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Extracellular signals are translated and amplified via cascades of serially switched protein kinases, MAP kinases (MAPKs). One of the MAP pathways, the classical RAS/RAF/MEK/ERK pathway, transduces signals from receptor tyrosine kinases and plays a central role in regulation of cell proliferation. RAF kinases (A-, B- and C-RAF) function atop of this cascade and convert signals emanating from conformational change of RAS GTPases into their kinase activity, which in turn phosphorylates their immediate substrate, MEK. Disregulated kinase activity of RAF can result in tumor formation, as documented for many types of cancer, predominantly melanomas and thyroid carcinomas (B-RAF). A-RAF is the least characterized RAF, possibly due to its low intrinsic kinase activity and comparatively mild phenotype of A-RAF knockout mice. Nevertheless, the unique phenotype of araf -/- mice, showed predominantly neurological abnormalities such as cerebellum disorders, suggesting that A-RAF participates in a specific process not complemented by activities of B- and CRAF. Here we describe the role of A-RAF in membrane trafficking and identify its function in a specific step of endocytosis. This work led to the discovery of a C-terminally truncated version of A-RAF, AR149 that strongly interfered with cell growth and polarization in yeast and with endocytosis and actin polymerization in mammalian cells. As this work was in progress two splicing isoforms of ARAF, termed DA-RAF1 and DA-RAF2 were described that act as natural inhibitors of RAS-ERK signaling during myogenic differentiation (Yokoyama et al., 2007). DA-RAF2 contains the first 153 aa of A-RAF and thus is nearly identical with AR149. AR149 localized specifically to the recycling endosomal compartments as confirmed by colocalization and coimmunoprecipitation with ARF6. Expression of AR149 interferes with recycling of endocytosed transferrin (Tfn) and with actin polymerization. The endocytic compartment, where internalized Tfn is trapped, was identified as ARF6- and RAB11- positive endocytic vesicles. We conclude that the inhibition of Tfn trafficking in the absence of A-RAF or under overexpression of AR149 occurs between tubular- and TGNassociated recycling endosomal compartments. siRNA-mediated depletion of endogenous A-RAF or inhibition of MEK by U0126 mimic the AR149 overexpression phenotype, supporting a role of ARAF regulated ERK signalling at endosomes that is controlled by AR149 and targets ARF6. Our data additionally suggest EFA6 as a partner of A-RAF during activation of ARF6. The novel findings on the A-RAF localization and the interaction with ARF6 have led to a new model of ARAF function were A-RAF via activation of ARF6 controls the recycling of endocytic vesicles.Endocytosis and rapid recycling of synaptic vesicles is critically important for the physiological function of neurons. The finding, that A-RAF regulates endocytic recycling open a new perspective for investigation of the role of A-RAF in the nervous system.
Onkologische Patienten sowie klinische Forscher zeigen zunehmendes Interesse an Yogainterventionen als komplementäres Therapieverfahren zur Behandlung psychischer und körperlicher Beschwerden. Kurzzeitige Effekte von Yogatherapien auf die häufig krebsassoziierten Symptome Angst, Depressivität und Fatigue wurden in zahlreichen Studien untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen legen nahe, dass Tumorpatienten unmittelbar nach einer Yogaintervention eine Verbesserung der genannten Symptome erleben. Allerdings ist bisher unzureichend untersucht, ob ein Rückgang von Angst, Depressivität und Fatigue langfristig besteht.
Ziel der Studie war es daher, nachhaltige Veränderungen von Angst, Depressivität und Fatigue bei Tumorpatienten im Rahmen einer achtwöchigen Yogaintervention zu untersuchen. Wir nahmen an, dass Angst, Depressivität und Fatigue sechs Monate nach einer Yogaintervention genauso niedrig wie unmittelbar nach der Intervention sind und sich signifikant von den Ausgangswerten vor der Intervention unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, wie viele Teilnehmer die Yogapraxis nach einer Yogaintervention fortführen und ob sich dies auf die Zielparameter auswirkt.
Durch eine klinische Studie im Prä-Post-Design wurden die Hypothesen geprüft. Dazu wurden Daten von 58 Teilnehmern mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen vor, unmittelbar nach und sechs Monate nach einer achtwöchigen Gentle Hatha- Yogaintervention mittels standardisierter psychologischer Fragebögen gesammelt.
