenwahrscheinlichkeit von 1:46. Die einzelnen Allelfrequenzen konnten wie folgt berechnet werden: einfache Deletion a (0-SMN1-Kopien): ≈ 0,0104; Normalallel b (1-SMN1-Kopie): ≈ 0,9527; Normalallel c (2-SMN1-Kopien): ≈ 0,0362; Punktmutation d (1-SMN1-Kopie): ≈ 0,0003; große Deletion g (0-SMN1-Kopien): ≈ 0,0004. Die Hardy-Weinberg-Regel ist eine wichtige Grundlage, um A-priori-Wahrscheinlichkeiten zu bestimmen. Es wird demonstriert, wie sich unter Berücksichtigung gesunder Angehörige, den Ergebnissen molekularer Tests sowie des genetischen Modells mit Hilfe des Bayesschen Rechnetableaus genauere Risikoberechnungen als bisher durchführen lassen.
Die Zusammenlageurng spleißosomaler UsnRNPs erfolgt beim Menschen und anderen Vertebraten durch den makromolekularen SMN-Komplex. Dieser besteht aus insgesamt neun Proteinen, genannt SMN und Gemin2-8. In dieser Arbeit wurde die Evolution dieser molekularen Maschine untersucht. Dazu wurden die Genome mehrerer Modellorganismen bioinformatisch nach Orthologen von SMN und seinen Komplexpartnern durchsucht. Es zeigte sich, dass SMN und Gemin2 die Kernkomponenten des Komplexes darstellen. Von diesen ausgehend kamen weitere Komponenten im Laufe der Evolution hinzu und zwar blockweise, wie es ihrer physischen Assoziation im humanen Komplex entspricht. Um diese Befunde einer biochemischen Überprüfung zu unterziehen, wurde ein neues Affinitätsepitop, das TagIt-Epitop, entwickelt. Nach stabiler Transfektion von Drosophila Schneider2-Zellen konnte das Fusionsprotein effizient exprimiert und der Drosophila-SMN-Komplex nativ aufgereinigt werden. Die massenspektrometrische Untersuchung des Komplexes zeigte, dass SMN und Gemin2 seine einzigen stöchiometrischen Komponenten sind. Dies ist in eindrucksvoller Übereinstimmung mit den bioinformatischen Daten. Der aufgereinigte Komplex lagert in vitro Sm-Proteine mit der entsprechenden UsnRNA zum UsnRNP-core-Komplex zusammen. Diese Ergebnisse ließen sich nach rekombinanter Rekonstitution des SMN/Gemin2-Dimers rekapitulieren. Dabei zeigte sich, dass der SMN-Komplex die unkoordinierte Bindung der Sm-Proteine an „falsche“ RNAs verhindert. Folglich genügen SMN und Gemin2 zur Zusammenlagerung des Sm-core-Komplexes, während die übrigen Gemine weitere Funktionen im Kontext der UsnRNP-Biogenese spielen könnten. Aus evolutionsbiologischer Sichtweise ist der SMN-Komplex aus Drosophila ein eindrückliches Beispiel, wie die Vereinfachung eines biochemischen Prozesses zur Kompaktierung des Genoms beitragen kann.