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Die vorliegende Arbeit, die im Rahmen des SFB 630 „Erkennung, Gewinnung und funktiona-le Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten“ erstellt worden ist, beschäftigt sich mit der Entwicklung und Synthese der bisquartären Bisnaphthalimide und deren antimikro-biellen Eigenschaften, speziell gegen Erreger tropischer Infektionskrankheiten, wie Plasmo-dien und Trypanosomen aber auch Bakterien wie Staphylococcus aureus. Erste Testungen einer kleinen Bibliothek verschiedener mono- und bisquartärer Phthal- und Naphthalimide im SFB 630 offenbarten deren antimikrobielles Potenzial. Daher war es das Hauptziel dieser Arbeit, durch systematische Variation der verschiedenen Strukturbestandteile diese Bibliothek zu erweitern. Dazu mussten zuerst die entsprechenden Naphthalin-1,8-dicarbonsäure-Anhydride hergestellt werden. Im nächsten Schritt wurden diese mit einem N,N-Dimethylaminopropylamin-Derivat zum Imid kondensiert und abschließend mit einem Alkyl-Linker zur bisquartären Verbindung alkyliert. So konnte die Bibliothek um 25 Verbin-dungen erweitert werden. Dabei umfassten die Variationen die Alkylkettenlänge zwischen den quartären Stickstoffen mit 3–14 Methylen-Einheiten, das aromatische Substitutionsmuster mit Amino- bzw. Nitrogruppen und symmetrische, wie asymmetrische Bisnaphthalimide. Durch anschließende antimikrobielle Testung und qualitativen Vergleich der ermittelten IC50-Werte konnten verschiedene strukturelle Merkmale der Bisnaphthalimide identifiziert werden, die einen positiven Einfluss auf die Aktivität gegen den untersuchten Mikroorganismus haben.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Zentrum zur Erforschung von Infektionskrankheiten - "Virulenzgene" von Bakterien - Molekulare Grundlagen zum Verständnis bakterieller Infektionen - Der Darm des Menschen: Eintrittspforte und Quelle für Infektionserreger - Unser Immunsystem: Antwort auf die mikrobielle Herausforderung - Neurologische Klinik: Im Zentrum des Interesses stehen Autoimmunerkrankungen - Entstehung und Abwehr von viralen Infektionskrankheiten - Infektionen bei neuropenischen Patienten: Neue Entwicklungen in der Therapie und bei der Erregertypisierung - Probleme bei Therapie und Prophylaxe an Patienten mit HIV –Infektion u. a.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Infektionserreger bedrohen arme und reiche Länder - Infektionskrankheiten - weltweit Todesursache Nummer ein - Der SFB 630 im Überblick - 14 Projekte aus vier Fakultäten - Das Beispiel Schlafkrankheit - Das Beispiel Malaria - Die Natur als Wirkstofflieferant - Naturstoffe aus Schwämmen gegen Krankenhauskeime und Biofilme - Molekülschwingungen können den Weg zu besseren Arzneien weisen - Mip - eine molekulare Zielscheibe - Chemische Handschuhe helfen bei der Suche nach neuen Antibiotika - Proteasen aus Pilzen und Parasiten: Ziele für neue Therapien - Aus kleinen Mückenstichen können Orientbeulen entstehen - Probleme der Resistenz bei Mikroorganismen - Leishmanien verstecken sich in Fresszellen - Wenn Dorfbewohner ihre Moskitonetze gemeinsam pflegen - Geballte Kompetenz führt schneller zum Erfolg u.a. - Zum 1. Jahrestag des Zentrums für Operative Medizin (ZOM) am Universitätsklinikum Würzburg (Sonderdruck: I-XL)
Infektionskrankheiten gehören weltweit immer noch zu den häufigsten Todesursachen, und auch wenn die Gefährdung in den Industriestaaten erheblich reduziert werden konnte, nimmt die Bedeutung von übertragbaren Krankheiten wieder zu. Verursacht wird dies zum einen durch die Fähigkeit der Keime gegen die eingesetzten Arzneistoffe verschiedenartige Resistenzmechanismen zu entwickeln, zum anderen auch dadurch, dass neuartige Infektionskrankheiten entstehen. Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung neuer Medikamente ein ständiger Wettlauf mit der Anpassungsfähigkeit der Infektionserreger, und gerade dies spielt eine große Rolle für vernachlässigte und armutsassoziierte Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS, die in den Entwicklungsländern große Krankheitslasten und so auch hohen volkswirtschaftlichen Schaden verursachen. Protozoische Parasiten wie die Erreger der Malaria und der Leishmaniose sind besonders trickreich, denn sie wechseln zwischen Vektor (z.B. Mücke) und Wirt (z.B. Mensch) und durchleben so verschiedene Stadien eines komplexen Entwicklungszyklus, von denen sich jedes einzelne Stadium wie ein 'anderer' Organismus verhält. Hierdurch ist die therapeutische Behandlung erschwert, und für die dauerhafte Eradikation der Parasiten und für die Hemmung ihrer Transmission, um letztlich eine Resistenzentwicklung der Medikamente zu verhindern, müssen Wirkstoffe möglichst gegen alle Stadien ähnlich gut wirken. Die Konzeptionierung solcher Verbindungen, ihr strukturelles Design und schließlich ihre Synthesen waren Ziel der hier vorliegenden Arbeit, um neue aktive Vertreter gegen protozoische und bakterielle Erreger und Toxine bereitzustellen. Die Konzeptionierung und Synthese von Hybridmolekülen aus bewährten Arzneistoffen wurde als innovativer Ansatz zur Behandlung der Malaria verfolgt. Eine strukturell neue Wirkstoffklasse mit sehr guten spezifischen Aktivitäten und interessanten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen gegen Promastigoten und gegen Amastigoten von L. major wurde entdeckt. Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die binäre Toxine von Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) und Clostridium botulinum C2-Toxin) hemmen können, wurden neben 4-Aminochinolin-Verbindungen neue Aminochinolinium-Salze konzipiert, synthetisiert und in Target-basierten Assays durch Titrationsexperimente und Stromfluktuationsanalysen bzw. in In-vitro-Experimenten auf ihre Wirksamkeit getestet.