Die Mehrheit der Studienteilnehmer war weiblich (90%) und wies anamnestisch eine Mammakarzinom-Erkrankung auf (55%). Die Ergebnisse legen nahe, dass Angst und Fatigue zwischen Interventionsende und sechs Monaten später leicht zunahmen, wohingegen depressive Symptome stabil blieben. Im Vergleich zu den Ausgangswerten vor der Intervention waren Angst, Depressivität und Fatigue sechs Monate nach Interventionsende signifikant reduziert. Ein halbes Jahr nach Beendigung der Yogaintervention gaben 69% der Teilnehmer an, weiterhin Yoga zu praktizieren. Befragungen zeigten, dass die Teilnehmer subjektiv von der Yogapraxis profitierten. Die fortgeführte Yogapraxis stand jedoch nicht mit der Ausprägung von Angst, Depressivität und Fatigue zum Follow-up-Zeitpunkt in Zusammenhang.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tumorpatienten langfristig von einer Verbesserung von Angst, Depressivität und Fatigue im Rahmen einer Yogatherapie profitieren könnten. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Yogatherapie und der gefundenen Verbesserung sechs Monate nach Therapieende konnte jedoch durch die fehlende Kontrollbedingung nicht belegt werden. In Zukunft sollten große randomisierte kontrollierte Studien die vermutete Kausalität untersuchen.
Die Todesrezeptoren der TNF-Familie sind neben der Vermittlung von Apoptosesignalen auch in der Lage, nicht-apoptotische intrazelluläre Signalwege zu beeinflussen. Der Caspase-8-Inhibitor cFLIPlong inhibiert dosisabhängig die Prozessierung der Initiator-Caspase-8 am TRAIL-DISC (death inducing signalling complex) und hemmt die Aktivierung des NF-kappa-B-Signalweges über die Modulation der Rekrutierung und Spaltung des für die NF-kappa-B-Aktivierung notwendigen RIP (receptor interactin protein)am DISC.
Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der primäre maligne Hirntumor mit der höchsten Prävalenz bei Erwachsenen. Dieser astrozytäre Tumor ist durch ein besonders schnelles Wachstum und ein äußerst invasives Verhalten charakterisiert. Deshalb beträgt das mediane Überleben nach Diagnose trotz interdisziplinärer Therapie nur ungefähr 14,6 Monate.
Metastasis Associated in Colon Cancer-1 (MACC1) ist ein neuer prognostischer Marker für Metastasierung im kolorektalen Karzinom. Es ist ein transkriptioneller Regulator von Met, dem Rezeptor des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Überexpression von MACC1 führt zur Induktion von Migration und Proliferation. Es wurde gezeigt, dass MACC1 auch in anderen Tumorentitäten wie dem Magenkarzinom, Bronchialkarzinom und hepatozellulärem Karzinom verstärkt exprimiert ist. Jedoch gab es bisher noch keine Daten über die Rolle von MACC1 in astrozytären Tumoren. Obwohl GBM nur selten metastasieren, ist ihr aggressives und invasives Verhalten mit dem von metastasierenden Tumoren vergleichbar. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit zu zeigen, dass MACC1 auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Glioblastomen spielen könnte.
Die MACC1-Expression von Glioblastomen wurde zunächst in silico mit frei zugänglichen Microarray-Platformen analysiert. Von Gewebeproben humaner niedergradiger Astozytome (LGA) und GBM wurde die MACC1- und Met-Expression mittels PCR bestimmt. Die Analyse der Expression auf Proteinebene wurde durch Immunhistochemie (IHC) von Patientengewebe durchgeführt. Funktionelle Analysen folgten in Form eines Sphäroidmigrationsassays von primären GBM Zellkulturen. Weiterhin wurde MACC1 in zwei GBM-Zelllinien stabil überexprimiert und deren Migration und Proliferation in Echtzeit gemessen. Komplettiert wurden die funktionellen Versuche durch einen Koloniebildungsassay.
Die Expression von MACC1 stieg mit zunehmendem WHO-Grad auf mRNA- und Proteinebene an. Die Analyse von MACC1 durch IHC erlaubte eine Differenzierung nicht nur zwischen ruhenden LGA und LGA welche später ein Rezidiv bildeten, bzw. Progress zeigten, sondern auch zwischen primären und sekundären GBM. Eine hohe MACC1-Expression war mit einer ungünstigen klinischen Prognose der Patienten assoziiert. Die endogene Expression von MACC1 korrelierte mit der Migrationsaktivität primärer GBM-Zellkulturen. Die Überexpression von MACC1 in GBM-Zelllinien induzierte Proliferation, Migration und Koloniebildung und korrelierte somit mit Schlüsseleigenschaften maligner Zellen.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit zum ersten Mal eine essentielle Rolle von MACC1 für die Pathogenese von Glioblastomen. Deshalb könnte MACC1 ein potentielles neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Glioblastomen sein und eventuell sogar als neuer prognostischer Marker dienen.
Die interventionelle Radiologie hat sich in den letzten Jahrzehnten zunehmend auf palliativmedizinische sowie onkologische Bereiche ausgeweitet und kann durch minimal-invasive Therapieoptionen gerade in vulnerablen Patientenkollektiven attraktive Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stellen. Die tumorbedingte untere Einflussstauung ist ein seltenes Krankheitsbild und stellt eine schwere symptomatische Komplikation einer malignen Grunderkrankung dar. Dabei kommt es im Rahmen dieser Grunderkrankung durch die Primärtumormasse oder Metastasen zu extrinsischer Kompression der Vena cava inferior (VCI), Gefäßinvasion oder Thrombusbildung.
Ziel der Dissertationsarbeit ist es, den technischen und klinischen Erfolg der Sinus-XL ® Stentimplantation in die Vena cava inferior bei einer tumorbedingten unteren Einflussstauung zu untersuchen. Als technischer Erfolg wurde dabei die problemlose Stentimplantation mit anschließender Aufhebung der VCI-Stenose/Okklusion und Revaskularisation der VCI definiert. Bezüglich des klinischen Erfolges wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Stentimplantation die typischen Symptome einer unteren Einflussstauung (Ödeme der unteren Extremität, Aszites und Anasarka) lindern und bestenfalls eliminieren kann. In der vorliegenden Arbeit sind dazu retrospektiv die Daten von insgesamt 21 Patienten (11 Frauen, 10 Männer) mit einem medianen Alter von 61 Jahren (19-92 Jahre), die zwischen Oktober 2010 und Januar 2021 aufgrund einer tumorbedingten unteren Einflussstauung mit einem Sinus-XL ® Stent endovaskulär versorgt wurden, ausgewertet worden. Zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik wurde für das jeweilige Symptom ein Scoring-System entwickelt bzw. modifiziert.
Der technische Erfolg belief sich auf 100% (21/21). Postinterventionell konnte zudem eine signifikante Reduktion des transstenotischen Druckgradienten (p = 0,008) und eine signifikante Aufweitung des Stenosendiameters (p < 0,001) erreicht werden. Die primäre und primär-assistierte Stentoffenheit betrug 92,9 % (13/14) und 100% (14/14), die anatomische Stentoffenheit (< 50% Restenose) belief sich auf 53,3 % (8/15). Die Reinterventionsrate lag bei 4,8 % (1/21). Schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf. Der klinische Erfolg bezüglich der Ödeme der unteren Extremität belief sich auf 82,4 % (14/17), 93,8 % (15/16) sowie auf 85,7 % (18/21) und zeigte in allen betrachteten Zeitintervallen eine signifikante Scorewertreduktion (p < 0,001). Das klinische Outcome bezüglich der Ödeme war bei kürzeren Stenosen/Obstruktionen signifikant besser (p = 0,025). Bezüglich einer intrahepatischen Segmentbeteiligung, der transstenotischen Druckgradienten, der absoluten Gradientenreduktion sowie der Überlebenszeit nach der Intervention zeigten sich hingegen keine als klinisch relevant einzustufende Ergebnisse. Ein eindeutiger Effekt der Intervention auf die Symptome Anasarka und Aszites konnte nicht nachgewiesen werden. Diesbezüglich zeigten sich klinische Erfolgsraten von 42,9 % (6/14) und 5,3 % (1/19). Im postinterventionellen Verlauf konnten außerdem signifikante Reduktionen der präinterventionellen Harnstoffwerte sowie des Körpergewichtes der Patienten verzeichnet werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Sinus-XL ® Stentimplantation geeignet ist, eine tumorbedingte Vena cava inferior-Stenose/Obstruktion aufzuheben und eine Revaskularisation der VCI zu erreichen. Die klinischen Symptome einer unteren Einflussstauung – insbesondere bezogen auf die Ödeme der unteren Extremität und mit Einschränkungen bezogen auf die Symptome Aszites und Anasarka – können ebenfalls durch die Stentimplantation gelindert und teilweise sogar langanhaltend eliminiert werden. Die Sinus-XL ® Stentimplantation sollte daher stets als Therapieoption bei tumorbedingten unteren Einflussstauungen in Erwägung gezogen werden. Nicht zuletzt stellt die Stentimplantation auch eine sichere und komplikationsarme Intervention dar. Weitere Studien, bestenfalls multizentrische Studien, sind jedoch notwendig, um die dargestellten Ergebnisse weiter zu untermauern.
Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert.
Hintergrund Mangelernährung bleibt im klinischen Alltag noch oft unerkannt und wird häufig unterschätzt. Die durchgeführte Studie hatte das Ziel, die Häufigkeit eines Ernährungsrisikos sowie die Patientengruppen, welche am meisten von einer Ernährungsberatung profitieren würden, zu ermitteln.
Methode Ambulant versorgte Patienten mit Tumorerkrankungen des Universitätsklinikums Würzburgs wurden mittels eines vom Ernährungsteam des Comprehensive Cancer Centers erstellten Fragebogens zwischen Mai 2017 und Januar 2018 befragt. Es wurden insbesondere Fragen zum Ernährungszustand und Ernährungsproblemen gestellt. Zudem wurde das Risiko für das Entstehen einer Mangelernährung mittels des validierten Screening-Fragebogens Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) erfasst.
Ergebnisse In der vorliegenden Studie wurden 311 Patienten befragt. Im MUST-Screening zeigte sich bei 16,4 % ein mittleres und bei 20,3 % ein hohes Risiko für eine Mangelernährung, wobei die Punktevergabe in 94,8 % der Fälle durch einen ungewollten Gewichtsverlust erfolgte. Insbesondere Patienten der Gastroenterologie sowie Patienten > 65 Jahre wiesen ein hohes Risiko auf. Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen stattgehabter Chemotherapie und einem MUST-Score ≥ 2 (OR = 3,6). Als besondere Risikofaktoren ließen sich zudem Geschmackveränderungen, Schluckbeschwerden, Ekelempfinden und Appetitlosigkeit feststellen (OR = 2,3 – 3,2). Interesse am Thema „Ernährung bei Krebs“ zeigten vor allem junge, weibliche und normalgewichtige Patienten. Ein Gespräch mit dem behandelten Arzt hierzu fand nur bei 38 % aller Patienten statt.
Schlussfolgerungen Jeder fünfte Patient unterlag einem hohen Ernährungsrisiko, nur ein Bruchteil wäre durch Erhebung des Body Mass Index aufgefallen. Ein valides Screeningverfahren mit aussagekräftigen Parametern sollte Einzug in den klinischen Alltag ambulant versorgter Krebspatienten finden und gemeinsam mit einer Ernährungsberatung standardisiert bei Diagnosestellung sowie in regelmäßigen Abständen im Verlauf stattfinden.
Im Rahmen von Krebserkrankungen müssen zahlreiche medizinische Entscheidungen getroffen werden. Das Bedürfnis der Patienten, an solchen Entscheidungen zu partizipieren, ist individuell unterschiedlich und für Ärzte häufig schwer einschätzbar. Ziel dieser Arbeit ist eine bessere Vorhersage der Partizipationsbedürfnisse von Krebspatienten und die Untersuchung von Effekten des Partizipationsbedürfnisses auf die Lebensqualität.
Hintergrund: Dank der modernen Medizin werden Krebserkrankungen immer häufiger und früher entdeckt. Immer mehr onkologische Patienten leben über einen langen Zeitraum mit ihrer Krebserkrankung, sodass Krebs mehr und mehr zur chronischen Erkrankung wird. Von diesen Patienten nimmt ein sehr hoher Anteil Alternativmedizin in Anspruch, oft Wissen der behandelnden Ärzte. Dabei sind sich viele Patienten der Tatsache nicht bewusst, dass zahlreiche vermeintlich natürliche alternative Heilmittel durchaus relevante Neben- und Wechselwirkungen haben können. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, aktuelle Prävalenzwerte für die Inanspruchnahme von Alternativmedizin durch Krebspatienten zu erfassen und Patientenmerkmale zu finden, die in Zusammenhang mit der Nutzung alternativmedizinischer Methoden stehen.
Methoden: Es wurden Patientendaten verwendet, die im Rahmen der multizentrischen, von der Deutschen Krebshilfe geförderten Studie „Prävalenz psychosozialer Belastungen, psychischer Störungen und ihr Behandlungsbedarf bei Tumorpatienten“ im Studienzentrum Würzburg erhoben wurden. Neben Angaben zur Nutzung von Alternativmedizin wurden mit Hilfe eines vom Patienten auszufüllenden Fragebogenheftes verschiedene soziodemographische und psychosoziale Variablen erfasst und durch medizinische Daten aus Krankenakten ergänzt. Mögliche Prädiktoren wurden mittels stufenweiser logistischer Regression ermittelt.
Ergebnisse: Von den 770 Würzburger Studienteilnehmern konnten 699 im Alter zwischen 21 und 75 Jahren für die vorliegende Arbeit zur Analyse herangezogen werden. Insgesamt nutzte etwa jeder dritte Patient (33,6%) Alternativmedizin im Zusammen-hang mit der Krebserkrankung, was sich gut mit Daten aus der aktuellen Forschung deckt. 71,5% der Nutzer waren weiblich. Am häufigsten wurden Mittel aus den Kategorien „Vitamine, Mineralien, Spurenelemente“ (24% aller Patienten), „Homöopathie“ (11,6%) und „Misteltherapie“ (6,4%) angewandt. Als Bezugsquelle der alternativmedizinischen Mittel diente in der Mehrzahl der Fälle (62,5%) ein Arzt. Alle alternativmedizinischen Angebote wurden von den Anwendern hoch in ihrer Nützlichkeit bewertet. Darüber hinaus wurden soziodemographische, medizinische und psychosoziale Variablen auf einen Zusammenhang mit der Inanspruchnahme von Alternativmedizin untersucht. Entsprechend dem aktuellen Forschungsstand erwiesen sich dabei weibliches Geschlecht und höherer Bildungsstand als unabhängige Prädiktoren für die Nutzung von Alternativmedizin. Ein Zusammenhang mit dem Alter konnte hingegen nicht bestätigt werden. Im Hinblick auf krankheits- und therapieassoziierte Variablen waren der Abschluss einer Strahlentherapie und die Angabe von krebsbedingten Schmerzen von unabhängigem prädiktiven Wert, während für den Abschluss einer Chemotherapie und die Tumorlokalisation lediglich bivariate Zusammenhänge bestanden. Ein solcher Zusammenhang mit der Inanspruchnahme von Alternativmedizin konnte auch für die psychosozialen Variablen höhere psychische Belastung und geringere Lebensqualität nachgewiesen werden, die sich jedoch in der logistischen Regression nicht als unabhängige Prädiktoren bestätigten. Von den psychosozialen Variablen stellte der Wunsch nach aktiver Partizipation am Therapieprozess den einzigen unabhängigen Prädiktor für die Nutzung alternativmedizinischer Angebote dar.
Schlussfolgerungen: Ein Drittel aller Krebspatienten wendet Alternativmedizin im Zusammenhang mit der Krebserkrankung an. Daher sollte die medizinische Wissenschaft es als wichtige Aufgabe sehen, fundierte Daten zu Nutzen und Sicherheit alternativmedizinischer Mittel bereitzustellen, um dieses weite Feld nicht unseriösen Anbietern zu überlassen. Auch der rein konventionell tätige Arzt sollte sich der großen Beliebtheit von Alternativ-medizin bei bestimmten Patientengruppen bewusst sein und seinen Patienten Auskunft zu alternativmedizinischen Angeboten geben können.